Noqdirna 50mcg lyophilisat oral


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1. Nom du médicament

Noqdirna 50 microgrammes par voie orale lyophilisat

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque lyophilisat oral contient de l’acétate de desmopressine équivalant à 50 microgrammes de desmopressine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Lyophilisat oral.

Blanc, rond, lyophilisat oral d’environ 12 mm marqué avec 50 d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Noqdirna est indiqué pour le traitement symptomatique de la nycturie par polyurie nocturne idiopathique chez l’adulte (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

• Femmes: 25 microgrammes par jour, une heure avant le coucher, administrés par voie sublinguale sans eau.

• Hommes: 50 microgrammes par jour, une heure avant le coucher, administrés par voie sublinguale sans eau.

Une augmentation de la dose avec ce produit n’est pas recommandée chez les patients âgés ≥ 65 ans.

Si des doses plus élevées sont envisagées chez les patients de moins de 65 ans en cas de réponse insuffisante à Noqdirna, d’autres produits de lyophilisat oral contenant de la desmopressine doivent être utilisés (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1)

En cas de signes ou de symptômes de rétention d’eau et / ou d’hyponatrémie (maux de tête, nausées / vomissements, prise de poids et, dans les cas graves, convulsions), le traitement doit être interrompu et réévalué. Lors du redémarrage du traitement, une restriction stricte des liquides doit être imposée et les taux sériques de sodium doivent être surveillés (voir rubrique 4.4).

Noqdirna devrait être arrêté si le niveau de sodium de sérum tombe au-dessous de la limite inférieure de la gamme normale (c.-à-d. 135 mmol / L)

Populations spéciales

Patients âgés (65 ans et plus)

Les patients âgés présentent un risque accru de développer une hyponatrémie avec un traitement par la desmopressine et peuvent également avoir une fonction rénale altérée. Des précautions doivent donc être prises dans ce groupe d’âge et les doses quotidiennes supérieures à 25 microgrammes pour les femelles et à 50 microgrammes pour les mâles ne doivent pas être utilisées. Chez les patients âgés, le sodium sérique doit se situer dans la plage normale, avant le début du traitement, au cours de la première semaine (4 à 8 jours après l’initiation) et de nouveau à un mois. Noqdirna doit être arrêté si le taux de sodium sérique tombe en dessous de la limite inférieure de la plage normale (voir rubrique 4.4). La poursuite de la thérapie doit être soigneusement reconsidérée chez les patients âgés qui ne présentent aucune preuve de bénéfice thérapeutique au-delà de 3 mois.

Insuffisance rénale

Noqdirna est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Noqdirna dans la population pédiatrique pour l’indication du traitement symptomatique de la nycturie due à une polyurie nocturne idiopathique.

Méthode d’administration

Noqdirna est placé sous la langue où il se dissout sans besoin d’eau.

La prise alimentaire peut réduire l’intensité et la durée de l’effet antidiurétique à faibles doses de desmopressine (voir rubrique 5.2)

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

• Polydipsie habituelle ou psychogène (entraînant une production d’urine supérieure à 40 ml / kg / 24 heures)

• Insuffisance cardiaque connue ou soupçonnée ou d’autres conditions associées à une surcharge liquidienne, suffisante pour nécessiter un traitement avec des diurétiques, y compris un antécédent de telles conditions

• Insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min)

• Antécédents connus d’hyponatrémie

• Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients, en particulier les personnes âgées, doivent subir un examen clinique et un interrogatoire avant de commencer le traitement par Noqdirna, étant donné que la polyurie nocturne peut être un symptôme d’affections cardiovasculaires ou d’autres conditions médicales associées à une surcharge liquidienne. En cas de suspicion de telles conditions coexistantes, le traitement par la desmopressine n’est pas recommandé (voir également rubrique 4.3).

L’apport liquidien doit être limité au minimum de 1 heure avant jusqu’à 8 heures après l’administration. Un traitement sans réduction concomitante de l’apport hydrique peut entraîner une rétention hydrique prolongée et / ou une hyponatrémie accompagnée ou non de signes et de symptômes (maux de tête, nausées / vomissements, prise de poids et, dans les cas graves, convulsions).

Les patients âgés dont le taux sérique de sodium est inférieur à la normale peuvent présenter un risque accru d’hyponatrémie. Les patients âgés de 65 ans et plus devraient faire surveiller leur sodium sérique avant de commencer le traitement, dans la première semaine de traitement (4-8 jours) et encore un mois après le début du traitement (voir rubrique 4.2).

À une dose de 50 microgrammes, les femmes peuvent présenter un risque accru d’hyponatrémie par rapport aux hommes (voir rubrique 5.1). Il est donc important que les recommandations spécifiques à chaque sexe soient respectées.

Noqdirna devrait être arrêté si le niveau de sodium de sérum tombe au-dessous de la limite inférieure de la gamme normale.

La desmopressine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des troubles caractérisés par un déséquilibre hydro-électrolytique.

Le traitement par la desmopressine doit être interrompu et réévalué pendant les maladies intercurrentes aiguës caractérisées par un déséquilibre hydro-électrolytique (comme les infections systémiques, la fièvre et la gastro-entérite).

En cas de traitement concomitant par des médicaments connus pour induire le SIADH, par exemple les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, la chlorpromazine, les diurétiques et la carbamazépine, des précautions doivent être prises pour éviter l’hyponatrémie. et certains antidiabétiques du groupe sulfonylurée, en particulier le chlorpropamide, et en cas de traitement concomitant avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Des précautions particulières doivent être prises chez les patients prenant des diurétiques thiazidiques ou de l’anse diurétique pour l’hypertension ou d’autres conditions médicales non associées à une surcharge liquidienne. La surveillance du sodium chez ces patients est justifiée.

Un dysfonctionnement vésical sévère et une obstruction de la sortie doivent être envisagés avant de débuter le traitement.

La prudence est requise dans les cas de fibrose kystique, de maladie coronarienne, d’hypertension, d’insuffisance rénale chronique et de prééclampsie.

Un diagnostic de diabète insipide néphrogénique doit être envisagé s’il n’y a pas de réduction du débit urinaire nocturne après le début de la desmopressine.

Une attention particulière doit être exercée chez les patients prenant du lithium en cas de masquage du diabète insipide néphrogénique induit par le lithium au stade précoce par l’administration de desmopressine pour une indication de nycturie. La desmopressine n’est pas recommandée chez les patients suspects de diabète insipide néphrogénique induit par le lithium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Les substances connues pour induire le SIADH peuvent augmenter le risque de rétention d’eau / hyponatrémie (par ex. Antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, chlorpromazine, diurétiques et carbamazépine ainsi que certains antidiabétiques du groupe sulfonylurée, en particulier le chlorpropamide) (voir rubrique 4.4 ).

Les AINS et l’ocytocine peuvent potentialiser l’effet antidiurétique de la desmopressine et induire une rétention d’eau / hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Le lithium peut diminuer l’effet antidiurétique.

Interactions pharmacocinétiques

Un traitement concomitant par le lopéramide peut entraîner une augmentation de trois fois des concentrations plasmatiques de desmopressine après administration orale, ce qui peut entraîner un risque accru de rétention d’eau / hyponatrémie. Bien que non étudiée, d’autres médicaments ralentissant le transport intestinal pourraient avoir le même effet.

Un repas standard à 27% de matières grasses a significativement diminué l’absorption (vitesse et étendue) des comprimés de desmopressine. Aucun effet significatif n’a été observé en ce qui concerne la pharmacodynamique (production d’urine ou osmolalité).

La prise d’aliments peut réduire l’intensité et la durée de l’effet antidiurétique à de faibles doses orales de comprimés de desmopressine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Les données sur un nombre limité (n = 53) de grossesses exposées chez des femmes diabétiques insipides ainsi que des données sur un nombre limité de grossesses exposées chez des femmes présentant des complications hémorragiques (n = 216) n’indiquent aucun effet indésirable de la desmopressine sur la grossesse ou le santé du fœtus / nouveau-né. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal.

Les études de reproduction animale n’ont montré aucun effet cliniquement pertinent sur les parents et la progéniture. L’analyse in vitro de modèles de cotylédons humains a montré qu’il n’y a pas de transport transplacentaire de desmopressine lorsqu’ils sont administrés à une concentration thérapeutique correspondant à la dose recommandée.

Allaitement maternel

Résultats d’analyses de lait de mères allaitantes recevant de l’acétate de desmopressine à dose élevée (300 microgrammes intranasaux); indiquent que les quantités de desmopressine qui peuvent être transférées à l’enfant sont considérablement inférieures aux quantités requises pour influencer la diurèse. Par conséquent, il n’est pas jugé nécessaire d’arrêter l’allaitement.

La fertilité

Des études sur la desmopressine chez les animaux n’ont montré aucune altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Noqdirna n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Sur la base de la fréquence des effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec Noqdirna pour l’indication de la nycturie chez les hommes (50 μg; N = 222) et chez les femmes (25 μg; N = 219), l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été bouche sèche (13%), maux de tête (3%), hyponatrémie (3%) et vertiges (2%).

Description des effets indésirables sélectionnés:

L’effet indésirable le plus grave associé à la desmopressine est une hyponatrémie associée à des maux de tête, des nausées, des vomissements, une diminution du sodium sérique, une augmentation de poids, un malaise, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, des étourdissements, une confusion et une diminution de la conscience. L’hyponatrémie est un effet antidiurétique, résultant de l’augmentation de la réabsorption d’eau par les tubules rénaux et de la dilution osmotique du plasma. Dans les études portant sur des sujets adultes traités pour la nycturie, la majorité des sujets ont développé un faible taux sérique de sodium au cours des premiers jours du traitement ou en relation avec l’augmentation de la dose. Une attention particulière doit être portée aux précautions visées à la section 4.4.

Les femmes ont un risque plus élevé d’hyponatrémie qui peut être due à une sensibilité accrue des tubules rénaux à la vasopressine et à ses analogues chez les femmes par rapport aux hommes. Le risque de cela est minimisé par la recommandation d’une dose plus faible chez les femmes. Le risque d’hyponatrémie dans le groupe d’âge de plus de 65 ans est encore réduit par la surveillance du sodium sérique dans ce groupe d’âge (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables rapportés. Les fréquences sont définies comme suit: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10) et peu commun (≥1 / 1000 à <1/100).

Tableau 1: Fréquence des effets indésirables rapportés (études de phase III et rapports de post-commercialisation)

MedDRA System Organ Class

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/1000 à <1/100)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche*

La nausée

La diarrhée

Constipation

Douleur abdominale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Oedème périphérique

* Il est à noter que les sujets ont été spécifiquement interrogés sur la bouche sèche dans certaines des études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes:

Un surdosage de Noqdirna conduit à une durée d’action prolongée avec un risque accru de rétention d’eau et d’hyponatrémie.

Traitement:

Bien que le traitement de l’hyponatrémie doit être individualisé, les recommandations générales suivantes peuvent être données. L’hyponatrémie est traitée par l’arrêt du traitement par desmopressine, une restriction liquidienne et un traitement symptomatique si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: vasopressine et analogues.

Code ATC: H01B A02

Mécanisme d’action

Noqdirna contient de la desmopressine, un analogue synthétique de l’hormone anti-diurétique naturelle arginine vasopressine (AVP). La desmopressine imite l’effet anti-diurétique de la vasopressine, se liant aux récepteurs V2 dans les tubules rénaux collecteurs des reins, provoquant la réabsorption de l’eau dans le corps. Cette réabsorption diminue à son tour la production d’urine nocturne. En raison des faibles doses spécifiques au sexe proposées (25 microgrammes pour les femelles et 50 microgrammes pour les mâles) et de la durée d’action limitée de Noqdirna, l’activité antidiurétique est limitée à la période de sommeil nocturne.

Effets pharmacodynamiques

Dans l’étude CS29, la dose de Noqdirna corrigée en fonction du poids qui induisait un effet médicamenteux maximal de 50% sur le volume d’urine nocturne différait significativement entre les femmes et les hommes. La valeur d’exposition estimée pour les mâles était 2,7 fois plus élevée (IC 95%: 1,3-8,1) que la valeur pour les femelles afin d’obtenir un effet dynamique identique, correspondant à une sensibilité plus élevée à la desmopressine chez les femelles. Le développement de l’hyponatrémie dépend de la dose. Les femmes sont plus à risque de développer une hyponatrémie que les hommes. L’incidence de l’hyponatrémie augmente avec l’âge (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Efficacité clinique

L’efficacité de Noqdirna a été démontrée dans deux études randomisées contre placebo en double aveugle chez respectivement 268 femmes (étude CS40, desmopressine Melt 25 microgrammes versus placebo) et 395 hommes (étude CS41, desmopressine Melt 50 microgrammes et 75 microgrammes versus placebo) avec nycturie définie. en moyenne ≥ 2 vides nocturnes par nuit et polyurie chez 90% des femmes et 87% des hommes.

Les deux études ont rencontré les deux critères d’évaluation co-primaires avec des différences statistiquement significatives favorisant la fusion de la desmopressine pendant la période de trois mois. Il y avait une diminution statistiquement significative du nombre moyen ajusté de vides nocturnes de la desmopressine Melt 25 μg (-1,46) par rapport au placebo (-1,24) dans l’étude chez la femme (p = 0,028) (Figure 1) et sur la desmopressine Faire fondre 50 microgrammes (-1,25) par rapport au placebo (-0,88) dans l’étude masculine (p = 0,0003) (figure 2). La proportion de sujets ayant une diminution> 33% du nombre moyen de vides nocturnes (répondeurs) a été significativement augmentée, presque doublée. Le rapport de cotes pour une diminution> 33% de la desmopressine Melt 25 microgrammes par rapport au placebo était de 1,85 (p = 0,006) dans l’étude chez les femmes et l’odds ratio pour une diminution> 33% de la desmopressine Melt 50 microgrammes comparativement au placebo était de 1,98 (p = 0,0009 ) dans l’étude masculine.

Pour les paramètres secondaires, il y avait une augmentation de la période initiale de 3 mois dans la première période de sommeil non perturbée (FUSP) / temps au premier vide avec un contraste de traitement de 49 minutes dans l’étude féminine et de 39 minutes dans l’étude masculine. Il y avait une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie de la desmopressine Melt 25 microgrammes (score total N-QoL 27,24) par rapport au placebo (21,90) (p = 0,0226) chez la femme et une amélioration de la desmopressine Melt 50 microgrammes (score total N-QoL 18,37) par rapport au placebo (13,88) (p = 0,0385) chez le mâle. Il y avait une forte association (p <0,0001) dans les deux études entre la réponse au traitement (réduction du nombre de vides nocturnes et augmentation du FUSP) et l’amélioration de la qualité de vie des patients.

Figure 1. Paramètre principal co-primaire: changement moyen ajusté de la ligne de base dans les vides nocturnes pendant 3 mois de traitement – (femelles, CS40 Full Analysis Set)

Figure 2. Paramètre principal co-primaire: variation moyenne ajustée de la ligne de base dans les vides nocturnes pendant 3 mois de traitement – (Males, CS41 Full Analysis Set)

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle, l’efficacité et l’innocuité d’une association médicamenteuse avec des capsules à libération prolongée de desmopressine Melt et toltérodine ont été étudiées pour le traitement de la vessie hyperactive avec nycturie chez les femmes, pendant une période de 3 mois. Quarante-neuf sujets ont été exposés à une combinaison de Noqdirna (desmopressine Melt) 25 microgrammes et de toltérodine 4 milligrammes. Aucun événement indésirable grave n’a été observé dans cette étude et le profil d’innocuité du traitement combiné était similaire au profil d’innocuité de Noqdirna 25 microgrammes. L’efficacité en termes de réduction du nombre moyen de vides nocturnes pendant le traitement de 3 mois était numériquement plus grande dans le groupe traitement combiné versus toltérodine en monothérapie (contraste de traitement, -0,34 vide) en analyse complète, et la différence atteint une signification statistique ( p = 0,049) avec un contraste de traitement de -0,41 vide dans l’ensemble d’analyse par protocole.

Différences entre les sexes en matière de sécurité clinique et d’efficacité

L’étude clinique [FE992026 CS029] a analysé la dose-réponse à Noqdirna chez les femelles et les mâles à des doses allant de 10 à 100 microgrammes: Chez les femelles, aucun effet pharmacodynamique n’a été observé au-dessus de 25 microgrammes a été atteint à 25 microgrammes chez les femelles. Chez les mâles, la réduction du volume urinaire était supérieure à 50 microgrammes, mais pas sensiblement plus élevée à 100 microgrammes. L’augmentation des doses à 50 microgrammes chez les femelles n’a pas donné d’efficacité supplémentaire, mais a été associée à une augmentation de 5 fois du risque d’hyponatrémie par rapport aux mâles dans le groupe d’âge supérieur à 50 ans (p = 0,015).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne globale de la desmopressine administrée par voie sublinguale à partir d’études antérieures de dosage de doses de 200, 400 et 800 mcg est de 0,25%, avec un intervalle de confiance de 95% de 0,21 à 0,31%. La desmopressine présente une variabilité modérée à élevée de la biodisponibilité, à l’intérieur et entre les sujets. La desmopressine montre la linéarité de la dose en fonction de l’ASC et de la C max dans la gamme de 60 à 240 mcg. Cependant, la biodisponibilité des doses inférieures à 60 n’a pas été évaluée.

Distribution

La distribution de la desmopressine est mieux décrite par un modèle de distribution à deux compartiments avec un volume de distribution pendant la phase d’élimination de 0,3-0,5 L / kg.

Biotransformation

Le métabolisme in vivo de la desmopressine n’a pas été étudié. Des études in vitro sur le métabolisme des microsomes hépatiques humains de la desmopressine ont montré qu’aucune quantité significative n’est métabolisée dans le foie par le système du cytochrome P450. Ainsi, le métabolisme hépatique in vivo par le système du cytochrome P450 est peu susceptible de se produire. L’effet de la desmopressine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments devrait être minime en raison de son absence d’inhibition du système de métabolisation du médicament du cytochrome P450.

Élimination

La clairance totale de la desmopressine a été calculée à 7,6 L / h. La demi-vie terminale de la desmopressine est estimée à 2,8 heures. Chez les sujets sains, la fraction excrétée inchangée était de 52% (44% – 60%).

Linéarité / non-linéarité

Il n’y a aucune indication de non-linéarité dans l’un des paramètres pharmacocinétiques de la desmopressine.

Caractéristiques dans des groupes spécifiques de patients

Insuffisance rénale

En fonction du degré d’insuffisance rénale, l’ASC et la demi-vie augmentaient avec la gravité de l’insuffisance rénale. La desmopressine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques pour différents degrés d’insuffisance rénale. Données de CS001.

Liquidation de créatinine

Fonction rénale

ASC (heures * pg / mL)

(Heures)

En bonne santé

> 80 mL / min

Ordinaire

186

2,8

Doux

50-80 ml / min

Légèrement altéré

281

4,0

Modérer

30-49 mL / min

Modérément altéré

453

6.7

Sévère

5-29 mL / min

Gravement handicapé

682

8.7

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée dans cette population.

Il est peu probable que la desmopressine interagisse avec des médicaments affectant le métabolisme hépatique, car il a été démontré que la desmopressine ne subit pas de métabolisme hépatique significatif dans des études in vitro sur des microsomes humains.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction.

Des études de cancérogénicité n’ont pas été réalisées avec la desmopressine, car elle est étroitement liée à l’hormone peptidique naturelle.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Gélatine

Mannitol (E 421)

Acide citrique anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité et de la lumière.

Utiliser immédiatement après l’ouverture du blister de chaque comprimé

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Doses unitaires perforées emballées dans un carton. La feuille de fond de blister et la feuille de couvercle de blister sont des stratifiés multicouches constitués de PVC / OPA / Alu / OPA / PVC et la laque de thermoscellage / Alu / PET / papier, respectivement.

Taille du paquet:

Lyophilisats oraux 10×1, 30×1, 90×1 ou 100×1

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Ferring Pharmaceuticals Ltd

Drayton Hall

Church Road

West Drayton

UB7 7PS

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 03194/0119

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Mai 2016

10. Date de révision du texte

Mai 2016