Ninlaro 2.3 mg gélules


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

NINLARO 2.3 mg gélules

NINLARO 3 mg gélules

NINLARO 4 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

NINLARO 2.3 mg gélules

Chaque capsule contient 2,3 mg d’ixazomib (sous forme de 3,3 mg de citrate d’ixazomib)

NINLARO 3 mg gélules

Chaque capsule contient 3 mg d’ixazomib (sous forme de 4,3 mg de citrate d’ixazomib)

NINLARO 4 mg gélules

Chaque capsule contient 4 mg d’ixazomib (sous forme de 5,7 mg de citrate d’ixazomib)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

NINLARO 2.3 mg gélules

Rose clair, capsule de gélatine dure de taille 4, portant l’inscription «Takeda» sur la coiffe et «2.3 mg» sur le corps avec de l’encre noire.

NINLARO 3 mg gélules

Capsule de gélatine dure de couleur gris clair, de taille 4, portant l’inscription «Takeda» sur la coiffe et «3 mg» sur le corps avec de l’encre noire.

NINLARO 4 mg gélules

Orange clair, capsule de gélatine dure de taille 3, portant l’inscription «Takeda» sur la coiffe et «4 mg» sur le corps avec de l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge du myélome multiple.

Posologie

La dose initiale recommandée de NINLARO est de 4 mg administrés par voie orale une fois par semaine aux jours 1, 8 et 15 d’un cycle de traitement de 28 jours.

La dose initiale recommandée de lénalidomide est de 25 mg administrés quotidiennement aux jours 1 à 21 d’un cycle de traitement de 28 jours.

La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 d’un cycle de traitement de 28 jours.

Posologie: NINLARO pris avec de la lénalidomide et de la dexaméthasone

Cycle de 28 jours (un cycle de 4 semaines)

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

Jours 2 à 7

Jour 8

Jours 9 à 14

Jour 15

Jours 16 à 21

Jour 22

Jours 23 à 28

NINLARO

Lenalidomide

✓Daily

✓Daily

✓Daily

Dexaméthasone

✓ = ingestion de médicament

Pour plus d’informations concernant le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour ces médicaments.

Avant d’initier un nouveau cycle de thérapie:

• Le nombre absolu de neutrophiles doit être ≥ 1 000 / mm 3

• La numération plaquettaire doit être ≥ 75 000 / mm 3

• Les toxicités non hématologiques devraient, à la discrétion du médecin, être généralement rétablies à l’état de référence du patient ou ≤ Grade 1

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le traitement par NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pendant plus de 24 cycles doit être basé sur une évaluation du risque individuel, car les données sur la tolérabilité et la toxicité au-delà de 24 cycles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Doses retardées ou manquées

Dans le cas où une dose de NINLARO est retardée ou manquée, la dose doit être prise seulement si la prochaine dose prévue est ≥ 72 heures. Une dose oubliée ne doit pas être prise dans les 72 heures suivant la prochaine dose prévue. Une double dose ne doit pas être prise pour compenser une dose oubliée.

Si un patient vomit après avoir pris une dose, le patient ne doit pas répéter la dose mais doit reprendre le traitement au moment de la prochaine dose prévue.

Les modifications de dose

Les étapes de réduction de la dose de NINLARO sont présentées au tableau 1 et les lignes directrices sur la modification de la dose figurent au tableau 2.

Tableau 1: Étapes de réduction de la dose de NINLARO

Dose de départ recommandée *

Première réduction à

Deuxième réduction à

Cesser

4 mg

3 mg

2,3 mg

* Dose recommandée réduite de 3 mg en présence d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère, d’une insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse.

Une approche de modification de dose alternative est recommandée pour NINLARO et le lénalidomide pour les toxicités chevauchantes de thrombocytopénie, de neutropénie et d’éruption cutanée. Pour ces toxicités, la première étape de modification de dose consiste à retenir / réduire le lénalidomide. Se référer au Smal de lénalidomide, section 4.2 pour les étapes de réduction de dose pour ces toxicités.

Tableau 2: Directives de modification de la dose de NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Toxicité hématologique

Actions recommandées

Thrombocytopénie (numération plaquettaire)

Nombre de plaquettes <30 000 / mm 3

• Retenir NINLARO et la lénalidomide jusqu’à la numération plaquettaire ≥ 30 000 / mm 3 .

• Après la récupération, reprendre le lénalidomide à la dose la plus faible suivant son RCP et reprendre NINLARO à sa dose la plus récente.

• Si la numération plaquettaire chute à <30 000 / mm 3 à nouveau, retenir NINLARO et la lénalidomide jusqu’à la numération plaquettaire ≥ 30 000 / mm 3 .

• Après la récupération, reprendre NINLARO à la dose la plus faible suivante et reprendre le lénalidomide à sa dose la plus récente. *

Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles)

Nombre absolu de neutrophiles <500 / mm 3

• Retenir NINLARO et le lénalidomide jusqu’à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit ≥ 500 / mm 3 . Envisager d’ajouter du G-CSF selon les directives cliniques.

• Après la récupération, reprendre le lénalidomide à la dose la plus faible suivant les renseignements thérapeutiques et reprendre NINLARO à sa dose la plus récente.

• Si le nombre absolu de neutrophiles chute à <500 / mm 3 à nouveau, retenir NINLARO et la lénalidomide jusqu’à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit ≥ 500 / mm 3 .

• Après la récupération, reprendre NINLARO à la dose la plus faible suivante et reprendre le lénalidomide à sa dose la plus récente. *

Toxicités non-hématologiques

Actions recommandées

Téméraire

Grade 2 ou 3

• Retenir la lénalidomide jusqu’à ce que les éruptions cutanées se rétablissent à ≤ Grade 1.

• Après la récupération, reprendre le lénalidomide à la dose la plus faible suivant son RCP.

• Si une éruption cutanée de grade 2 ou 3 se produit à nouveau, retenir NINLARO et la lénalidomide jusqu’à ce que les éruptions cutanées reviennent à ≤ Grade 1.

• Après la récupération, reprendre NINLARO à la dose la plus faible suivante et reprendre le lénalidomide à sa dose la plus récente. *

Niveau 4

Cesser le régime de traitement.

Neuropathie périphérique

Neuropathie périphérique de grade 1 avec douleur ou neuropathie périphérique de grade 2

• Retenir NINLARO jusqu’à ce que la neuropathie périphérique se rétablisse à ≤ Grade 1 sans douleur ou ligne de base du patient.

• Après la récupération, reprendre NINLARO à sa dose la plus récente.

Neuropathie périphérique de grade 2 avec douleur ou neuropathie périphérique de grade 3

• Retenir NINLARO. Les toxicités devraient, à la discrétion du médecin, généralement revenir à l’état de base du patient ou ≤ Grade 1 avant de reprendre NINLARO.

• Après la récupération, reprendre NINLARO à la dose inférieure suivante.

Neuropathie périphérique de grade 4

Cesser le régime de traitement.

Autres toxicités non hématologiques

Autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4

• Retenir NINLARO. Les toxicités doivent, à la discrétion du médecin, généralement revenir à l’état initial du patient ou au plus au grade 1 avant de reprendre NINLARO.

• S’il est attribuable à NINLARO, reprendre NINLARO à la dose la plus faible suivante après la récupération.

* Pour d’autres occurrences, modification de dose alternée de lénalidomide et NINLARO

Classification basée sur les Critères de terminologie communs de l’Institut national du cancer (CTCAE) Version 4.03

Médicaments concomitants

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par NINLARO afin de réduire le risque de réactivation du zona. Les patients inclus dans les études avec NINLARO ayant reçu une prophylaxie antivirale présentaient une incidence plus faible d’infection par le zona que les patients n’ayant pas reçu de prophylaxie.

La thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, et devrait être fondée sur une évaluation des risques sous-jacents et de l’état clinique du patient.

En ce qui concerne les autres médicaments concomitants éventuellement nécessaires, se référer au traitement actuel par le lénalidomide et le dexaméthasone.

Populations particulières de patients

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique de NINLARO n’est requis chez les patients de plus de 65 ans.

Des abandons chez les patients de plus de 75 ans ont été signalés chez 13 patients (28%) sous NINLARO et 10 patients (16%) sous placebo. Des arythmies cardiaques chez des patients âgés de plus de 75 ans ont été observées chez 10 patients (21%) sous NINLARO et 9 patients (15%) sous placebo.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de NINLARO n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST)> LSN ou bilirubine totale> 1-1,5 x LSN et tout AST). La dose réduite de 3 mg est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale> 1,5-3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 x LSN) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de NINLARO n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL / min). La dose réduite de 3 mg est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse. NINLARO n’est pas dialysable et, par conséquent, peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse (voir rubrique 5.2).

Se référer au Smal de lénalidomide pour les recommandations de dosage dans les patients avec l’affaiblissement rénal.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de NINLARO chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

NINLARO est à usage oral.

NINLARO doit être pris à peu près au même moment les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de traitement au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après la prise des aliments (voir rubrique 5.2). La capsule doit être avalée entière avec de l’eau. Il ne doit pas être écrasé, mâché ou ouvert (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Comme NINLARO est administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer au RCP pour ces médicaments pour d’autres contre-indications.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme NINLARO est administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer au RCP de ces médicaments pour des mises en garde spéciales et des précautions d’emploi supplémentaires.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée avec NINLARO (voir rubrique 4.8), les nadir plaquettaires se produisant généralement entre le 14ème et le 21ème jour de chaque cycle de 28 jours et le rétablissement jusqu’au début du cycle suivant (voir rubrique 4.8).

La numération plaquettaire doit être surveillée au moins une fois par mois pendant le traitement par NINLARO. Une surveillance plus fréquente devrait être envisagée au cours des trois premiers cycles selon le SmP de lénalidomide. La thrombocytopénie peut être prise en charge avec des modifications posologiques (voir rubrique 4.2) et des transfusions plaquettaires selon les recommandations médicales standard.

Toxicité gastro-intestinale

Des cas de diarrhée, de constipation, de nausées et de vomissements ont été rapportés avec NINLARO, nécessitant parfois l’utilisation de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques ainsi que des soins de soutien (voir rubrique 4.8). La dose doit être ajustée en fonction des symptômes sévères (Grade 3-4) (voir rubrique 4.2). En cas d’événements gastro-intestinaux sévères, la surveillance du taux sérique de potassium est recommandée.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique a été rapportée avec NINLARO (voir rubrique 4.8). Le patient doit être surveillé pour les symptômes de neuropathie périphérique. Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée peuvent nécessiter une modification de la posologie (voir rubrique 4.2).

Œdème périphérique

Un œdème périphérique a été rapporté avec NINLARO (voir rubrique 4.8). Le patient doit être évalué pour les causes sous-jacentes et fournir des soins de soutien, au besoin. La dose de dexaméthasone doit être ajustée en fonction de son information posologique ou de NINLARO pour les symptômes de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2).

Réactions cutanées

Des éruptions cutanées ont été rapportées avec NINLARO (voir rubrique 4.8). Les éruptions cutanées doivent être prises en charge avec des soins de soutien ou avec une modification de la dose si elles sont de grade 2 ou plus (voir rubrique 4.2) .

Hépatotoxicité

Des cas d’atteinte hépatique médicamenteuse, de lésion hépatocellulaire, de stéatose hépatique, d’hépatite cholestatique et d’hépatotoxicité ont été exceptionnellement rapportés avec NINLARO (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement et la dose doit être ajustée pour les symptômes de Grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2) .

Grossesse

Les femmes devraient éviter de devenir enceintes pendant le traitement par NINLARO. Si NINLARO est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant qu’il prend NINLARO, le patient devrait être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement par NINLARO et pendant les 90 jours qui suivent l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.5 et 4.6). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode de contraception barrière .

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Le syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est survenu chez des patients recevant NINLARO. PRES est un trouble neurologique rare, réversible, qui peut se manifester par une crise, une hypertension, des maux de tête, une altération de la conscience et des troubles visuels. L’imagerie cérébrale, de préférence l’imagerie par résonance magnétique, est utilisée pour confirmer le diagnostic. Chez les patients développant PRES, discontinuez NINLARO.

Inducteurs puissants du CYP3A

Des inducteurs puissants peuvent réduire l’efficacité de NINLARO; par conséquent, l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis ( Hypericum perforatum ) doit être évitée (voir rubriques 4.5 et 5.2). Surveiller étroitement les patients pour le contrôle de la maladie si l’administration concomitante avec un puissant inducteur du CYP3A ne peut être évitée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacocinétiques

Inhibiteurs du CYP

L’administration concomitante d’ixazomib et de clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A, n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de l’exposition systémique à l’ixazomib. Ixazomib C max a diminué de 4% et l’ASC a été augmentée de 11%. Par conséquent, aucune modification de dose n’est requise pour l’ixazomib en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A.

L’administration concomitante d’ixazomib et d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de l’exposition systémique à l’ixazomib d’après les résultats d’une analyse de pharmacocinétique de population (PK). Par conséquent, aucune modification de dose n’est requise pour l’ixazomib en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2.

Inducteurs de CYP

L’administration concomitante d’ixazomib et de rifampicine a réduit de 54% la C max de l’ixazomib et de 74% l’ASC. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A et d’ixazomib n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Effet de l’ixazomib sur d’autres médicaments

L’ixazomib n’est pas un inhibiteur réversible ou retardateur des CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 / 5. L’ixazomib n’a pas induit l’activité du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 / 5 ni les taux de protéines immunoréactives correspondantes. L’ixazomib ne devrait pas produire d’interactions médicamenteuses par inhibition ou induction du CYP.

Interactions basées sur le transporteur

L’ixazomib est un substrat à faible affinité de la P-gp. L’ixazomib n’est pas un substrat de la BCRP, de la MRP2 ou des OATP hépatiques. L’ixazomib n’est pas un inhibiteur de la P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K. L’ixazomib ne devrait pas causer d’interactions médicamenteuses médiées par les transporteurs.

Contraceptifs oraux

Lorsque NINLARO est administré en même temps que la dexaméthasone, qui est un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d’autres enzymes et transporteurs, le risque d’efficacité réduite des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode de contraception barrière.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Comme NINLARO est administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer au RCP de ces médicaments pour obtenir des informations supplémentaires sur la fertilité, la grossesse et l’allaitement.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et les femmes qui peuvent avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant et pendant les 90 jours qui suivent le traitement. NINLARO n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Lorsque NINLARO est administré en même temps que la dexaméthasone, qui est un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d’autres enzymes et transporteurs, le risque d’efficacité réduite des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux doivent en outre utiliser une méthode de contraception barrière.

Grossesse

NINLARO n’est pas recommandé pendant la grossesse, car il peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, les femmes devraient éviter de devenir enceintes pendant le traitement par NINLARO.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de NINLARO chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

NINLARO est administré en association avec le lénalidomide. La lénalidomide est structurellement apparentée à la thalidomide. La thalidomide est une substance tératogène humaine connue qui cause des malformations congénitales potentiellement mortelles. Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène chez l’homme est attendu. Les conditions du programme de prévention de la grossesse pour le lénalidomide doivent être remplies pour tous les patients, sauf s’il existe des preuves fiables que le patient n’a pas de potentiel de procréer. Veuillez vous référer au Smal de lénalidomide actuel.

Allaitement maternel

On ne sait pas si NINLARO ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée sur les animaux n’est disponible. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu et, par conséquent, l’allaitement doit être interrompu.

NINLARO sera administré en association avec le lénalidomide et l’allaitement devrait être interrompu en raison de l’utilisation du lénalidomide.

La fertilité

Des études de fertilité n’ont pas été menées avec NINLARO (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

NINLARO a une influence mineure sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. La fatigue et les vertiges ont été observés dans les essais cliniques. Les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines s’ils présentent l’un de ces symptômes.

4.8 Effets indésirables

Comme NINLARO est administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer au RCP pour ces médicaments pour des effets indésirables supplémentaires.

Résumé du profil de sécurité

Les données présentées ci-dessous sont les données de sécurité regroupées provenant de l’étude pivotale de phase III mondiale C16010 (n = 720) et de l’étude de suivi en Chine à double insu et contrôlée par placebo C16010 (n = 115). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 20%) chez 417 patients traités par NINLARO et 418 patients sous placebo ont été la diarrhée (39% contre 32%), la thrombocytopénie (33% vs 21%), la neutropénie (33 % contre 30%), constipation (30% vs 22%), neuropathie périphérique (25% vs 20%), nausées (23% vs 18%), œdème périphérique (23% vs 17%), vomissements (20% contre 10%) et l’infection des voies respiratoires supérieures (21% contre 16%). Les effets indésirables graves signalés chez ≥ 2% des patients comprenaient une thrombocytopénie (2%) et une diarrhée (2%).

Liste tabulée des effets indésirables

La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence d’une réaction indésirable: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque classe de systèmes d’organes, les ADR sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3: Effets indésirables observés chez les patients traités par NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (tous grades, grade 3 et grade 4)

Classe de système d’organe / Réaction indésirable

Effets indésirables (toutes les catégories)

Réactions indésirables de grade 3

Réactions indésirables de grade 4

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures

Très commun

Rare

Zona

Commun

Commun

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie *

Très commun

Très commun

Commun

Neutropénie *

Très commun

Très commun

Commun

Troubles du système nerveux

Neuropathies périphériques *

Très commun

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Très commun

Commun

La nausée

Très commun

Commun

Vomissement

Très commun

Rare

Constipation

Très commun

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire*

Très commun

Commun

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Très commun

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Oedème périphérique

Très commun

Commun

Remarque: Les ADR inclus comme termes préférés sont basés sur la version 16.0 de MedDRA.

* Représente une mise en commun des termes préférés

Description des effets indésirables sélectionnés

Interruption

Pour chaque réaction indésirable, un ou plusieurs des trois médicaments ont été interrompus chez ≤ 1% des patients sous NINLARO.

Thrombocytopénie

Trois pour cent des patients sous NINLARO et 1% des patients sous placebo ont eu une numération plaquettaire ≤ 10 000 / mm 3 pendant le traitement. Dans les deux régimes, moins de 1% des patients avaient une numération plaquettaire ≤ 5 000 / mm 3 pendant le traitement. La thrombocytopénie a entraîné l’arrêt d’un ou de plusieurs des trois médicaments chez moins de 1% des patients sous NINLARO et chez 1% des patients sous placebo. La thrombocytopénie n’a pas entraîné d’augmentation des événements hémorragiques ou des transfusions plaquettaires.

Toxicité gastro-intestinale

La diarrhée a entraîné l’arrêt d’un ou de plusieurs des trois médicaments chez 1% des patients sous NINLARO et <1% des patients sous placebo.

Téméraire

Des éruptions cutanées sont survenues chez 18% des patients sous NINLARO comparativement à 10% des patients sous placebo. Les éruptions maculo-papuleuses et maculaires étaient le type d’éruption cutanée le plus fréquemment rapporté dans les deux régimes. Une éruption cutanée de grade 3 a été rapportée chez 2% des patients sous NINLARO par rapport à 1% des patients sous placebo. Les éruptions cutanées ont entraîné l’arrêt d’un ou de plusieurs des trois médicaments chez <1% des patients dans les deux régimes.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique est survenue chez 25% des patients sous NINLARO par rapport à 20% des patients sous placebo. Des effets indésirables de grade 3 de neuropathie périphérique ont été rapportés chez 2% des patients dans les deux régimes. La réaction la plus fréquemment rapportée était la neuropathie sensorielle périphérique (16% et 12% dans le régime NINLARO et le placebo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique n’était généralement pas rapportée dans les deux régimes (<1%). La neuropathie périphérique a entraîné l’arrêt d’un ou de plusieurs des trois médicaments chez 1% des patients sous NINLARO comparativement à moins de 1% des patients sous placebo.

Troubles oculaires

Les troubles oculaires ont été rapportés avec de nombreux termes préférés, mais dans l’ensemble, la fréquence était de 24% chez les patients sous NINLARO et de 15% chez les patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents étaient une vision floue (5% dans le régime NINLARO et 4% dans le groupe placebo), une sécheresse oculaire (4% dans le régime NINLARO et 1% dans le groupe placebo), une conjonctivite (5% dans le régime NINLARO). et 1% dans le régime placebo) et la cataracte (4% dans le régime NINLARO et 5% dans le régime placebo). Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 2% des patients dans les deux régimes.

D’autres réactions défavorables

En dehors de l’étude de phase 3, les effets indésirables graves suivants ont été rarement rapportés: dermatose fébrile neutrophilique aiguë (syndrome de Sweet), syndrome de Stevens-Johnson, myélite transverse, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, syndrome de lyse tumorale et purpura thrombocytopénique thrombotique.

Dans l’ensemble de données regroupées de l’étude mondiale pivotale de phase III (n = 720) et de l’étude de suivi en double aveugle contrôlée par placebo C16010 (n = 115), les effets indésirables suivants sont survenus NINLARO et régimes placebo: fatigue (26% vs 24%), perte d’appétit (12% vs 9%), hypotension (4% chacun), insuffisance cardiaque (3% chacun), arythmie (12% vs 11%) %), et une insuffisance hépatique incluant des changements enzymatiques (8% vs 6%).

La fréquence des épisodes graves d’hypokaliémie (Grade 3-4) était plus élevée dans le schéma NINLARO (5%) que dans le régime placebo (<1%).

Une pneumonie fongique et virale entraînant une issue fatale a été rarement rapportée chez les patients recevant l’association NINLARO, lénalidomide et dexaméthasone.

Requêtes MedDRA standardisées (SMQ)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Il n’y a aucun antidote spécifique connu pour le surdosage de NINLARO. Les données cliniques sont limitées mais des doses allant jusqu’à 12 mg ont été rapportées dans l’essai contrôlé randomisé. En cas de surdosage, surveiller le patient pour les effets indésirables (section 4.8) et fournir des soins de soutien appropriés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX50

Mécanisme d’action

Le citrate d’Ixazomib, un promédicament, est une substance qui s’hydrolyse rapidement dans des conditions physiologiques sous sa forme biologiquement active, l’ixazomib.

L’ixazomib est un inhibiteur du protéasome oral, hautement sélectif et réversible. L’ixazomib se lie préférentiellement et inhibe l’activité de type chymotrypsine de la sous-unité bêta 5 du protéasome 20S.

L’ixazomib a induit l’apoptose de plusieurs types de cellules tumorales in vitro . L’ixazomib a démontré une cytotoxicité in vitro contre les cellules myélomateuses de patients ayant rechuté après plusieurs traitements antérieurs, y compris le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone. La combinaison d’ixazomib et de lénalidomide a démontré des effets cytotoxiques synergiques dans de multiples lignées cellulaires de myélome. In vivo , l’ixazomib a démontré une activité antitumorale dans divers modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles de myélome multiple. In vitro , l’ixazomib a affecté les types cellulaires présents dans le microenvironnement de la moelle osseuse, notamment les cellules endothéliales vasculaires, les ostéoclastes et les ostéoblastes.

Électrophysiologie cardiaque

L’ixazomib n’a pas prolongé l’intervalle QTc à des expositions cliniquement pertinentes sur la base des résultats d’une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique des données de 245 patients. À la dose de 4 mg, le changement moyen du QTcF par rapport au départ a été estimé à 0,07 msec (IC à 90%; -0,22; 0,36) à partir de l’analyse fondée sur le modèle. Il n’y avait pas de relation discernable entre la concentration d’ixazomib et l’intervalle RR suggérant un effet cliniquement significatif de l’ixazomib sur la fréquence cardiaque.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et la tolérance de NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans le cadre d’une étude de supériorité multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et de phase III internationale (C16010) chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et / ou réfractaire ayant reçu au moins une thérapie préalable. Un total de 722 patients (population en intention de traiter [ITT]) ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 pour recevoir soit la combinaison de NINLARO, lénalidomide et dexaméthasone (N = 360, régime NINLARO) ou placebo, lénalidomide et dexaméthasone (N = 362, régime placebo) jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients inclus dans l’essai présentaient un myélome multiple réfractaire, y compris un réfractaire primaire, ayant rechuté après un traitement antérieur, ou ayant rechuté et était réfractaire à tout traitement antérieur. Les patients qui ont changé de traitement avant la progression de la maladie étaient admissibles à l’inscription, ainsi que ceux ayant des problèmes cardiovasculaires contrôlés. L’étude de phase 3 excluait les patients réfractaires aux inhibiteurs du lénalidomide ou du protéasome et les patients ayant reçu plus de trois traitements antérieurs. Pour les besoins de cette étude, la maladie réfractaire a été définie comme la progression de la maladie sur le traitement ou la progression dans les 60 jours suivant la dernière dose de lénalidomide ou d’un inhibiteur du protéasome. Comme les données sont limitées chez ces patients, une évaluation minutieuse des risques et des avantages est recommandée avant l’instauration du traitement par NINLARO.

La thromboprophylaxie a été recommandée pour tous les patients dans les deux groupes de traitement selon le Smal de lénalidomide. Des médicaments concomitants, tels que des médicaments antiémétiques, antiviraux et antihistaminiques, ont été administrés aux patients, à la discrétion du médecin, en tant que prophylaxie et / ou prise en charge des symptômes.

Les patients ont reçu NINLARO 4 mg ou un placebo aux jours 1, 8 et 15 plus lénalidomide (25 mg) aux jours 1 à 21 et dexaméthasone (40 mg) aux jours 1, 8, 15 et 22 d’un cycle de 28 jours. Les patients atteints d’insuffisance rénale ont reçu une dose initiale de lénalidomide selon son RCP. Le traitement s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou des toxicités inacceptables.

Les données démographiques de base et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les régimes d’étude. L’âge médian était de 66 ans, entre 38 et 91 ans; 58% des patients avaient plus de 65 ans. Cinquante-sept pour cent des patients étaient des hommes. Quatre-vingt-cinq pour cent de la population était blanche, 9% asiatique et 2% noire. Quatre-vingt treize pour cent des patients avaient un statut de performance ECOG de 0-1 et 12% avaient une maladie de stade III de l’ISS (N = 90). Vingt-cinq pour cent des patients avaient une clairance de la créatinine <60 mL / min. Vingt-trois pour cent des patients avaient une maladie de la chaîne légère et 12% des patients avaient une maladie mesurable par dosage de la chaîne légère libre seulement. Dix-neuf pour cent avaient des anomalies cytogénétiques à haut risque (del [17], t [4; 14], t [14; 16]) (N = 137), 10% avaient del (17) (N = 69) et 34% avaient Amplification 1q (1q21) (N = 247). Les patients ont reçu un à trois traitements antérieurs (médiane de 1), y compris un traitement antérieur par le bortézomib (69%), le carfilzomib (<1%), la thalidomide (45%), le lénalidomide (12%) et le melphalan (81%). Cinquante-sept pour cent des patients avaient déjà subi une greffe de cellules souches. Soixante-dix-sept pour cent des patients ont rechuté après des traitements antérieurs et 11% étaient réfractaires aux traitements antérieurs. Réfractaire primaire, définie comme la meilleure réponse de la maladie stable ou la progression de la maladie sur tous les traitements antérieurs, a été documentée chez 6% des patients.

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) selon les Critères de réponse uniformes consensuels du Groupe de travail sur le myélome international (IMWG) de 2011, évalués par un comité d’examen indépendant (IRC) à l’insu. La réponse a été évaluée toutes les 4 semaines jusqu’à la progression de la maladie. À l’analyse primaire (suivi médian de 14,7 mois et médiane de 13 cycles), la SSP était statistiquement significativement différente entre les bras de traitement. Les résultats de la SSP sont résumés dans le tableau 4 et la figure 1. L’amélioration de la SSP dans le régime NINLARO a été soutenue par des améliorations du taux de réponse global.

Tableau 4: Survie sans progression et réponse Résultats chez les patients atteints de myélome multiple traités par NINLARO ou un placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (population en intention de traiter)

NINLARO + lénalidomide et dexaméthasone

(N = 360)

Placebo + lénalidomide et dexaméthasone

(N = 362)

Survie sans progression

Événements, n (%)

129 (36)

157 (43)

Médiane (mois)

20,6

14,7

valeur p *

0,012

Ratio de risque

(IC à 95%)

0,74

(0,59, 0,94)

Taux de réponse global , n (%)

282 (78,3)

259 (71,5)

Catégorie de réponse, n (%)

Réponse complète

42 (11,7)

24 (6,6)

Très bonne réponse partielle

131 (36,4)

117 (32,3)

Réponse partielle

109 (30,3)

118 (32,6)

Temps de réponse, mois

Médian

1.1

1,9

Durée de la réponse §, mois

Médian

20,5

15,0

* La valeur P est basée sur le test du log-rank stratifié.

† Le ratio de risque est basé sur un modèle de régression à risque proportionnel de Cox stratifié. Un hazard ratio inférieur à 1 indique un avantage pour le régime NINLARO.

ORR = CR + VGPR + PR

§ Basé sur les répondants de la population réponse-évaluable

Figure 1: Graphique Kaplan-Meier de la survie sans progression dans la population en intention de traiter

Une analyse provisoire prévue pour la survie globale (SG) à un suivi médian de 23 mois a été menée avec 35% du nombre requis de décès pour l’analyse de la SG finale dans la population ITT; il y a eu 81 décès dans le régime NINLARO et 90 décès dans le régime placebo. La survie globale médiane n’a pas été atteinte dans les deux régimes. À cette analyse, la SSP médiane estimée était de 20 mois dans le régime NINLARO et de 15,9 mois dans le régime placebo (HR = 0,82 [IC 95% (0,67, 1,0)]) dans la population ITT.

Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée en Chine (N = 115) avec un plan d’étude similaire et des critères d’éligibilité. Un grand nombre des patients inclus dans l’étude avaient une maladie avancée avec le stade III de Durie-Salmon (69%) au diagnostic initial et un antécédent de traitement ayant reçu au moins 2 traitements antérieurs (60%) et étant réfractaires à la thalidomide (63%). Lors de l’analyse primaire (suivi médian de 8 mois et médiane de 6 cycles), la SSP médiane était de 6,7 mois dans le régime NINLARO par rapport à 4 mois dans le régime placebo (p = 0,035, HR = 0,60). Lors de l’analyse finale de la SG avec un suivi médian de 19,8 mois, la SG était améliorée chez les patients traités par ixazomib comparativement au placebo [valeur p = 0,0014, HR = 0,42, IC à 95%: 0,242, 0,726]).

Étant donné que le myélome multiple est une maladie hétérogène, le bénéfice peut varier d’un sous-groupe à l’autre dans l’étude de phase 3 (C16010) (voir la figure 2).

Figure 2: Diagramme forestier de la survie sans progression en sous-groupes

Dans l’étude de phase 3 (C16010), 10 patients (5 dans chaque régime de traitement) avaient une insuffisance rénale sévère au départ. Parmi les 5 patients du régime NINLARO, un patient avait une réponse partielle confirmée et 3 une maladie stable confirmée (cependant, 2 étaient une réponse partielle non confirmée et 1 une réponse partielle très bonne non confirmée). Sur les 5 patients du régime placebo, 2 ont eu une très bonne réponse partielle confirmée.

La qualité de vie telle qu’évaluée par les scores globaux de santé (EORTC QLQ-C30 et MY-20) a été maintenue pendant le traitement et était similaire dans les deux régimes de traitement dans l’étude de phase 3 (C16010).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec NINLARO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d’ixazomib ont été atteintes environ une heure après l’administration. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 58%. L’ASC de l’Ixazomib augmente proportionnellement à la dose sur une plage de dose de 0,2 à 10,6 mg.

L’administration d’un repas riche en graisses a réduit l’ASC de l’ixazomib de 28% par rapport à l’administration après un jeûne d’une nuit (voir rubrique 4.2).

Distribution

L’ixazomib est lié à 99% aux protéines plasmatiques et se répartit dans les globules rouges avec un rapport ASC de sang à plasma de 10. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 543 L.

Biotransformation

Après l’administration orale d’une dose radiomarquée, 70% du matériel total lié au médicament dans le plasma a été expliquée par l’ixazomib. Le métabolisme par de multiples enzymes CYP et des protéines non CYP devrait être le principal mécanisme de clairance de l’ixazomib. À des concentrations cliniquement pertinentes d’ixazomib, des études in vitro utilisant des isoenzymes du cytochrome P450 exprimées par l’ADNc humain indiquent qu’aucun isozyme CYP spécifique ne contribue de façon prédominante au métabolisme de l’ixazomib et que les protéines non CYP contribuent au métabolisme global. À des concentrations dépassant celles observées cliniquement, l’ixazomib a été métabolisé par plusieurs isoformes du CYP avec des contributions relatives estimées de 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) et 2C9 (<1%).

Élimination

Ixazomib présente un profil de disposition multi-exponentiel. Selon une analyse pharmacocinétique de population, la clairance systémique (LC) était d’environ 1,86 L / h, avec une variabilité interindividuelle de 44%. La demi-vie terminale (t 1/2 ) de l’ixazomib était de 9,5 jours. Une accumulation d’ASC environ 2 fois plus élevée a été observée avec une administration orale hebdomadaire au jour 15.

Excrétion

Après l’administration d’une dose orale unique de 14 C-ixazomib à 5 patients atteints d’un cancer avancé, 62% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l’urine et 22% dans les fèces. L’ixazomib inchangé représentait moins de 3,5% de la dose administrée dans l’urine.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’ixazomib est similaire chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ ULN et AST> LSN ou bilirubine totale> 1-1,5 x LSN et tout AST) d’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population. .

La PK de l’ixazomib a été caractérisée chez des patients ayant une fonction hépatique normale à 4 mg (N = 12), une insuffisance hépatique modérée à 2,3 mg (bilirubine totale> 1,5-3 x LSN, N = 13) ou une insuffisance hépatique sévère à 1,5 mg (total bilirubine> 3 x LSN, N = 18). L’ASC sans liaison normalisée était de 27% plus élevé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’ixazomib est similaire chez les patients ayant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL / min) sur la base des résultats d’une analyse pharmacocinétique de population.

La pharmacocinétique de l’ixazomib a été caractérisée à la dose de 3 mg chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 mL / min, N = 18), insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min, N = 14), ESRD nécessitant une dialyse (N = 6). L’AUC non liée était de 38% plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations de ixazomib avant et après dialyse mesurées pendant la séance d’hémodialyse étaient similaires, suggérant que l’ixazomib n’est pas dialysable (voir rubrique 4.2).

Âge, sexe, race

Il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif de l’âge (23-91 ans), du sexe, de la surface corporelle (1,2-2,7 m 2 ) ou de la race sur la clairance de l’ixazomib sur la base des résultats d’une analyse pharmacocinétique de population. L’ASC moyenne était de 35% plus élevée chez les patients asiatiques; Cependant, il y avait un chevauchement de l’ASC de l’ixazomib chez les patients blancs et asiatiques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Mutagénicité

L’ixazomib ne s’est pas révélé mutagène lors d’un essai de mutation inverse bactérienne (test d’Ames) ou clastogène dans un essai sur le micronoyau de la moelle osseuse chez la souris. L’ixazomib était positif dans un test de clastogénicité in vitro dans les lymphocytes du sang périphérique humain. Cependant, l’ixazomib était négatif dans un test de comète in vivo chez la souris, dans lequel le pourcentage d’ADN de queue a été évalué dans l’estomac et le foie. Par conséquent, le poids de la preuve indique que NINLARO n’est pas considéré comme présentant un risque génotoxique.

Développement reproductif et embryo-fœtal

L’ixazomib a causé une toxicité embryo-fœtale chez les rates et les lapines gravides uniquement à des doses toxiques pour la mère et à des expositions légèrement supérieures à celles observées chez les patients recevant la dose recommandée. Des études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce et la toxicologie pré- et post-natale n’ont pas été menées avec l’ixazomib, mais l’évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Aucun effet dû au traitement par l’ixazomib sur les organes reproducteurs mâles ou femelles n’a été observé chez les rats pendant une période de six mois et jusqu’à neuf mois chez les chiens.

Toxicologie animale et / ou pharmacologie

Dans les études de toxicité à doses multiples à doses répétées menées chez le rat et le chien, les principaux organes cibles comprenaient le tractus gastro-intestinal, les tissus lymphoïdes et le système nerveux. Dans l’étude de 9 mois (10 cycles) chez les chiens administrés par voie orale avec un schéma posologique imitant le schéma clinique (cycle de 28 jours), les effets neuronaux microscopiques étaient généralement minimes et seulement observés à 0,2 mg / kg (4 mg / m 2 ). La majorité des observations sur les organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l’arrêt du traitement, à l’exception des résultats neuronaux dans le ganglion de la racine dorsale lombaire et la colonne dorsale.

Après administration orale, une étude de distribution tissulaire chez le rat a révélé que le cerveau et la moelle épinière étaient parmi les tissus ayant les niveaux les plus bas, suggérant que la pénétration de l’ixazomib dans la barrière hémato-encéphalique semble limitée. Cependant, la pertinence pour les humains est inconnue.

Les études de pharmacologie de sécurité non cliniques in vitro (sur les canaux hERG) et in vivo (chez les chiens télémétriques après une administration orale unique) n’ont démontré aucun effet de l’ASCX sur les fonctions cardiovasculaires ou respiratoires à l’ASC plus de 8 fois supérieur à la valeur clinique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

NINLARO 2.3 mg gélules

Contenu de la capsule

La cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Talc

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

NINLARO 3 mg gélules

Contenu de la capsule

La cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Talc

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer noir (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

NINLARO 4 mg gélules

Contenu de la capsule

La cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Talc

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister PVC-Aluminium / Aluminium scellé à l’intérieur d’un emballage contenant une capsule.

Trois paquets de porte-feuille à coque unique sont emballés dans un carton.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

NINLARO est cytotoxique. La capsule ne doit pas être retirée avant le dosage. Les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Le contact direct avec le contenu de la capsule doit être évité. En cas de casse de la capsule, éviter de soulever la poussière pendant le nettoyage. En cas de contact, laver soigneusement à l’eau et au savon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma A / S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1094/001

EU / 1/16/1094/002

EU / 1/16/1094/003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 novembre 2016

Date du dernier renouvellement:

10. Date de révision du texte

18 septembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.