Nicorandil 20mg comprimés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Nicorandil 20 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 20 mg de nicorandil.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Blanc, rond, marqué d’un côté et gaufré de l’autre côté avec ’20’.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le nicorandil est indiqué chez les adultes pour le traitement symptomatique des patients souffrant d’angine de poitrine stable, insuffisamment contrôlés ou présentant une contre-indication ou une intolérance aux traitements antiangineux de première intention (tels que les bêtabloquants et / ou les antagonistes du calcium ) .

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La gamme thérapeutique habituelle est de 10 à 20 mg deux fois par jour. La dose initiale habituelle est de 10 mg deux fois par jour (bid), le matin et le soir de préférence. Il est recommandé d’augmenter la dose en fonction des besoins du patient, de la réponse et de la tolérance jusqu’à 40 mg deux fois par jour, si nécessaire. Une dose initiale plus faible de 5 mgs deux fois par jour peut être employée dans les patients particulièrement enclins à la céphalée.

Personnes âgées

Il n’y a pas de dose spécifique requise pour les patients âgés, mais comme pour tous les médicaments, l’ utilisation de la dose efficace la plus faible est recommandée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique et / ou rénale

Il n’y a pas d’exigences posologiques particulières pour les patients atteints d’insuffisance hépatique et / ou rénale.

Population pédiatrique

Nicorandil n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques puisque son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies dans ce groupe de patients.

Méthode d’administration

Nicorandil est administré par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés le matin et le soir en entier avec un peu de liquide. L’administration est indépendante de l’apport alimentaire.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au nicorandil ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Patients présentant un choc (y compris un choc cardiogénique), une hypotension sévère ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche avec une faible pression de remplissage ou une décompensation cardiaque

• Utilisation d’inhibiteurs de la phosphodiestérase 5, car cela peut entraîner une chute importante de la pression artérielle (voir rubrique 4.5)

• Utilisation de stimulants solubles de la guanylate cyclase (tels que le riociguat), car ils peuvent entraîner une chute importante de la pression artérielle (voir rubrique 4.5)

• Hypovolémie

• Œdème pulmonaire aigu

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ulcérations

Des ulcérations gastro-intestinales, des ulcérations de la peau et des muqueuses ont été rapportées avec le nicorandil (voir rubrique 4.8).

Ulcérations gastrointestinales

Nicorandil ulcération induite peut se produire à différents endroits chez le même patient. Ils sont réfractaires au traitement et répondent le plus souvent au retrait du traitement par nicorandil. En cas d’ulcération, le nicorandil doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent être conscients de l’importance d’un diagnostic rapide des ulcérations induites par le nicorandil et d’un arrêt rapide du traitement par nicorandil en cas d’apparition de telles ulcérations. Sur la base des informations disponibles, le délai entre le début de l’utilisation de nicorandil et le début de l’ulcération varie de peu après le début du traitement par nicorandil à plusieurs années après le début du traitement par nicorandil.

Une hémorragie gastro-intestinale secondaire à une ulcération gastro-intestinale a été rapportée avec le nicorandil. Les patients prenant de l’acide acétylsalicylique ou des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) de façon concomitante présentent un risque accru de complications sévères telles qu’une hémorragie gastro-intestinale. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque l’utilisation concomitante d’acide acétylsalicylique ou d’AINS et de nicorandil est envisagée (voir rubrique 4.5).

Si avancé, les ulcères peuvent se développer en perforation, fistule ou formation d’abcès. Les patients atteints d’une maladie diverticulaire peuvent présenter un risque particulier de formation de fistules ou de perforation intestinale pendant le traitement par le nicorandil.

Des perforations gastro-intestinales dans le cadre d’une utilisation concomitante de nicorandil et de corticostéroïdes ont été rapportées. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque l’utilisation concomitante de corticostéroïdes est envisagée.

Ulcérations oculaires

Une conjonctivite très rare, un ulcère conjonctival et un ulcère cornéen ont été rapportés avec le nicorandil. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les ulcérations cornéennes.

En cas d’ulcération, le nicorandil doit être arrêté (voir rubrique 4.8).

Diminution de la pression artérielle

La prudence est recommandée si nicorandil est utilisé en association avec d’autres médicaments ayant un effet hypotenseur (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Arrêt cardiaque

En raison du manque de données, il est conseillé d’utiliser nicorandil chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NHYA III ou IV.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie sévère a été très rarement rapportée avec le nicorandil. Nicorandil doit être utilisé avec précaution en association avec d’autres produits médicaux susceptibles d’augmenter les taux de potassium, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Déshydratant

Les comprimés sont sensibles à l’humidité; il faut donc conseiller aux patients de conserver les comprimés dans leur blister jusqu’à l’ingestion. En plus des comprimés de nicorandil, chaque comprimé est relié à un dessiccatif à tamis moléculaire dans un blister séparé qui est marqué en conséquence. Les patients doivent être avisés de ne pas prendre ces comprimés. Bien que tout apport accidentel de ce dessiccant soit généralement inoffensif, il peut modifier l’apport prévu des comprimés actifs.

Population pédiatrique

Nicorandil n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques puisque son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies dans ce groupe de patients.

Carence en G6PD

Nicorandil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase. Nicorandil agit en partie à travers son fragment de nitrate organique. Le métabolisme des nitrates organiques peut entraîner la formation de nitrites pouvant déclencher une méthémoglobinémie chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la nicorandil et de la phosphodiestérase 5, comme le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil, est contre-indiquée car elle peut entraîner une chute importante de la tension artérielle (effet synergique).

L’utilisation concomitante d’un stimulateur soluble de la guanylate cyclase (comme le riociguat) est contre-indiquée, car elle peut entraîner une baisse importante de la tension artérielle.

Les doses thérapeutiques de nicorandil peuvent abaisser la tension artérielle.

Si nicorandil est utilisé de manière concomitante avec des antihypertenseurs ou d’autres médicaments ayant un effet hypotenseur (par exemple vasodilatateurs, antidépresseurs tricycliques, alcool), l’effet hypotenseur peut être augmenté.

Dapoxetine doit être prescrit avec prudence chez les patients prenant du nicorandil en raison d’une possible tolérance orthostatique réduite.

Une perforation gastro-intestinale dans le cadre de l’utilisation concomitante de nicorandil et de corticostéroïdes a été rapportée. La prudence est recommandée lorsque l’utilisation concomitante est envisagée.

Chez les patients recevant simultanément des AINS, y compris l’acide acétylsalicylique, à la fois pour la prévention cardiovasculaire et les doses anti-inflammatoires, il existe un risque accru de complications graves telles que ulcération gastro-intestinale, perforation et hémorragie (voir rubrique 4.4).

La prudence est recommandée lorsque nicorandil est utilisé en association avec d’autres produits médicaux pouvant augmenter les taux de potassium (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le métabolisme du nicorandil n’est pas significativement affecté par la cimétidine (un inhibiteur de la CYP), ou la rifampicine (un inducteur du CYP3A4). Nicorandil n’affecte pas la pharmacodynamie de l’acénocoumarol.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de nicorandil chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution , il est préférable d’éviter l’utilisation de Nicorandil pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Des études chez l’animal ont montré que le nicorandil est excrété en petites quantités dans le lait maternel. On ne sait pas si le nicorandil est excrété dans le lait maternel, par conséquent Nicorandil n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

La fertilité

Les données sur la fécondité sont insuffisantes pour estimer le risque pour l’homme (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nicorandil a une influence sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. En effet, comme avec d’autres vasodilatateurs, les effets hypotenseurs ainsi que les vertiges et les faiblesses induites par le nicorandil peuvent réduire la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cet effet peut être augmenté en association avec de l’alcool ou d’autres médicaments ayant un effet hypotenseur (par exemple vasodilatateurs, antidépresseurs tricycliques) (voir rubrique 4.5). Par conséquent, les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines si ces symptômes apparaissent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les essais cliniques est la céphalée survenant chez plus de 30% des patients, en particulier dans les premiers jours du traitement et responsable de la plupart du retrait de l’étude.

Une titration progressive de la dose peut réduire la fréquence de ces maux de tête (voir rubrique 4.2).

En outre, des effets indésirables graves, y compris des ulcérations et leurs complications (voir rubrique 4.4), ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation du nicorandil.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés avec le nicorandil est résumée dans le tableau suivant par classe de systèmes d’organes (dans MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100, <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1.000, <1/100), Rare (≥1 / 10.000, <1 / 1 000), Très rare (<1/10 000), Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Troubles oculaires

Ulcère cornéen, ulcère conjonctival, conjonctivite (voir rubrique 4.4)

Diplopia

Troubles cardiaques

La fréquence cardiaque a augmenté

Troubles vasculaires

Vasodilatation cutanée avec rinçage

Diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4)

Troubles gastro-intestinaux

Vomissements, nausées

Ulcérations gastro-intestinales (stomatite, aphtose, ulcère de la bouche, ulcère de la langue, ulcère de l’intestin grêle, ulcère de l’intestin grêle, ulcère anal) (voir ci-dessous et section 4.4)

Hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4)

Troubles hépatobiliaires

Troubles hépatiques tels que l’hépatite, la cholestase ou la jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit

Angio-œdème, Ulcérations de la peau et des muqueuses (principalement ulcérations péri-anales, ulcérations génitales et ulcérations parastomales) (voir rubrique 4.4)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Sentiment de faiblesse

Description des effets indésirables sélectionnés

Ulcérations gastro-intestinales

Des complications d’ulcération gastro-intestinale telles qu’une perforation, une fistule ou une formation d’abcès pouvant parfois conduire à une hémorragie gastro-intestinale et à une perte de poids ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Information additionnelle

En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec différentes fréquences dans l’étude IONA (Impact of Nicorandil in Angina), où le nicorandil a été utilisé en complément du traitement standard chez les patients souffrant d’angine stable et présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires (voir section 5.1).

Commun

Rare

Très rare

Troubles gastro-intestinaux

Saignement rectal

Ulcère de la bouche

Douleur abdominale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage aigu, la symptomatologie probable peut être une vasodilatation périphérique avec chute de la pression artérielle et tachycardie réflexe.

La gestion

La surveillance de la fonction cardiaque et des mesures de soutien générales sont recommandées. En cas d’échec, l’augmentation du volume plasmatique circulant par substitution de liquide est recommandée. Dans les situations potentiellement mortelles, l’administration de vasopresseurs doit être envisagée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres vasodilatateurs utilisés dans les maladies cardiaques

Code ATC: C01DX16

Mécanisme d’action

Nicorandil, un ester de nicotinamide, est un agent vasodilatateur avec un double mécanisme d’action, ce qui conduit à la relaxation des muscles vasculaires toniques lisses dans la partie veineuse et artérielle des vaisseaux.

Il possède un effet d’ouverture du canal potassique. Cette activation des canaux potassiques induit une hyperpolarisation de la membrane cellulaire vasculaire avec un effet myorelaxant artériel, conduisant ainsi à une dilatation artérielle et à une réduction de la post-charge. De plus, l’activation du canal potassique conduit à des effets cardioprotecteurs imitant le pré-conditionnement ischémique.

En raison de sa fraction nitrate, le nicorandil détend également le muscle lisse vasculaire, en particulier dans le système veineux via une augmentation de la guanosine monophosphate cyclique intracellulaire (GMPc). Ceci résulte en une augmentation de la mise en commun dans les cuves à capacitance avec une diminution de la précharge.

Effets pharmacodynamiques

Nicorandil a été montré pour exercer un effet direct sur les artères coronaires, à la fois sur les segments normaux et sténoses, sans conduire à un phénomène de vol. De plus, la réduction de la pression télédiastolique et de la tension pariétale diminue la composante extravasculaire de la résistance vasculaire. En fin de compte, cela se traduit par un meilleur équilibre de l’oxygène dans le myocarde et une amélioration de la circulation sanguine dans les zones post-sténotiques du myocarde.

De plus, nicorandil a démontré une activité spasmolytique dans des études in vitro et in vivo et inverse le spasme coronaire induit par la méthacholine ou la noradrénaline.

Nicorandil n’a aucun effet direct sur la contractilité myocardique.

Efficacité clinique et sécurité

L’étude IONA était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo réalisée chez 5126 patients âgés de plus de 45 ans souffrant d’angine chronique stable, traités par antianginiques standard et présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires définis par: 1) un infarctus du myocarde antérieur, ou 2) pontage aorto-coronarien, ou 3) coronaropathie confirmée par angiographie, ou un test d’effort positif au cours des deux années précédentes, avec l’un des suivants: hypertrophie ventriculaire gauche sur l’ECG, fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤45% ou une cote diastolique finale> 55 mm, âge ≥ 65 ans, diabète, hypertension, maladie vasculaire périphérique ou maladie cérébrovasculaire. Les patients ont été exclus de l’étude s’ils recevaient un sulfamide hypoglycémiant car il a été estimé que ces patients pourraient ne pas en bénéficier; (Les sulfamides hypoglycémiants ont le potentiel de fermer les canaux potassiques et peuvent donc contrarier certains des effets du nicorandil). Le suivi de l’étude pour l’analyse des effets était compris entre 12 et 36 mois avec une moyenne de 1,6 an.

Le critère principal composite (décès par cardiopathie coronarienne, infarctus du myocarde non mortel ou hospitalisation imprévue pour douleur thoracique cardiaque) est survenu chez 337 patients (13,1%) traités par nicorandil 20 mg deux fois par jour contre 389 (15,5%) des patients recevant le placebo (rapport de risque 0,83, intervalle de confiance à 95% (IC) 0,72 à 0,97, p = 0,014).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Nicorandil pharmacocinétique sont linéaires de 5 mg à 40 mg.

Absorption

Après administration orale, le nicorandil est absorbé rapidement et complètement par le tractus gastro-intestinal, indépendamment de la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est d’environ 75%. Il n’y a pas d’effet hépatique significatif de premier passage. Les concentrations plasmatiques maximales (C max ) sont atteintes après environ 30 à 60 minutes. La concentration plasmatique (et l’aire sous la courbe (AUC)) montre une proportionnalité linéaire à la dose.

L’état d’équilibre est rapidement atteint (dans les 4 à 5 jours) au cours d’une administration orale répétée (schéma de soumission). À l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation (basé sur l’ASC) est d’environ 2 pour un comprimé de 20 mg bid et de 1,7 pour un comprimé de 10 mg bid.

Distribution

La distribution du produit dans tout le corps reste stable, quelle que soit la dose, dans la plage thérapeutique.

Le volume de distribution du nicorandil après administration intraveineuse (iv) est de 1,04 L / kg de poids corporel.

Le nicorandil n’est que légèrement lié aux protéines plasmatiques humaines (la fraction liée est estimée à environ 25%).

Biotransformation

Le nicorandil est principalement métabolisé dans le foie par dénitration dans une série de composés sans activité cardiovasculaire. Dans le plasma inchangé, le nicorandil représentait 45,5% de l’ASC et du métabolite de l’alcool, le N- (2-hydroxyéthyl) -nicotinamide pour 40,5%. Les autres métabolites représentaient les 20% restants d’AUC radioactives.

Le nicorandil est principalement éliminé dans l’urine sous forme de métabolites puisque le produit parent est inférieur à 1% de la dose administrée dans les urines humaines (0-48 heures). Le N- (2-hydroxyéthyl) -nicotinamide est le métabolite le plus abondant (environ 8,9% de la dose administrée dans les 48 heures), suivi de l’acide nicotinurique (5,7%), du nicotinamide (1,34%) et du N-méthylnicotinamide (0,61%). ) et l’acide nicotinique (0,40%). Ces métabolites représentent la principale voie de transformation du nicorandil.

Élimination

La diminution des concentrations plasmatiques se produit en deux phases:

• une phase rapide avec une demi-vie d’environ 1 heure, représentant 96% de l’exposition plasmatique;

• une phase d’élimination lente se produisant environ 12 heures après une dose orale de 20 mg.

Après administration intraveineuse de 4-5 mg (perfusion de 5 min), la clairance corporelle totale était d’environ 40-55 L / heure.

Nicorandil et ses métabolites sont principalement excrétés par voie urinaire, l’excrétion fécale étant très faible.

Groupes de patients spéciaux

Aucune modification cliniquement pertinente du profil pharmacocinétique du nicorandil n’est mise en évidence chez les personnes à risque, telles que les personnes âgées, les patients atteints de maladies hépatiques et les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique.

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme du nicorandil ne semble pas être significativement modifié par la cimétidine ou la rifampicine, respectivement un inhibiteur et un inducteur des oxydases microsomales fonctionnelles hépatiques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Affaiblissement de la fertilité

Les études de fertilité n’ont montré aucun effet sur la capacité d’accouplement chez les rats mâles ou femelles, mais une diminution du nombre de fœtus vivants et de sites d’implantation a été observée à des doses élevées. Les modifications histopathologiques des testicules (diminution des cellules spermatogènes) ont été déterminées dans des études de toxicité à doses répétées. Des études d’investigation supplémentaires sur la toxicité testiculaire ont révélé une diminution du débit sanguin dans les testicules et une diminution des taux sanguins de testostérone. Ces résultats suggèrent que la toxicité testiculaire par nicorandil est liée à une diminution soutenue du débit sanguin causée par la réduction du débit cardiaque. À l’arrêt du traitement, la récupération de la toxicité testiculaire induite par le nicorandil a été observée après 4 semaines; ce qui indique que les changements observés sont réversibles.

Embryotoxicité et toxicité périnatale et postnatale

La radioactivité a traversé le placenta chez des rates gravides après l’administration de nicorandil radioactivement marqué.

Après l’exposition au nicorandil à des doses toxiques pour la mère, une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin. Il n’y avait aucun signe de tératogénicité (rat et lapin) ou de développement physique ou comportemental anormal avant ou après l’accouchement (rat).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Amidon de maïs

croscarmellose sodique

acide stéarique

mannitol.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

24mois.

Chaque bande de blister doit être utilisée dans les 30 jours suivant l’ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bandes alvéolées Alu / Alu de 10 comprimés. Dans chaque ampoule, chaque comprimé est lié à un déshydratant à tamis moléculaire. Les bandes de boursouflures sont emballées dans des cartons de 60 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Rivopharm UK Limitée

30 e étage, 40, rue Bank,

Quai Canary,

Londres E14 5NR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 33155/0003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18 novembre 2010

10. Date de révision du texte

09/2016

DOSIMETRIE

LE CAS ÉCHÉANT

INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DE RADIOPHARMACEUTIQUES

LE CAS ÉCHÉANT