Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants


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1. Nom du médicament

Noxafil® 100 mg comprimés gastro-résistants

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé gastro-résistant (comprimé)

Comprimé jaune, en forme de capsule, de 17,5 mm de longueur, portant l’inscription «100» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés gastro-résistants Noxafil sont indiqués pour le traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte (voir rubrique 5.1):

– Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments;

– Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B;

– Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole;

– Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.

La réfractaire est définie comme la progression de l’infection ou l’échec de l’amélioration après un minimum de 7 jours de doses thérapeutiques antérieures d’un traitement antifongique efficace .

Les comprimés gastro-résistants Noxafil sont également indiqués pour la prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients suivants:

– Les patients recevant une chimiothérapie d’induction de rémission pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques (SMD) devraient entraîner une neutropénie prolongée et présenter un risque élevé de développer des infections fongiques invasives;

– Les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) qui suivent un traitement immunosuppresseur à forte dose contre la maladie du greffon contre l’hôte et qui présentent un risque élevé de développer des infections fongiques invasives.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension orale pour utilisation dans la candidose oropharyngée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Non-interchangeabilité entre les comprimés Noxafil et la suspension orale Noxafil

Le comprimé et la suspension buvable ne doivent pas être utilisés de manière interchangeable en raison des différences entre ces deux formulations en termes de fréquence d’administration, d’administration avec des aliments et de concentration de médicament plasmatique. Par conséquent, suivez les recommandations de dosage spécifiques pour chaque formulation.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou dans les soins de support chez les patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Posologie

Le Noxafil est également disponible sous forme de suspension buvable à 40 mg / ml et de concentré à 300 mg pour solution pour perfusion. Les comprimés de Noxafil sont la formulation préférée pour optimiser les concentrations plasmatiques et fournissent généralement une exposition médicamenteuse au plasma plus élevée que la suspension orale Noxafil.

La dose recommandée est indiquée dans le tableau 1.

Tableau 1. Dose recommandée selon l’indication

Indication

Dose et durée de la thérapie

(Voir la section 5.2)

Infections fongiques invasives réfractaires (IFI) / patients avec IFI intolérants à la première ligne de traitement

La dose de charge de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg (trois comprimés de 100 mg) une fois par jour par la suite. Chaque dose peut être prise sans tenir compte de l’apport alimentaire. La durée du traitement doit être basée sur la sévérité de la maladie sous-jacente, le rétablissement de l’immunosuppression et la réponse clinique.

Prophylaxie des infections fongiques invasives

La dose de charge de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg (trois comprimés de 100 mg) une fois par jour par la suite. Chaque dose peut être prise sans tenir compte de l’apport alimentaire. La durée du traitement repose sur la récupération d’une neutropénie ou d’une immunosuppression. Pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndromes myélodysplasiques, la prophylaxie par Noxafil doit débuter plusieurs jours avant l’apparition de la neutropénie et se poursuivre pendant 7 jours après que la numération des neutrophiles a dépassé 500 cellules par mm 3 .

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Un effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du posaconazole n’est pas attendu et aucun ajustement posologique n’est recommandé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Des données limitées sur l’effet de l’insuffisance hépatique (y compris la classification Child-Pugh C de l’hépatopathie chronique) sur la pharmacocinétique du posaconazole démontrent une augmentation de l’exposition plasmatique comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais ne suggèrent pas qu’un ajustement de la dose est nécessaire (voir sections 4.4 et 5.2). Il est recommandé de faire preuve de prudence en raison de la possibilité d’une exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Noxafil chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Aucune donnée n’est disponible pour la formulation de la tablette.

Méthode d’administration

Pour usage oral

Les comprimés gastro-résistants Noxafil peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou brisés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec des alcaloïdes de l’ergot (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide, l’halofantrine ou la quinidine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement de l’intervalle QTc et de rares torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Co-administration avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase simvastatine, lovastatine et atorvastatine (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Il n’y a aucune information concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres agents antifongiques azolés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Noxafil chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres azoles.

Toxicité hépatique

Des réactions hépatiques (par ex. Élévations légères à modérées des taux d’ALAT, d’ASAT, de phosphatase alcaline, de bilirubine totale et / ou d’hépatite clinique) ont été rapportées pendant le traitement par posaconazole. Des tests de la fonction hépatique élevés étaient généralement réversibles à l’arrêt du traitement et, dans certains cas, ces tests se sont normalisés sans interruption du traitement. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères avec des issues fatales ont été rapportées.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison d’une expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole soient plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance de la fonction hépatique

Les tests de la fonction hépatique doivent être évalués au début et pendant le traitement par le posaconazole. Les patients qui développent des tests anormaux de la fonction hépatique au cours du traitement par Noxafil doivent faire l’objet d’une surveillance systématique afin de détecter des lésions hépatiques plus graves. La prise en charge du patient doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier des tests de la fonction hépatique et de la bilirubine). L’arrêt du traitement par Noxafil doit être envisagé si les signes cliniques et les symptômes concordent avec le développement d’une maladie hépatique.

Allongement QTc

Certains azoles ont été associés à une prolongation de l’intervalle QTc. Noxafil ne doit pas être administré avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et sont connus pour prolonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Noxafil doit être administré avec prudence aux patients atteints de troubles pro-arythmiques tels que:

• Prolongement de l’intervalle QTc congénital ou acquis

• Cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque

• Bradycardie sinusale

• Arythmies symptomatiques existantes

• Utilisation concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés dans la rubrique 4.3).

Les perturbations électrolytiques, en particulier celles impliquant des taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillées et corrigées si nécessaire avant et pendant le traitement par le posaconazole.

Interactions médicamenteuses

Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et ne doit être utilisé que dans des circonstances spécifiques pendant le traitement par d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines

En raison du risque de sédation prolongée et d’une éventuelle dépression respiratoire, l’administration concomitante de posoconazole et de benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (p. Ex. Midazolam, triazolam, alprazolam) ne devrait être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. L’ajustement posologique des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagé (voir rubrique 4.5).

La toxicité de la vincristine

L’administration concomitante d’antifongiques azolés, y compris le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et à d’autres effets indésirables graves, y compris des convulsions, une neuropathie périphérique, un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique et un iléus paralytique. Réserver des antifongiques azolés, y compris le posaconazole, pour les patients recevant un alcaloïde de la pervenche, y compris la vincristine, qui n’ont pas d’autres options de traitement antifongique (voir rubrique 4.5).

Antibactériens de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et l’éfavirenz.

Les concentrations de posaconazole peuvent être considérablement réduites en combinaison; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée à moins que le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.5).

Exposition au plasma

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration de comprimés de posaconazole sont généralement plus élevées que celles obtenues avec la suspension orale de posaconazole. Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration de comprimés de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voir rubrique 5.2). Les données d’innocuité à des niveaux d’exposition supérieurs obtenus avec les comprimés de posaconazole sont actuellement limitées.

Dysfonction gastro-intestinale

Les données pharmacocinétiques sont limitées chez les patients présentant un dysfonctionnement gastro-intestinal sévère (comme une diarrhée sévère). Les patients qui ont une diarrhée sévère ou des vomissements devraient être surveillés de près pour détecter les infections fongiques percée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur le posaconazole

Le posaconazole est métabolisé par glucuroconjugaison UDP (enzymes de phase 2) et est un substrat de l’efflux de la glycoprotéine p (P-gp) in vitro . Par conséquent, les inhibiteurs (vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou inducteurs (p. Ex. Rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies de clairance peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole, respectivement.

Rifabutine

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C max (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (surface sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps) du posaconazole à 57% et 51%, respectivement. L’utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine et d’inducteurs similaires (p. Ex. Rifampicine) doit être évitée à moins que le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque. Voir également ci-dessous concernant l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de rifabutine.

Efavirenz

L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la C max et l’ASC du posaconazole de 45% et de 50%, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée à moins que le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque.

Fosamprenavir

La combinaison de fosamprénavir et de posaconazole peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si l’administration concomitante est nécessaire, une surveillance étroite des infections fongiques de rupture est recommandée. L’administration répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour x 10 jours) a diminué la C max et l’ASC de la suspension orale de posaconazole (200 mg une fois par jour le premier jour, 200 mg deux fois par jour le deuxième jour, puis 400 mg deux fois par jour x 8 jours) de 21% et 23%, respectivement. L’effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir lorsque le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la C max et l’ASC du posaconazole de 41% et de 50%, respectivement. L’utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne et d’inducteurs similaires (p. Ex., Carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée à moins que le bénéfice pour le patient ne l’emporte sur le risque.

Antagonistes des récepteurs H 2 et inhibiteurs de la pompe à protons

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé lorsque des comprimés de posaconazole sont utilisés de manière concomitante avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H 2 et des inhibiteurs de la pompe à protons. Aucun ajustement posologique des comprimés de posaconazole n’est requis lorsque les comprimés de posaconazole sont utilisés de manière concomitante avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H 2 et des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments

Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante de posaconazole et de substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation importante de l’exposition aux substrats du CYP3A4, comme en témoignent les effets sur le tacrolimus, le sirolimus, l’atazanavir et le midazolam ci-dessous. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de posaconazole avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse et la dose de substrat du CYP3A4 peut devoir être réduite. Si le posaconazole est administré en concomitance avec les substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et / ou les effets indésirables doivent être étroitement surveillés. . Plusieurs des études d’interaction ont été menées chez des volontaires sains chez lesquels une exposition plus élevée au posaconazole a été observée par rapport aux patients ayant reçu la même dose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients pourrait être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et devrait être variable entre les patients en raison de l’exposition variable au posaconazole chez les patients. L’effet de la co-administration avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un patient.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)

L’administration concomitante de posaconazole et de terfénadine, d’astémizole, de cisapride, de pimozide, d’halofantrine ou de quinidine est contre-indiquée. La co-administration peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, conduisant à un allongement de l’intervalle QTc et à de rares cas de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot

Le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique d’alcaloïdes de l’ergot (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et d’alcaloïdes de l’ergot est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Simvastatine, lovastatine et atorvastatine)

Le posaconazole peut augmenter considérablement les taux plasmatiques d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement par ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement par le posaconazole, car des taux accrus ont été associés à la rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de Vinca

La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple, la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, y compris le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entraîner une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réserve des antifongiques azolés, y compris le posaconazole, pour les patients recevant un vinca alcaloïde, y compris la vincristine, qui n’ont pas d’autres options de traitement antifongique.

Rifabutine

Le posaconazole a augmenté la C max et l’ASC de la rifabutine de 31% et de 72%, respectivement. L’utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée à moins que le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir également ci-dessus concernant l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont co-administrés, une surveillance attentive de l’hémogramme et des effets indésirables liés à l’augmentation des taux de rifabutine (p. Ex. Uvéite) est recommandée.

Sirolimus

L’administration répétée de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg) respectivement de 6,7 fois et de 8,9 fois (écart de 3,1 à 17,5) , chez des sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais devrait être variable en raison de l’exposition variable au posaconazole chez les patients. L’administration concomitante de posaconazole et de sirolimus n’est pas recommandée et devrait être évitée autant que possible. Si l’on considère qu’une administration concomitante est inévitable, il est recommandé de réduire fortement la dose de sirolimus au moment de l’instauration du traitement par le posaconazole et de surveiller très fréquemment les concentrations minimales de sirolimus dans le sang total. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées lors de l’initiation, lors de l’administration concomitante et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, les doses de sirolimus étant ajustées en conséquence. Il convient de noter que la relation entre la concentration résiduelle de sirolimus et l’ASC est modifiée au cours de la co-administration avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations résiduelles de sirolimus qui se situent dans la fourchette thérapeutique habituelle peuvent entraîner des concentrations sous-thérapeutiques. Par conséquent, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la fourchette thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être accordée aux signes cliniques et aux symptômes, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies tissulaires.

Ciclosporine

Chez les patients transplantés cardiaques recevant des doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole à raison de 200 mg une fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de dose. Des cas de taux élevés de ciclosporine entraînant des effets indésirables graves, y compris une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été signalés dans des études cliniques d’efficacité. Au début du traitement par le posaconazole chez les patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (par exemple aux trois quarts de la dose actuelle). Par la suite, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées attentivement pendant l’administration concomitante et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus

Le posaconazole a augmenté la C max et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg / kg de poids corporel) de 121% et de 358%, respectivement. Des interactions cliniquement significatives ayant entraîné une hospitalisation et / ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportées dans des études cliniques d’efficacité. Lors de l’instauration du traitement par le posaconazole chez les patients recevant déjà du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par exemple à environ un tiers de la dose actuelle). Par la suite, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées attentivement pendant l’administration concomitante et après l’arrêt du posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, on s’attend à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après administration concomitante de posaconazole en suspension buvable (400 mg deux fois par jour) et d’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez des sujets sains, la C max et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 26 fois), respectivement. Après administration concomitante de posaconazole en suspension buvable (400 mg deux fois par jour) et d’atazanavir et de ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez des sujets sains, la C max et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et (plage de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout de posaconazole à l’atazanavir ou à l’atazanavir associé au ritonavir a été associé à une augmentation des concentrations plasmatiques de bilirubine. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux substrats du CYP3A4 est recommandée lors de l’administration concomitante de posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4

Dans une étude chez des volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg / kg) de 83%. Dans une autre étude chez des volontaires sains, l’administration répétée de posaconazole en suspension buvable (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la C max et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (dose unique de 0,4 mg) en moyenne de 1,3 et 4,6 fois 1,7 à 6,4 fois), respectivement; Posaconazole suspension orale à 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la C max et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 et 6,2 fois (plage de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté respectivement de 2,2 et 4,5 fois la C max et l’ASC du midazolam par voie orale (dose orale unique de 2 mg). De plus, la suspension orale de posaconazole (200 mg ou 400 mg) prolonge la demi-vie terminale moyenne du midazolam d’environ 3 à 4 heures à 8 à 10 heures durant l’administration concomitante.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé d’envisager des ajustements posologiques lorsque le posoconazole est administré en concomitance avec une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (ex. Midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).

Bloqueurs des canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs calciques est recommandée lors de l’administration concomitante de posaconazole. Un ajustement de la dose d’inhibiteurs calciques peut être nécessaire.

Digoxin

L’administration d’autres azoles a été associée à une augmentation des taux de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique de digoxine et les concentrations de digoxine doivent être surveillées lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées

Les concentrations de glucose ont diminué chez certains volontaires sains lorsque le glipizide était co-administré avec le posaconazole. La surveillance des concentrations de glucose est recommandée chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les informations sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte sont insuffisantes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel humain n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être arrêté au début du traitement par posaconazole.

La fertilité

Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg / kg (3,4 fois le comprimé dosé à 300 mg selon les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre chez les patients) ou à des doses atteignant 45 mg / kg (2,6 fois le comprimé de 300 mg basé sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre chez les patients). Il n’existe aucune expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme certains effets indésirables (p. Ex. Étourdissements, somnolence, etc.) ont été signalés lors de l’utilisation du posaconazole, ce qui peut avoir une incidence sur la conduite et l’utilisation de la machinerie, il faut faire preuve de prudence.

4.8 Effets indésirables

Les données de sécurité proviennent principalement d’études avec la suspension orale.

La formulation du comprimé a été étudiée chez les patients atteints de LMA et de SMD et chez ceux ayant subi une TCSH avec ou sans risque de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) seulement. La durée maximale d’exposition à la formulation de comprimé était plus courte qu’avec la suspension orale. L’exposition au plasma résultant de la formulation du comprimé était plus élevée que celle observée avec la suspension buvable. Une incidence plus élevée d’effets indésirables ne peut pas être exclue.

Résumé du profil de sécurité

Comprimés de posaconazole

L’innocuité des comprimés de posaconazole a été évaluée chez 230 patients inclus dans l’étude clinique pivotale. Les patients ont été inclus dans un essai de pharmacocinétique et d’innocuité non comparative de comprimés de posaconazole administrés en prophylaxie antifongique. Les patients ont été immunodéprimés avec des conditions sous-jacentes, y compris une malignité hématologique, une neutropénie post-chimiothérapie, une GVHD et une post-TCSH. Le traitement par Posaconazole a été administré pendant une durée médiane de 28 jours . Vingt patients ont reçu une dose quotidienne de 200 mg et 210 patients ont reçu une dose quotidienne de 300 mg (après une administration deux fois par jour au jour 1 dans chaque cohorte).

Posaconazole comprimé et sécurité de suspension orale

L’innocuité de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée chez plus de 2 400 patients et des volontaires sains ont été inclus dans des essais cliniques et après leur commercialisation. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés comprenaient des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la pyrexie et une augmentation de la bilirubine.

L’innocuité du comprimé de posaconazole a été évaluée chez 336 patients et des volontaires sains ont participé à des essais cliniques. Le profil de sécurité des comprimés était similaire à celui de la suspension orale.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans les classes du système des organes, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); pas connu.

Tableau 2. Effets indésirables selon le système corporel et la fréquence *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

neutropénie

Rare:

thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie, lymphadénopathie, infarctus splénique

Rare:

syndrome urémique hémolytique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, coagulopathie, hémorragie

Troubles du système immunitaire

Rare:

réaction allergique

Rare:

réaction d’hypersensibilité

Troubles endocriniens

Rare:

insuffisance surrénalienne, diminution de la gonadotrophine sanguine

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

déséquilibre électrolytique, anorexie, diminution de l’appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie

Rare:

hyperglycémie, hypoglycémie

Troubles psychiatriques

Rare:

Rare:

rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil

trouble psychotique, dépression

Troubles du système nerveux

Commun:

paresthésie, vertiges, somnolence, maux de tête, dysgueusie

Rare:

convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements, aphasie, insomnie

Rare:

accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie périphérique, syncope

Troubles oculaires

Rare:

vision floue, photophobie, acuité visuelle réduite

Rare:

diplopie, scotome

Trouble de l’oreille et du labyrinthe

Rare:

déficience auditive

Troubles cardiaques

Rare:

syndrome du QT long § , électrocardiogramme anormal § , palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie

Rare:

torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

Commun:

Rare:

hypertension

hypotension, vascularite

Rare:

embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Rare:

toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurétique, tachypnée

hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumonie

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Commun:

la nausée

vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, flatulence, constipation, malaise ano-rectal

Rare:

pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique, éructation, reflux gastro-œsophagien, bouche d’œdème

Rare:

hémorragie gastro-intestinale, iléus

Troubles hépatobiliaires

Commun:

tests de la fonction hépatique augmentés (ALAT augmenté, AST augmenté, augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT)

Rare:

lésion hépatocellulaire, hépatite, ictère, hépatomégalie, cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale

Rare:

insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatosplénomégalie, sensibilité hépatique, astérixis

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

éruption cutanée, prurit

Rare:

ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies

Rare:

Syndrome de Stevens-Johnson, éruption vésiculeuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

mal de dos, douleur au cou, douleur musculo-squelettique, douleur aux extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatininémie

Rare:

acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

trouble menstruel

Rare:

douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue

Rare:

œdème, douleur, frissons, malaise, gêne thoracique, intolérance au médicament, sensation de nervosité, inflammation de la muqueuse

Rare:

œdème de la langue, œdème du visage

Enquêtes

Rare:

niveaux modifiés de médicament, phosphore de sang diminué, radiographie de poitrine anormale

* D’après les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants et le concentré pour solution pour perfusion.

§ Voir la section 4.4.

Description des effets indésirables sélectionnés

Troubles hépatobiliaires

Au cours de la surveillance post-commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, une atteinte hépatique sévère à issue fatale a été rapportée (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience avec un surdosage de comprimés de posaconazole.

Au cours des essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses de suspension orale de posaconazole allant jusqu’à 1 600 mg / jour n’ont pas présenté d’effets indésirables différents de ceux signalés chez les patients recevant les doses les plus faibles. Un surdosage accidentel a été noté chez un patient qui a pris de la suspension orale de posaconazole 1 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’y a pas de traitement spécial disponible en cas de surdosage avec le posaconazole. Des soins de soutien peuvent être envisagés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antimycotiques à usage systémique, dérivés du triazole, code ATC: J02AC04.

Mécanisme d’action

Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie

Il a été montré que le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants: Aspergillus ( Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. terreus , A. nidulans , A. niger , A. ustus ), Candida ( Candida albicans, C. glabrata). C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis , Fonsecaea pedrosoi et espèces de Fusarium, Rhizomucor , Mucor et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor , Mucor et Rhizopus; Cependant, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole contre ces agents étiologiques.

La résistance

Des isolats cliniques présentant une sensibilité réduite au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de la résistance est l’acquisition de substitutions dans la protéine cible, CYP51.

Valeurs limites cutanées (ECOFF) pour Aspergillus spp.

Les valeurs ECOFF pour le posaconazole, qui distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées par la méthodologie EUCAST.

Valeurs EUCAST ECOFF:

Aspergillus flavus : 0,5 mg / L

Aspergillus fumigatus : 0,25 mg / L

Aspergillus nidulans : 0,5 mg / L

Aspergillus niger : 0,5 mg / L

Terreur d’Aspergillus : 0,25 mg / L

Il y a actuellement des données insuffisantes pour établir les points de rupture cliniques pour Aspergillus spp. Les valeurs ECOFF ne correspondent pas à des points de rupture cliniques.

Points d’arrêt

Points de rupture EUCAST MIC pour le posaconazole [sensible (S); résistant (R)]:

Candida albicans : S ≤0.06 mg / L, R> 0.06 mg / L

Candida tropicalis : S ≤0.06 mg / L, R> 0.06 mg / L

Candida parapsilose : S ≤0.06 mg / L, R> 0.06 mg / L

Il y a actuellement des données insuffisantes pour établir des points de rupture cliniques pour d’autres espèces de Candida.

Combinaison avec d’autres agents antifongiques

L’utilisation de thérapies antifongiques combinées ne devrait pas diminuer l’efficacité du posaconazole ou des autres thérapies; cependant, il n’y a actuellement aucune preuve clinique que la thérapie de combinaison fournira un avantage supplémentaire.

Expérience clinique

Résumé de l’étude sur le pontage des comprimés de posaconazole

L’étude 5615 était une étude multicentrique non comparative réalisée pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques, l’innocuité et la tolérabilité du comprimé de posaconazole. L’étude 5615 a été menée dans une population de patients similaire à celle précédemment étudiée dans le programme clinique pivot de posaconazole suspension orale. Les données pharmacocinétiques et de sécurité de l’étude 5615 ont été comparées aux données existantes (y compris les données d’efficacité) avec la suspension orale.

La population visée comprenait: 1) les patients atteints de LAM ou de SMD qui avaient récemment reçu une chimiothérapie et qui avaient développé ou étaient susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) les patients qui avaient subi une TCSH et recevaient un traitement immunosuppresseur pour la prévention ou le traitement de la GVHD. Deux groupes posologiques différents ont été évalués: 200 mg deux fois par jour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (partie IA) et 300 mg deux fois par jour le jour 1, puis 300 mg une fois par jour (partie 1B et partie 2).

Des échantillons PK de série ont été prélevés le jour 1 et à l’état d’équilibre le jour 8 pour tous les sujets de la partie 1 et un sous-ensemble de sujets de la partie 2. De plus, des échantillons de PK clairsemés ont été prélevés plusieurs jours à l’état d’équilibre avant la dose suivante (C min ) pour une plus grande population de sujets. Sur la base des concentrations moyennes de C min , une concentration moyenne prédite (Cav) a pu être calculée pour 186 sujets ayant reçu 300 mg. Une analyse pharmacocinétique chez des patients atteints de Cav a révélé que 81% des sujets traités avec la dose de 300 mg une fois par jour atteignaient un état d’équilibre prédit Cav entre 500-2500 ng / mL. Un sujet (<1%) avait une valeur prédite de Cav inférieure à 500 ng / mL et 19% des sujets présentaient une valeur prédite supérieure à 2 500 ng / mL. Les sujets ont obtenu un Cav moyen prédit à l’état d’équilibre de 1 970 ng / mL.

Dans le tableau 3, une comparaison est montrée de l’exposition (Cav) après l’administration du comprimé de posaconazole et de la suspension orale de posaconazole à des doses thérapeutiques chez des patients représentés en tant qu’analyse quartile. Les expositions après l’administration du comprimé sont généralement plus élevées que celles qui se chevauchent après l’administration de la suspension orale de posaconazole.

Tableau 3. Analyses par quart de Cav des études pivots sur les patients avec le comprimé de posaconazole et la suspension buvable

Comprimé de posaconazole

Posaconazole suspension orale

Prophylaxie en AML et HSCT

Étude 5615

Prophylaxie dans GVHD

Étude 316

Prophylaxie en neutropénie

Étude 1899

Traitement – Aspergillose invasive

Étude 0041

300 mg une fois par jour (jour 1 300 mg deux fois par jour) *

200 mg trois fois par jour

200 mg trois fois par jour

200 mg quatre fois par jour (hospitalisé) puis 400 mg deux fois par jour

Quartile

Plage de pCav (ng / mL)

Cav Range (ng / ml)

Cav Range (ng / ml)

Cav Range (ng / ml)

Q1

442 – 1 223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

Q2

1 240 – 1 710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

Q3

1 719 – 2 291

915 – 1 563

490 – 734

550 – 861

Q4

2 304 – 9 523

1 563 – 3 650

734 – 2 200

877 – 2 010

pCav: prédis Cav

Cav = la concentration moyenne mesurée à l’état d’équilibre

* 20 patients ont reçu 200 mg une fois par jour (jour 1 200 mg deux fois par jour)

Résumé des études sur la suspension orale de posaconazole

Aspergillose invasive

La suspension orale de posaconazole 800 mg / jour en doses fractionnées a été évaluée pour le traitement de l’aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments dans un essai de thérapie de sauvetage non comparative (Etude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d’un groupe témoin externe provenant d’une revue rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe de contrôle externe comprenait 86 patients traités avec la thérapie disponible (comme ci-dessus) principalement au même moment et sur les mêmes sites que les patients traités avec du posaconazole. La plupart des cas d’aspergillose étaient considérés comme réfractaires au traitement antérieur dans le groupe posaconazole (88%) et dans le groupe témoin externe (79%).

Comme indiqué dans le tableau 4, une réponse réussie (résolution complète ou partielle) à la fin du traitement a été observée chez 42% des patients traités par posaconazole par rapport à 26% du groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée et contrôlée, de sorte que toutes les comparaisons avec le groupe témoin externe doivent être considérées avec prudence.

Tableau 4. Efficacité globale de la suspension orale de posaconazole à la fin du traitement de l’aspergillose invasive par rapport à un groupe témoin externe

Posaconazole suspension orale

Groupe de contrôle externe

Réponse globale

45/107 (42%)

22/86 (26%)

Succès par espèces

Tous mycologiquement confirmés

Aspergillus spp. 1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

3/5

(60%)

2/7

(29%)

Fusarium spp .

11 des 24 patients ayant eu une fusariose prouvée ou probable ont été traités avec succès avec une suspension orale de posaconazole 800 mg / jour en doses divisées pendant une durée médiane de 124 jours et jusqu’à 212 jours. Parmi dix-huit patients qui étaient intolérants ou avaient des infections réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose / Mycétome

9 des 11 patients ont été traités avec succès par suspension orale de posaconazole 800 mg / jour en doses fractionnées pendant une durée médiane de 268 jours et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients avaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et quatre avaient un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella .

Coccidioïdomycose

11 des 16 patients ont été traités avec succès (à la fin du traitement complet ou une résolution partielle des signes et symptômes présents au départ ) avec posaconazole suspension orale 800 mg / jour en doses fractionnées pour une durée médiane de 296 jours et jusqu’à 460 jours.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFI) (études 316 et 1899)

Deux études prophylactiques contrôlées et randomisées ont été réalisées chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était un essai randomisé en double aveugle de suspension orale de posaconazole (200 mg trois fois par jour) contre des capsules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez des greffés allogéniques de cellules souches hématopoïétiques avec une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était l’incidence d’IFI prouvées / probables à 16 semaines après la randomisation, tel que déterminé par un groupe d’experts externes indépendants et aveugles. Un paramètre secondaire clé était l’incidence des IFI prouvées / probables au cours de la période de traitement (première dose à la dernière dose du médicament à l’étude + 7 jours). La majorité (377/600, [63%]) des patients inclus présentaient une GVHD aiguë de grade 2 ou 3 ou chronique (195/600, [32,5%]) au début de l’étude. La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était une étude randomisée, en aveugle, de suspension orale de posaconazole (200 mg trois fois par jour) versus suspension de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez des patients neutropéniques sous chimiothérapie cytotoxique. pour la leucémie myéloïde aiguë ou les syndromes myélodysplasiques. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était l’incidence des IFI prouvées / probables, telle que déterminée par un groupe d’experts externes indépendants et aveugles pendant la période de traitement. Un critère d’évaluation secondaire clé était l’incidence des IFI prouvées / probables à 100 jours après la randomisation. Le nouveau diagnostic de leucémie myéloïde aiguë était la condition sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72%]). La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole / itraconazole.

Dans les deux études de prophylaxie, l’aspergillose était l’infection la plus fréquente. Voir les tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y avait moins d’infections d’ Aspergillus percée dans les patients recevant la prophylaxie de posaconazole par rapport aux patients de contrôle.

Tableau 5. Résultats des études cliniques sur la prophylaxie des infections fongiques invasives

Étude

Posaconazole suspension orale

Contrôler un

Valeur P

Proportion (%) de patients présentant des IFI prouvées / probables

Période de traitement b

1899 d

7/304 (2)

25/298 (8)

0.0009

316 e

7/291 (2)

22/288 (8)

0.0038

Période à temps fixe c

1899 d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a: FLU / ITZ (1899); GRIPPE (316).

b: En 1899, il s’agissait de la période allant de la randomisation à la dernière dose du médicament à l’étude plus 7 jours; en 316, il s’agissait de la période allant de la première dose à la dernière dose du médicament à l’étude plus 7 jours.

c: En 1899, c’était la période entre la randomisation et 100 jours après la randomisation; en 316, il s’agissait de la période entre le jour de référence et 111 jours après le départ.

d: Tous randomisés

e: Tous traités

Tableau 6. Résultats des études cliniques sur la prophylaxie des infections fongiques invasives

Étude

Posaconazole suspension orale

Contrôler un

Proportion (%) de patients atteints d’aspergillose prouvée / probable

Période de traitement b

1899 d

2/304 (1)

20/298 (7)

316 e

3/291 (1)

17/288 (6)

Période à temps fixe c

1899 d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a: FLU / ITZ (1899); GRIPPE (316).

b: En 1899, il s’agissait de la période allant de la randomisation à la dernière dose du médicament à l’étude plus 7 jours; en 316, il s’agissait de la période allant de la première dose à la dernière dose du médicament à l’étude plus 7 jours.

c: En 1899, c’était la période entre la randomisation et 100 jours après la randomisation; en 316, il s’agissait de la période entre le jour de référence et 111 jours après le départ.

d: Tous randomisés

e: Tous traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes en faveur du posaconazole a été observée [POS 49/304 (16%) vs FLU / ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. D’après les estimations de Kaplan-Meier, la probabilité de survie jusqu’au jour 100 après la randomisation était significativement plus élevée chez les receveurs de posaconazole; ce bénéfice de survie a été démontré lorsque l’analyse a pris en compte toutes les causes de décès (P = 0,0354) ainsi que les décès liés aux IFI (P = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25%, FLU, 28%); cependant, la proportion de décès liés aux IFI était significativement plus faible dans le groupe POS (4/301) que dans le groupe FLU (12/299, P = 0,0413).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’expérience pédiatrique pour les comprimés de posaconazole.

Seize patients âgés de 8 à 17 ans ont reçu une suspension orale de posaconazole à raison de 800 mg / jour dans le cadre d’une étude sur les infections fongiques invasives. Sur la base des données disponibles chez 16 de ces patients pédiatriques, le profil de sécurité semble être similaire à celui des patients âgés de 18 ans ou plus.

De plus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu une suspension orale de posaconazole à raison de 600 mg / jour pour la prophylaxie des infections fongiques invasives (études 316 et 1899). Le profil d’innocuité chez ces patients <18 ans semble similaire au profil d’innocuité observé chez les adultes. Sur la base des données pharmacocinétiques chez 10 de ces patients pédiatriques, le profil pharmacocinétique semble être similaire à celui des patients âgés de 18 ans ou plus.

L’innocuité et l’efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Évaluation de l’électrocardiogramme

Des ECG multiples, étalonnés sur une période de 12 heures, ont été obtenus avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en matières grasses) à 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement cliniquement significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) par rapport à la ligne de base n’a été observé.

1 Inclut d’autres espèces ou espèces moins communes inconnues

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

Une corrélation entre l’exposition totale au médicament divisée par la CMI (ASC / CMI) et l’évolution clinique a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections d’ Aspergillus était ~ 200. Il est particulièrement important de s’assurer que les taux plasmatiques maximaux sont atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir rubriques 4.2 et 5.2 sur les schémas posologiques recommandés).

Absorption

Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec une T max médiane de 4 à 5 heures et présentent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après des doses uniques et multiples allant jusqu’à 300 mg.

Après l’administration d’une dose unique de 300 mg de posaconazole après un repas riche en graisses à des volontaires sains, l’ASC 0-72 heures et la C max étaient supérieures à l’administration à jeun (51% et 16% pour l’ASC 0-72 heures et C max respectivement).

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration de comprimés de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients. La raison de cette dépendance temporelle n’est pas complètement comprise.

Distribution

Le posaconazole, après l’administration du comprimé, a un volume de distribution apparent moyen de 394 L (42%), compris entre 294 et 583 L parmi les études chez des volontaires sains.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98%), principalement à la sérumalbumine.

Biotransformation

Le posaconazole ne contient pas de métabolites circulants majeurs et ses concentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes du CYP450. Parmi les métabolites circulants, la majorité sont des conjugués de glucuronide de posaconazole avec seulement des quantités mineures de métabolites oxydatifs (médiés par le CYP450) observés. Les métabolites excrétés dans l’urine et les fèces représentent environ 17% de la dose radiomarquée administrée.

Élimination

Le posaconazole après l’administration des comprimés est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t ½ ) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et une clairance apparente moyenne allant de 7,5 à 11 L / h. Après administration de 14 C-posaconazole, la radioactivité a été principalement récupérée dans les fèces (77% de la dose radiomarquée), le composant principal étant le composé d’origine (66% de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14% de la dose radiomarquée excrétée dans l’urine (<0,2% de la dose radiomarquée est le composé d’origine). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au jour 6 à la dose de 300 mg (une fois par jour après une dose de charge deux fois par jour au jour 1).

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Enfants (<18 ans)

Il n’y a pas d’expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole.

La pharmacocinétique de la suspension orale de posaconazole a été évaluée chez des patients pédiatriques. Après l’administration de 800 mg par jour de suspension orale de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng / mL) étaient semblables à celles de 194 patients. 64 ans (817 ng / mL). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dans les études de prophylaxie, la concentration moyenne moyenne de posaconazole à l’état d’équilibre (Cav) était comparable chez dix adolescents (de 13 à 17 ans) à Cav atteinte chez les adultes (≥ 18 ans).

Le genre

La pharmacocinétique des comprimés de posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées

La pharmacocinétique des comprimés de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés. Aucune différence globale de sécurité n’a été observée entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes; par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients gériatriques.

Course

Il y a des données insuffisantes parmi les différentes races avec des comprimés de posaconazole.

Il y avait une légère diminution (16%) de l’ASC et de la C max de la suspension orale de posaconazole chez les sujets noirs par rapport aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité du posaconazole entre les sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids

La modélisation pharmacocinétique avec une formulation de comprimés oraux suggère que les patients pesant plus de 120 kg peuvent avoir une exposition au posaconazole plus faible. Il est donc suggéré de surveiller de près les infections fongiques percée chez les patients pesant plus de 120 kg.

Les patients, en particulier ceux qui reçoivent du posaconazole après une TCSH, qui ont un faible poids corporel (<60 kg) sont plus susceptibles de présenter des concentrations plasmatiques plus élevées de posaconazole et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables.

Insuffisance rénale

Après l’administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, il n’y a eu aucun effet de l’insuffisance rénale légère et modérée (n = 18, Clcr ≥ 20 mL / min / 1,73 m 2 ) sur la pharmacocinétique du posaconazole; par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est requis. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (n = 6, Clcr <20 mL / min / 1,73 m 2 ), l’ASC du posaconazole était très variable [> 96% CV (coefficient de variance)] par rapport aux autres groupes rénaux [<40 % CV]. Cependant, comme le posaconazole n’est pas significativement éliminé par voie rénale, un effet de l’insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du posaconazole n’est pas attendu et aucun ajustement posologique n’est recommandé. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.

Des recommandations similaires s’appliquent aux comprimés de posaconazole; Cependant, aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés de posaconazole.

Insuffisance hépatique

Après une dose orale unique de 400 mg de suspension orale de posaconazole chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A), modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C) (six par groupe), la moyenne L’ASC était de 1,3 à 1,6 fois plus élevée que chez les sujets témoins appariés ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations non liées n’ont pas été déterminées et il ne peut être exclu qu’il y ait une augmentation plus importante de l’exposition au posaconazole non liée que l’augmentation observée de 60% de l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t 1/2 ) a été prolongée d’environ 27 heures jusqu’à environ 43 heures dans les groupes respectifs. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère, mais la prudence est recommandée en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Des recommandations similaires s’appliquent aux comprimés de posaconazole; Cependant, aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés de posaconazole.

5.3 Données de sécurité précliniques

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans des études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaliens ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions égales ou supérieures à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez des chiens ayant reçu des doses ≥ 3 mois à des expositions systémiques inférieures à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’homme. Ce résultat n’a pas été observé chez les singes traités pendant un an. Lors d’études de neurotoxicité de douze mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur les systèmes nerveux central ou périphérique à des expositions systémiques supérieures à celles obtenues sur le plan thérapeutique.

Une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée dans l’étude de 2 ans chez le rat. Ces résultats ne sont pas nécessairement indicatifs d’un potentiel de changements fonctionnels chez les humains.

Aucun effet sur les électrocardiogrammes, y compris les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans une étude de pharmacologie d’innocuité à doses répétées chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. L’échocardiographie n’a révélé aucune indication de décompensation cardiaque dans une étude pharmacologique d’innocuité à doses répétées chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois supérieure à celle obtenue sur le plan thérapeutique. Des pressions artérielles systoliques et artérielles accrues (jusqu’à 29 mm Hg) ont été observées chez les rats et les singes à des expositions systémiques respectivement 2,1 fois et 8,5 fois plus élevées que celles obtenues avec les doses thérapeutiques humaines.

La reproduction, les études de développement péri et postnatal ont été menées chez le rat. À des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’humain, le posaconazole a provoqué des variations squelettiques et des malformations, une dystocie, une augmentation de la durée de gestation, une réduction de la taille moyenne des portées et une viabilité postnatale. Chez les lapins, le posaconazole était embryotoxique à des expositions supérieures à celles obtenues à des doses thérapeutiques. Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme étant dus à un effet lié au traitement sur la stéroïdogenèse.

Le posaconazole n’était pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo . Les études de cancérogénicité n’ont pas révélé de risques particuliers pour les humains.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Succinate d’acétate d’hypromellose

Cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose (E463)

Silice type dentaire

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Tablette

alcool polyvinylique

macrogol 3350

dioxyde de titane (E171)

talc

oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants sont emballés dans un blister en PVC / polychlorotrifluoroéthylène stratifié avec un couvercle en aluminium.

Les comprimés gastro-résistants Noxafil sont conditionnés sous blister dans des boîtes de 24 (2×12) ou 96 (8×12) comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/05/320/002 24 comprimés

EU / 1/05/320/003 96 comprimés

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 octobre 2005

Date du dernier renouvellement: 25 octobre 2010

10. Date de révision du texte

21 avril 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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SPC.NOX.TAB.17.UK.5087-II-0048