Normosang


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

NORMOSANG 25 mg / ml, solution à diluer pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Hémine humaine ………………………………………… ………………………………………….. ……………………. 25 mg / ml.

Une ampoule de 10 ml contient 250 mg d’hémine humaine.

Après dilution d’une ampoule de 10 ml dans 100 ml de solution de NaCl à 0,9%, la solution diluée contient 2273 microgrammes par ml d’hémine humaine.

Excipient à effet notoire : éthanol à 96% (1 g / 10 ml) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion.

NORMOSANG est un concentré de couleur foncée pour solution pour perfusion.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des crises aiguës de porphyrie hépatique (porphyrie aiguë intermittente, porphyria variegata, coproporphyrie héréditaire).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose quotidienne recommandée est de 3 mg / kg une fois par jour pendant quatre jours, diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% dans une bouteille en verre et perfusée par voie intraveineuse pendant au moins 30 minutes dans une grande veine antébrachiale ou centrale.

La dose ne doit pas dépasser 250 mg (1 ampoule) par jour.

Exceptionnellement, l’évolution du traitement peut être répétée sous surveillance biochimique stricte en cas de réponse inadéquate après le premier traitement.

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Enfants et adolescents

Les attaques de porphyrie sont rares chez les enfants mais une expérience limitée de la tyrosinémie suggère qu’il est prudent d’utiliser une dose de pas plus de 3 mg / kg par jour pendant 4 jours, administrés avec les mêmes précautions que pour les adultes.

Méthode d’administration

Les perfusions doivent être administrées dans une grande veine antébrachiale ou centrale sur une période d’au moins 30 minutes. Après la perfusion, la veine doit être rincée avec 100 ml de NaCl à 0,9%. Il est recommandé de rincer la veine initialement avec 3 à 4 injections en bolus de 10 ml de NaCl à 0,9%, après quoi le volume restant de solution saline peut être perfusé pendant 10 à 15 minutes.

Pour les instructions sur la préparation de la solution, voir la section 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

• Avant le début du traitement, il est nécessaire de confirmer une atteinte de la porphyrie hépatique par une série de critères cliniques et biologiques:

– une histoire familiale ou personnelle suggestive,

– des signes cliniques suggestifs,

– détermination quantitative de l’acide delta-amino-laevulinique urinaire et du porphobilinogène (de préférence aux tests classiques WATSON-SCHWARZ ou HOESCH, considérés comme moins fiables).

• Plus le traitement par NORMOSANG commence tôt après le début d’une attaque, plus son efficacité est grande.

• À la suite des perfusions de NORMOSANG, les douleurs abdominales et autres symptômes gastro-intestinaux disparaissent généralement en 2 à 4 jours. Les complications neurologiques (paralysie et troubles psychologiques) sont moins affectées par le traitement.

• Les crises porphyriques étant souvent associées à diverses manifestations cardiovasculaires et neurologiques, une surveillance appropriée doit être assurée.

• Il est également important d’avertir les patients du risque d’aggravation ou de déclenchement des crises par le jeûne ou la prise de certains médicaments (notamment les œstrogènes, les barbituriques et les stéroïdes), car ils augmentent indirectement la demande hématopoïétique du foie. activité de l’acide aminolévulinique synthase.

• La solution diluée étant hypertonique, elle ne doit être administrée que par perfusion intraveineuse très lente.

Pour prévenir l’irritation veineuse, la perfusion doit être administrée au moins 30 minutes dans une grande veine de l’avant-bras ou dans une veine centrale.

• Une thrombose veineuse dans la veine utilisée pour perfusion peut survenir après l’administration de NORMOSANG. Il y a peu de cas décrivant la thrombose au niveau des vaisseaux cavitaires et de leurs principaux affluents (veines iliaques et sous-clavières). Le risque de thrombose au niveau des vaisseaux cave ne peut être exclu.

• Des altérations veineuses périphériques ont été rapportées après des perfusions répétées et peuvent empêcher l’utilisation des veines affectées pour d’autres perfusions, nécessitant l’utilisation d’une ligne veineuse centrale. Il est donc recommandé de rincer la veine avec 100 ml de NaCl 0,9% après la perfusion.

• Si la canule intraveineuse est en place depuis trop longtemps, en raison d’une irritation mécanique et également en raison d’une irritation par le liquide d’injection, des lésions vasculaires peuvent survenir et entraîner une extravasation.

• Testez la canule avant de perfuser NORMOSANG et vérifiez-la régulièrement pendant la perfusion.

• En cas d’extravasation, une décoloration de la peau peut survenir.

• Des concentrations sériques accrues de ferritine ont été signalées après des perfusions répétées. Il est donc recommandé de mesurer la ferritine sérique à intervalles réguliers pour surveiller les réserves de fer. Si nécessaire, d’autres méthodes d’investigation et mesures thérapeutiques doivent être prises.

• La couleur sombre NORMOSANG peut donner au plasma une coloration inhabituelle.

• Les mesures standardisées pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels de marqueurs spécifiques d’infections et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres pathogènes.

• Les mesures prises sont considérées efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

• Il est fortement recommandé que chaque fois que NORMOSANG est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

• NORMOSANG contient 1 g d’éthanol (96%) par ampoule de 10 ml. Cela peut être nocif pour les personnes souffrant de maladie hépatique, d’alcoolisme, d’épilepsie, de lésion cérébrale ou de maladie, ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. La teneur en éthanol de NORMOSANG peut modifier ou augmenter l’effet d’autres médicaments.

• NORMOSANG ne doit pas être utilisé comme traitement préventif, car les données disponibles sont trop limitées et l’administration à long terme de perfusions régulières comporte un risque de surcharge en fer (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

• En plus du traitement par NORMOSANG et d’autres mesures nécessaires telles que l’élimination des facteurs déclenchants, il est recommandé d’assurer un apport suffisant de glucides.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Pendant le traitement par NORMOSANG, l’activité enzymatique des enzymes P450 augmente. Le métabolisme des médicaments administrés en concomitance et métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (tels que les œstrogènes, les barbituriques et les stéroïdes) peut augmenter pendant l’administration de NORMOSANG, entraînant une exposition systémique plus faible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En l’absence de données expérimentales et cliniques spécifiques, les risques pendant la grossesse ne sont pas définis; à ce jour, cependant, aucun effet secondaire n’a été observé chez les nouveau-nés dont les mères ont été traitées avec NORMOSANG pendant leur grossesse.

Allaitement maternel

NORMOSANG n’a pas été étudié pendant l’allaitement. Cependant, comme de nombreuses substances sont excrétées dans le lait maternel, il convient d’être prudent lors de l’administration de NORMOSANG pendant l’allaitement.

En raison de données limitées, l’utilisation de NORMOSANG ne peut être recommandée que si elle est clairement nécessaire pendant la grossesse et l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rien n’indique que NORMOSANG affecte négativement la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site de perfusion, en particulier si la perfusion a lieu dans des veines trop petites (voir rubrique 4.4.). Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Rare: réaction anaphylactoïde, hypersensibilité (telle que dermatite médicamenteuse et œdème de la langue).

Troubles du système nerveux:

Inconnu: mal de tête

Troubles vasculaires

Très commun : mauvais accès veineux

Fréquence indéterminée : thrombose au site d’injection, thrombose veineuse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : phlébite du site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement du site de perfusion

Rare: pyrexie

Fréquence indéterminée: érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, extravasation, nécrose au site d’injection

Enquêtes

Peu fréquent : augmentation de la ferritine sérique

Fréquence indéterminée : augmentation de la créatinine sanguine

Des concentrations sériques accrues en ferritine ont été rapportées après plusieurs années de traitement par des perfusions répétées, ce qui peut indiquer une surcharge en fer (voir rubrique 4.4.) Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Problèmes dermatologiques

Inconnu: décoloration de la peau

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Autorité de réglementation des produits de santé

Section de pharmacovigilance

Earlsfort Terrace

Dublin 2

Irlande

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Dans des expériences sur des animaux avec NORMOSANG, les effets toxiques aigus après un dosage élevé ont été dirigés vers le foie. Des doses totales dix fois plus élevées que la posologie recommandée chez l’homme ont également diminué la pression artérielle chez les rats. Des doses élevées peuvent provoquer des troubles de l’hémostase.

NORMOSANG contient 4000 mg de propylène glycol par ampoule de 10 ml. Le propylèneglycol à fortes doses peut provoquer des effets secondaires sur le système nerveux central, une acidose lactique, une toxicité rénale et hépatique, une augmentation de l’osmolarité plasmatique et des réactions hémolytiques.

Des cas de surdosage avec Normosang ont été rapportés. Par exemple, un patient a eu de légers vomissements, de la douleur et de la sensibilité au niveau de l’avant-bras (sur le site de perfusion) et s’est rétabli sans incident. Un autre patient ayant reçu 10 ampoules de Normosang (2500 mg d’hémine humaine) en une seule perfusion a développé une insuffisance hépatique fulminante et un patient ayant des antécédents d’insuffisance hépatique chronique ayant reçu 4 ampoules de Normosang (1000 mg d’hémine humaine) a insuffisance hépatique nécessitant une transplantation hépatique. Un patient a reçu 12 ampoules de Normosang (3000 mg d’hémine humaine) sur 2 jours, ce qui a entraîné une hyperbilirubinémie, une anémie et une diathèse hémorragique généralisée. Les effets ont duré plusieurs jours après l’administration, mais le patient s’est ensuite amélioré sans conséquences.

En outre, une forte dose (1000 mg) d’hématine, une autre forme d’hème, aurait provoqué une insuffisance rénale transitoire chez un patient.

Les paramètres de la coagulation sanguine, les fonctions hépatique, rénale et pancréatique doivent être surveillés attentivement jusqu’à leur normalisation.

La surveillance cardiovasculaire doit également être effectuée (possibilité d’arythmies).

Mesures thérapeutiques

– Des perfusions d’albumine doivent être administrées pour fixer l’hémine librement circulante et potentiellement réactive.

– L’administration de charbon activé permettra d’interrompre la recirculation entérohépatique de l’hème.

– L’hémodialyse est nécessaire pour éliminer le propylène glycol.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents hématologiques, code ATC: BO6AB.

L’arginate de Haem est indiqué pour la porphyrie hépatique (porphyrie aiguë intermittente, porphyria variegata et coproporphyrie héréditaire). Ces porphyries sont caractérisées par l’existence d’un blocage enzymatique dans la voie de la biosynthèse de l’hémi:

1) un déficit d’hème nécessaire à la synthèse de diverses hémoprotéines.

2) principalement l’accumulation en amont du bloc métabolique des précurseurs de l’hème qui sont directement ou indirectement toxiques pour l’organisme.

L’administration d’hémine, en réduisant le déficit en hème, supprime par rétroaction l’activité de la synthase delta-amino-laevulinique (enzyme clé dans la synthèse des porphyrines) qui réduit la production de porphyrines et des précurseurs toxiques de l’hème. Ainsi, en contribuant au rétablissement des taux normaux d’hémoprotéines et de pigments respiratoires, l’hème corrige les troubles biologiques observés chez les patients atteints de porphyrie. La biodisponibilité de l’hémoglobine étant comparable à celle de la méthaemalbumine, forme naturelle du transport de l’hème, elle est efficace à la fois en rémission et en crise aiguë. Dans les deux cas, mais surtout lors d’une crise aiguë, les perfusions d’hémine sont susceptibles de corriger l’excrétion urinaire de l’acide delta-amino-laevulinique et du porphobilinogène, les deux principaux précurseurs dont l’accumulation est une caractéristique de la maladie. Ceci s’applique à la fois à la porphyrie aiguë intermittente et à la porphyrie variegata.

Contrairement aux préparations galéniques plus anciennes, les perfusions d’hémoglobine ne provoquent pas de changements significatifs dans les paramètres de coagulation et de fibrinolyse chez les volontaires sains. Il a été montré que tous ces paramètres restent inchangés à l’exception des concentrations des facteurs IX et X, qui diminuent temporairement de 10 à 15%.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion intraveineuse d’hémine (3 mg / kg), les paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) observés chez des volontaires sains et des patients atteints de porphyrie sont les suivants:

– C (o) ……………………………………… ……………………………………. 60,0 ± 17 μg / ml

– t½ d’élimination ………………………………………. …………………. 10,8 ± 1,6 heures

– Dégagement total de plasma ………………………………………. ……….. 3,7 ± 1,2 ml / min

– Volume de distribution ………………………………………. ………….. 3,4 ± 0,9 l

Après des perfusions répétées, la demi-vie de l’hème dans l’organisme augmente; il s’élève à 18,1 heures après la 4 e perfusion.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de dose unique, de toxicité à doses répétées, de mutagénicité et d’immunogénicité n’ont pas révélé d’effets particuliers chez l’homme. En raison de l’origine humaine de NORMOSANG, des études non cliniques avec un traitement à long terme ne sont pas significatives à effectuer, donc le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction n’ont pas été étudiés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Arginine,

éthanol 96%,

propylène glycol,

de l’eau pour les injections.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après dilution, la solution doit être utilisée dans l’heure.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

10 ml de solution en ampoule (verre de type I) – paquet de 4.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation de la solution

NORMOSANG, présenté en ampoules, doit être dilué immédiatement avant l’administration dans 100 ml de solution de NaCl à 0,9% dans une bouteille en verre; la quantité de produit nécessaire, calculée en fonction du poids du patient, est transférée de l’ampoule à la bouteille en verre. La dilution doit être préparée dans une bouteille en verre en raison de la dégradation légèrement plus rapide de l’hémine dans un récipient en plastique PVC.

Ne préparez pas plus d’une ampoule par jour.

La solution doit être utilisée dans l’heure qui suit la dilution.

Comme la solution NORMOSANG est de couleur foncée même après dilution, il est difficile de vérifier visuellement l’absence de particules en suspension. Il est donc recommandé d’utiliser un kit de perfusion avec un filtre.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Orphelins Europe

Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15266/0008 (Royaume-Uni)

PA 0928/001/001 (Irlande)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation:

Date du dernier renouvellement: 5 mai 2014

10. Date de révision du texte

6 juin 2017