Nibix, 100 mg, capsule, dure


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1. Nom du médicament

Nibix, 100 mg, capsule, dure

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 100 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).

Excipients:

Chaque capsule contient 12,518 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure.

Corps et capuchon orange, capsules de taille “3”.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’imatinib est indiqué pour le traitement de

▪ les patients pédiatriques atteints d’une leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) nouvellement diagnostiquée (Ph +) pour laquelle la greffe de moelle osseuse n’est pas considérée comme la première ligne de traitement.

▪ les patients pédiatriques atteints de LMC Ph + en phase chronique après échec de l’interféron-alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.

▪ patients adultes atteints de LMC Ph + en crise blastique.

▪ patients adultes et enfants atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë (LAL Ph +) nouvellement diagnostiquée avec chromosome Philadelphie, nouvellement diagnostiquée, associée à une chimiothérapie.

▪ patients adultes atteints de LAL Ph + récidivante ou réfractaire en monothérapie.

▪ patients adultes atteints de maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives (SMD / MPD) associées à des réarrangements de gènes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).

▪ patients adultes présentant un syndrome hyperéosinophilique avancé (HES) et / ou une leucémie éosinophilique chronique (CEL) avec un réarrangement FIP1L1-PDGFRα.

L’effet de l’imatinib sur l’issue de la greffe de moelle osseuse n’a pas été déterminé.

L’imatinib est indiqué pour

▪ le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable et des patients adultes présentant un DFSP récurrent et / ou métastatique qui ne sont pas éligibles pour la chirurgie.

Chez les patients adultes et pédiatriques, l’efficacité de l’imatinib repose sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique globaux et la survie sans progression de la LMC, sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique en LAL Ph +, MDS / MPD, sur les taux de réponse hématologique en HES / CEL et sur les taux de réponse objective chez les patients adultes atteints de DFSP. L’expérience avec l’imatinib chez les patients atteints de MDS / MPD associée à des réarrangements de gènes PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n’y a pas d’essais contrôlés démontrant un bénéfice clinique ou une augmentation de la survie pour ces maladies.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et de sarcomes malins, selon le cas.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un repas et un grand verre d’eau pour minimiser le risque d’irritations gastro-intestinales. Des doses de 400 mg ou de 600 mg doivent être administrées une fois par jour, alors qu’une dose quotidienne de 800 mg doit être administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, le matin et le soir.

Pour les patients (enfants) incapables d’avaler les capsules, leur contenu peut être dispersé dans un verre d’eau plate ou de jus de pomme. La suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation.

Les études chez l’animal ayant montré une toxicité reproductive et le risque potentiel pour le fœtus humain étant inconnu, il est conseillé aux femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules de manipuler le contenu avec précaution et d’éviter tout contact œil-peau ou inhalation (voir rubrique 4.6 ). Les mains doivent être lavées immédiatement après la manipulation des capsules ouvertes.

Posologie pour la LMC chez les adultes La dose recommandée d’imatinib chez les patients adultes atteints de LMC en crise blastique est de 600 mg / jour.

La crise blastique est définie par des blastes ≥30% dans le sang ou la moelle osseuse ou une maladie extramédullaire autre que l’hépatosplénomégalie.

Durée du traitement: Dans les essais cliniques, le traitement par imatinib a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’a pas été étudié.

Une augmentation de la dose de 600 mg à 800 mg (administrée à raison de 400 mg deux fois par jour) chez les patients présentant une crise blastique peut être envisagée en l’absence de réaction indésirable grave et de neutropénie ou thrombocytopénie grave non leucémique dans les circonstances suivantes: progression de la maladie (à tout moment); incapacité à obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement; incapacité à obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement; ou la perte d’une réponse hématologique et / ou cytogénétique précédemment obtenue. Les patients doivent être étroitement surveillés après l’augmentation de la dose étant donné le risque d’augmentation de l’incidence des effets indésirables à des doses plus élevées.

Posologie pour la LMC chez les patients pédiatriques

Le dosage pour les enfants devrait être basé sur la surface corporelle (mg / m2). La dose quotidienne de 340 mg / m 2 est recommandée chez les enfants atteints de LMC en phase chronique et de LMC en phase avancée (ne dépassant pas la dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré une fois par jour ou alternativement, la dose quotidienne peut être divisée en deux administrations, l’une le matin et l’autre le soir. La recommandation de dose est actuellement basée sur un petit nombre de patients pédiatriques (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Il n’y a aucune expérience avec le traitement des enfants de moins de 2 ans.

Une augmentation de la dose quotidienne de 340 mg / m 2 à 570 mg / m 2 (ne dépassant pas la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez les enfants en l’absence d’effets indésirables graves et de neutropénie ou de thrombocytopénie grave non leucémique dans les circonstances suivantes: progression de la maladie (à tout moment); incapacité à obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement; incapacité à obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement; ou la perte d’une réponse hématologique et / ou cytogénétique précédemment obtenue. Les patients doivent être étroitement surveillés après l’augmentation de la dose étant donné le risque d’augmentation de l’incidence des effets indésirables à des doses plus élevées.

Posologie pour LAL Ph + chez les patients adultes

La dose recommandée d’imatinib est de 600 mg / jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph +. Les experts en hématologie dans la prise en charge de cette maladie doivent superviser la thérapie pendant toutes les phases de soins.

Calendrier de traitement: Sur la base des données existantes, l’imatinib s’est montré efficace et sûr lorsqu’il est administré à 600 mg / jour en association avec une chimiothérapie en phase d’induction, les phases de consolidation et d’entretien de la chimiothérapie (voir rubrique 5.1). patients atteints de LAL Ph + nouvellement diagnostiquée. La durée du traitement par l’imatinib peut varier selon le programme de traitement choisi, mais des expositions généralement plus longues à l’imatinib ont donné de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph + récidivante ou réfractaire, l’administration d’une dose unique de 600 mg / jour d’imatinib est sûre, efficace et peut être administrée jusqu’à la progression de la maladie.

Posologie pour LAL Ph + chez les enfants

Le dosage pour les enfants devrait être basé sur la surface corporelle (mg / m2). La dose de 340 mg / m2 par jour est recommandée pour les enfants atteints de LAL Ph + (ne pas dépasser la dose totale de 600 mg).

Posologie pour MDS / MPD

La dose recommandée d’imatinib est de 400 mg / jour chez les patients adultes atteints de SMD / MPD.

Durée du traitement: Dans le seul essai clinique réalisé jusqu’à présent, le traitement par l’imatinib a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). Au moment de l’analyse, la durée du traitement était de 47 mois (24 jours – 60 mois).

Posologie pour HES / CEL

La dose recommandée d’imatinib est de 100 mg / jour chez les patients adultes atteints d’HES / CEL.

Une augmentation de la dose de 100 mg à 400 mg peut être envisagée en l’absence d’effets indésirables si les évaluations démontrent une réponse insuffisante au traitement.

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient continue à en bénéficier.

Posologie pour DFSP

La dose recommandée d’imatinib est de 800 mg / jour chez les patients adultes atteints de DFSP.

Ajustement de dose pour les réactions défavorables

Réactions indésirables non hématologiques

Si un effet indésirable non hématologique sévère se développe avec l’utilisation de l’imatinib, le traitement doit être suspendu jusqu’à la résolution de l’événement. Par la suite, le traitement peut être repris en fonction de la sévérité initiale de l’événement.

Si des augmentations de la bilirubine> 3 x limite supérieure de la normale (IULN) ou des transaminases hépatiques> 5 x IULN se produisent, l’imatinib doit être suspendu jusqu’à ce que les taux de bilirubine soient <1,5 x IULN et les transaminases <2,5 x IULN. Le traitement par l’imatinib peut ensuite être poursuivi à une dose quotidienne réduite. Chez l’adulte, la dose doit être réduite de 400 à 300 mg ou de 600 mg à 400 mg, ou de 800 mg à 600 mg. Chez les enfants, la dose doit être réduite de 340 mg / m 2 / jour à 260 mg / m 2 / jour.

Réactions indésirables hématologiques

Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pour neutropénie sévère et thrombocytopénie sont recommandées comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Ajustements de dose pour la neutropénie et la thrombocytopénie:

HES / CEL (dose initiale de 100 mg)

ANC <1,0 x 10 9 / l

et / ou

plaquettes <50 x 10 9 / l

1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que les besoins en ANC ≥ 1,5 x 10 9 / l et les plaquettes ≥ 75 x 10 9 / l.

2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la dose précédente (c’est-à-dire avant les effets indésirables graves).

MDS / MPD (dose initiale de 400 mg)

HES / CEL (à la dose de 400 mg)

ANC <1,0 x 10 9 / l

et / ou

plaquettes <50 x 10 9 / l

1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que les besoins en ANC ≥ 1,5 x 10 9 / l et les plaquettes ≥ 75 x 10 9 / l.

2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la dose précédente (c’est-à-dire avant les effets indésirables graves).

3. En cas de récidive d’ANC <1,0 x 10 9 / l et / ou de plaquettes <50 x 10 9 / l, répéter l’étape 1 et reprendre l’imatinib à la dose réduite de 300 mg.

Phase chronique pédiatrique CML (à la dose de 340 mg / m 2 )

ANC <1,0 x 10 9 / l

et / ou

plaquettes <50 x 10 9 / l

1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que le taux d’ANC ≥ 1,5 x 10 9 / l et les plaquettes ≥ 75 x 10 9 / l.

2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la dose précédente (c’est-à-dire avant les effets indésirables graves).

3. En cas de récidive d’ANC <1,0 x10 9 / l et / ou de plaquettes <50 x10 9 / l, répétez l’étape 1 et reprenez l’imatinib à la dose réduite de 260 mg / m 2 .

Crise blastique et LAL Ph + (dose initiale de 600 mg)

un ANC <0,5 x 10 9 / l

et / ou

plaquettes <10 x 10 9 / l

1. Vérifier si la cytopénie est liée à la leucémie (aspiration de la moelle osseuse ou biopsie).

2. Si la cytopénie n’est pas liée à la leucémie, réduire la dose d’imatinib à 400 mg.

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, réduire encore à 300 mg.

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n’a pas de lien avec la leucémie, arrêter l’imatinib jusqu’à ce que le taux de CAN soit ≥ 1 x 10 9 / l et les plaquettes ≥ 20 x 10 9 / l, puis reprendre le traitement à 300 mg.

CML en phase accélérée pédiatrique et crise blastique (dose initiale de 340 mg / m 2 )

un ANC <0,5 x 10 9 / l

et / ou

plaquettes <10 x 10 9 / l

1. Vérifier si la cytopénie est liée à la leucémie (aspiration de la moelle osseuse ou biopsie).

2. Si la cytopénie n’est pas liée à la leucémie, réduire la dose d’imatinib à 260 mg / m 2 .

3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, réduire encore à 200 mg / m2.

4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n’est toujours pas liée à la leucémie, arrêter l’imatinib jusqu’à ce que le taux de CAN soit ≥ 1 x 10 9 / l et les plaquettes ≥ 20 x 10 9 / l, puis reprendre le traitement à 200 mg / m 2 .

DFSP

(à la dose de 800 mg)

ANC <1,0 x 10 9 / l

et / ou

plaquettes <50 x 10 9 / l

1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que les besoins en ANC ≥ 1,5 x 10 9 / l et les plaquettes ≥ 75 x 10 9 / l.

2. Reprendre le traitement avec l’imatinib à 600 mg.

3. En cas de récidive d’ANC <1,0 x 10 9 / l et / ou de plaquettes <50 x 10 9 / l, répéter l’étape 1 et reprendre l’imatinib à la dose réduite de 400 mg.

ANC = nombre absolu de neutrophiles

une survenue après au moins 1 mois de traitement

Populations spéciales

Usage pédiatrique: Il n’y a pas d’expérience chez les enfants atteints de LMC âgés de moins de 2 ans (voir rubrique 5.1).

Il y a une expérience limitée chez les enfants atteints de LAL Ph + et une expérience très limitée chez les enfants avec MDS / MPD, DFSP et HES / CEL.

L’innocuité et l’efficacité de l’imatinib chez les enfants atteints de MDS / MPD, de DFSP et de HES / CEL âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies dans les essais cliniques. Les données publiées actuellement disponibles sont résumées dans la section 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Insuffisance hépatique : l’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg par jour. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Classification du dysfonctionnement hépatique:

Dysfonction hépatique

Tests de la fonction hépatique

Doux

Bilirubine totale: = 1,5 LSN

AST:> ULN (peut être normal ou <ULN si la bilirubine totale est> LSN)

Modérer

Bilirubine totale:> 1,5-3,0 LSN

AST: tout

Sévère

Bilirubine totale:> 3-10 LSN

AST: tout

LSN = limite supérieure de la normale pour l’établissement

AST = aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale : Les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou sous dialyse doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg par jour comme dose initiale. Cependant, chez ces patients, la prudence est recommandée. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée. Si toléré, la dose peut être augmentée par manque d’efficacité (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés : la pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence pharmacocinétique significative liée à l’âge n’a été observée chez les patients adultes dans les essais cliniques incluant plus de 20% des patients âgés de 65 ans et plus. Aucune recommandation de dose spécifique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lorsque l’imatinib est co-administré avec d’autres médicaments, il existe un risque d’interactions médicamenteuses. Des précautions doivent être prises lors de la prise d’imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite (p. Ex. Cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib). , docétaxel, quinidine) ou la warfarine et d’autres dérivés de la coumarine (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (ex. Dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou Hypericum perforatum , également connu sous le nom de millepertuis) peut réduire significativement l’exposition à l’imatinib, augmentant potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et d’imatinib doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients soumis à une thyroïdectomie et recevant une lévothyroxine en cours de traitement par imatinib (voir rubrique 4.5). Les taux d’hormone thyréostimulante (TSH) doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l’excrétion se fait par les reins. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique (léger, modéré ou sévère), la numération sanguine périphérique et les enzymes hépatiques doivent être étroitement surveillées (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2.

Des cas de lésions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique et une nécrose hépatique, ont été observés avec l’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des chimiothérapies à haute dose, une augmentation des réactions hépatiques graves a été détectée. La fonction hépatique doit être surveillée attentivement dans les cas où l’imatinib est associé à des schémas chimiothérapeutiques également associés à une dysfonction hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rétention d’eau

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportés chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués recevant l’imatinib. Par conséquent, il est fortement recommandé de peser les patients régulièrement. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement étudiée et, si nécessaire, des soins de soutien appropriés et des mesures thérapeutiques doivent être entrepris. Dans les essais cliniques, il y avait une incidence accrue de ces événements chez les patients âgés et ceux ayant des antécédents de maladie cardiaque. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

Patients atteints de maladie cardiaque

Les patients présentant une maladie cardiaque ou des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance rénale doivent être surveillés attentivement, et tout patient présentant des signes ou des symptômes compatibles avec une insuffisance cardiaque ou rénale doit être évalué et traité.

Chez les patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration occulte de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique / dysfonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation des cellules HES lors de l’instauration du traitement par l’imatinib. L’état était réversible avec l’administration de stéroïdes systémiques, des mesures de soutien circulatoire et la suspension temporaire de l’imatinib. Étant donné que des effets indésirables cardiaques ont été rarement rapportés avec l’imatinib, une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque du traitement par l’imatinib doit être envisagée dans la population HES / CEL avant le début du traitement.

Les maladies myélodysplasiques / myéloprolifératives avec réarrangements du gène PDGFR pourraient être associées à des niveaux élevés d’éosinophiles. L’évaluation par un spécialiste en cardiologie, la performance d’un échocardiogramme et la détermination de la troponine sérique doivent donc être envisagées chez les patients atteints d’HES / CEL et chez les patients atteints de MDS / MPD associées à des taux élevés d’éosinophiles avant l’administration d’imatinib. Si l’un ou l’autre est anormal, un suivi par un spécialiste en cardiologie et l’utilisation prophylactique de stéroïdes systémiques (1-2 mg / kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib doivent être envisagés au début du traitement.

En outre, l’ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE), une cause rare d’hémorragie gastro-intestinale, a été rapportée après commercialisation chez des patients atteints de LMC, de LAL et d’autres maladies (voir rubrique 4.8). Si nécessaire, l’arrêt du traitement par Imatinib peut être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue éventuelle d’un syndrome de lyse tumorale (SLT), la correction de la déshydratation cliniquement significative et le traitement de taux élevés d’acide urique sont recommandés avant le début de l’administration d’imatinib (voir rubrique 4.8).

Tests de laboratoire

Des numérations globulaires complètes doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par l’imatinib. Le traitement des patients atteints de LMC par l’imatinib a été associé à une neutropénie ou à une thrombocytopénie. Cependant, l’apparition de ces cytopénies est probablement liée au stade de la maladie traitée et elles étaient plus fréquentes chez les patients atteints de LMC en phase accélérée ou de crise blastique que chez les patients atteints de LMC en phase chronique. Le traitement par imatinib peut être interrompu ou la dose peut être réduite, comme recommandé dans la rubrique 4.2.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être surveillée régulièrement chez les patients recevant l’imatinib.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’exposition plasmatique à l’imatinib semble être plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale, probablement en raison d’un taux plasmatique élevé de glycoprotéine alpha-acide (AGP), protéine liant l’imatinib chez ces patients. Les patients atteints d’insuffisance rénale doivent recevoir la dose initiale minimale. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère doivent être traités avec prudence. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le traitement à long terme par l’imatinib peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Il est important de tester la fonction rénale (y compris le débit de filtration glomérulaire) avant le début du traitement et mensuellement pendant le traitement par imatinib, en accordant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque rénaux internes et externes, y compris l’utilisation concomitante de médicaments tels que GFR. comme les diuretiques, les inhibiteurs de l’ECA, les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Réactivation de l’hépatite B

La réactivation de l’hépatite B chez les patients porteurs chroniques de ce virus s’est produite après que ces patients ont reçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale.

Les patients doivent subir un test de dépistage de l’infection par le VHB avant de commencer un traitement avec (BRANDNAME DRUG). Les spécialistes de l’hépatite B et du traitement de l’hépatite B doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients sérologiques positifs pour l’hépatite B (y compris ceux atteints d’une maladie active) et chez les patients positifs au VHB pendant le traitement. Les porteurs de VHB nécessitant un traitement par Nibix doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez des enfants et des pré-adolescents recevant de l’imatinib. Les effets à long terme d’un traitement prolongé par l’imatinib sur la croissance chez les enfants sont inconnus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance chez les enfants sous traitement par l’imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

Lactose

Nibix contient du lactose.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’imatinib:

Substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (inhibiteurs de la protéase tels que indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir, antifongiques azolés, notamment kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, certains macrolides tels que l’érythromycine, la clarithromycine et télithromycine)) pourrait diminuer le métabolisme et augmenter les concentrations d’imatinib. Il y avait une augmentation significative de l’exposition à l’imatinib (la C max et l’ASC de l’imatinib ont augmenté respectivement de 26% et 40%) chez les sujets sains lorsqu’il a été co-administré avec une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’imatinib avec des inhibiteurs de la famille CYP3A4.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’imatinib:

Les substances inductrices de l’activité du CYP3A4 (p. Ex. Dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone ou Hypericum perforatum , également connu sous le nom de millepertuis) peuvent réduire considérablement l’exposition à l’imatinib, augmentant potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Le prétraitement avec des doses multiples de 600 mg de rifampicine suivies d’une dose unique de 400 mg d’imatinib a entraîné une diminution de la C max et de l’ASC (0- by ) d’au moins 54% et 74% des valeurs respectives sans traitement à la rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par imatinib en prenant des médicaments anti-épileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique de l’imatinib a diminué de 73% par rapport aux patients non traités par EIAED. L’utilisation concomitante de rifampicine ou d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de l’imatinib doit être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’imatinib

L’imatinib augmente la C max et l’ASC moyennes de la simvastatine (substrat du CYP3A4) respectivement de 2 et 3,5 fois, indiquant une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’administration d’imatinib avec des substrats du CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite (p. Ex. Cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L’imatinib peut augmenter la concentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Les triazolo-benzodiazépines, les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, comme les statines, etc.).

En raison des risques accrus de saignement liés à l’utilisation de l’imatinib (hémorragie par exemple), les patients nécessitant une anticoagulation doivent recevoir de l’héparine de bas poids moléculaire ou standard, au lieu de dérivés de la coumarine comme la warfarine.

In vitro, l’ imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles qui affectent l’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour a eu un effet inhibiteur sur le métabolisme du métoprolol médié par le CYP2D6, le Cmax et l’ASC du métoprolol étant augmentés d’environ 23% (IC à 90% [1.16-1.30]). Des ajustements posologiques ne semblent pas nécessaires lorsque l’imatinib est administré en concomitance avec les substrats du CYP2D6. Cependant, il faut faire attention aux substrats du CYP2D6 ayant une fenêtre thérapeutique étroite comme le métoprolol. Chez les patients traités par le métoprolol, une surveillance clinique doit être envisagée.

In vitro , l’imatinib inhibe l’O-glucuronidation du paracétamol avec une valeur de Ki de 58,5 micromoles / l. Cette inhibition n’a pas été observée in vivo après l’administration d’imatinib 400 mg et de paracétamol 1000 mg. Des doses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas été étudiées.

Des précautions doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’imatinib et de paracétamol.

Chez les patients thyroïdectomisés recevant de la lévothyroxine, l’exposition plasmatique à la lévothyroxine peut être diminuée lorsque l’imatinib est co-administré (voir rubrique 4.4). La prudence est donc recommandée. Cependant, le mécanisme de l’interaction observée est actuellement inconnu.

Chez les patients atteints de LAL Ph +, il existe une expérience clinique de co-administration d’imatinib avec la chimiothérapie (voir rubrique 5.1), mais les interactions médicamenteuses entre l’imatinib et les chimiothérapies ne sont pas bien caractérisées. Les effets indésirables de l’imatinib, c’est-à-dire l’hépatotoxicité, la myélosuppression ou autres, peuvent augmenter et il a été rapporté que l’utilisation concomitante avec la L-asparaginase pouvait être associée à une hépatotoxicité accrue (voir rubrique 4.8). Par conséquent, l’utilisation de l’imatinib en association nécessite des précautions particulières.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation de l’imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Des études chez l’animal ont toutefois montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel pour le fœtus est inconnu. L’imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’il est utilisé pendant la grossesse, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement maternel

Les informations sur la distribution de l’imatinib dans le lait maternel sont limitées. Des études menées chez deux femmes allaitantes ont révélé que l’imatinib et son métabolite actif pouvaient tous deux être distribués dans le lait maternel. Le rapport du plasma dans le lait étudié chez un seul patient était de 0,5 pour l’imatinib et de 0,9 pour le métabolite, ce qui suggère une plus grande distribution du métabolite dans le lait. Compte tenu de la concentration combinée d’imatinib et de son métabolite et de la consommation quotidienne maximale de lait chez les nourrissons, l’exposition totale devrait être faible (~ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, étant donné que les effets de l’exposition à faible dose du nourrisson à l’imatinib ne sont pas connus, les femmes qui prennent de l’imatinib ne doivent pas allaiter.

La fertilité

Dans les études non cliniques, la fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée (voir rubrique 5.3). Les études sur les patients recevant imatinib et son effet sur la fertilité et la gamétogenèse n’ont pas été exécutées. Les patients sous traitement par l’imatinib qui sont préoccupés par leur fertilité devraient consulter leur médecin.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés qu’ils peuvent ressentir des effets indésirables tels que des étourdissements, une vision floue ou une somnolence pendant le traitement par l’imatinib. Par conséquent, la prudence devrait être recommandée en conduisant une voiture ou en actionnant des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les patients atteints de tumeurs malignes à un stade avancé peuvent présenter de nombreuses pathologies confondantes qui rendent la causalité des effets indésirables difficile à évaluer en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, de sa progression et de l’administration concomitante de nombreux médicaments.

Dans les essais cliniques sur la LMC, on a observé une interruption du traitement chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par interféron. et 5% des patients en crise blastique après échec d’un traitement par interféron.

Les effets indésirables étaient similaires dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y avait plus de myélosuppression chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude chez des patients atteints de GIST non résécables et / ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements gastro-intestinaux de grade CTC 3/4 (3 patients), des saignements intra-tumoraux (3 patients) ou les deux (1 patient). Les sites tumoraux GI peuvent avoir été à l’origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et tumoraux peuvent être graves et parfois fatals. Les réactions indésirables liées au médicament les plus fréquemment signalées (≥ 10%) dans les deux cas étaient des nausées légères, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales, de la fatigue, de la myalgie, des crampes musculaires et des éruptions cutanées. Les œdèmes superficiels étaient courants dans toutes les études et étaient décrits principalement comme des œdèmes périorbitaires ou des membres inférieurs. Cependant, ces œdèmes étaient rarement sévères et peuvent être pris en charge avec des diurétiques, d’autres mesures de soutien ou en réduisant la dose d’imatinib.

Lorsque l’imatinib était associé à une chimiothérapie à forte dose chez les patients atteints de LAL Ph +, une toxicité transitoire du foie sous forme d’élévation des transaminases et d’hyperbilirubinémie a été observée. Compte tenu de la base de données limitée sur l’innocuité, les effets indésirables signalés jusqu’ici chez les enfants concordent avec le profil d’innocuité connu chez les patients adultes atteints de LAL Ph +. La base de données sur la sécurité des enfants atteints de LAL Ph + est très limitée, mais aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié.

Diverses réactions défavorables telles que l’épanchement pleural, l’ascite, l’oedème pulmonaire et le gain de poids rapide avec ou sans l’oedème superficiel peuvent être collectivement décrites en tant que «rétention de fluide». Ces réactions peuvent habituellement être contrôlées en retenant l’imatinib temporairement et avec des diurétiques et d’autres mesures de soins de soutien appropriées. Cependant, certaines de ces réactions peuvent être graves ou mettre la vie en danger et plusieurs patients atteints d’une crise blastique sont décédés avec des antécédents cliniques complexes d’épanchement pleural, d’insuffisance cardiaque congestive et d’insuffisance rénale.

Il n’y avait pas de résultats d’innocuité spéciaux dans les essais cliniques pédiatriques.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés comme étant plus qu’un cas isolé sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000) <1/1 000), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences rapportés dans le Tableau 1 sont basés sur les principales études d’enregistrement.

Tableau 1 Effets indésirables dans les études cliniques

Infections et infestations

Rare:

Zona, herpès simplex, rhinopharyngite, pneumonie 1 , sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite, septicémie

Rare:

Infection fongique

Pas connu:

Réactivation de l’hépatite B

Néoplasme bénin, malin et non spécifié (y compris les kystes et les polypes)

Rare:

Syndrome de lyse tumorale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Neutropénie, thrombocytopénie, anémie

Commun:

Pancytopénie, neutropénie fébrile

Rare:

Thrombocytémie, lymphopénie, dépression de la moelle osseuse, éosinophilie, lymphadénopathie

Rare:

L’anémie hémolytique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

Anorexie

Rare:

Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution de l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie

Rare:

Hyperkaliémie, hypomagnésémie

Troubles psychiatriques

Commun:

Insomnie

Rare:

Dépression, baisse de la libido, anxiété

Rare:

État confus

Troubles du système nerveux

Très commun:

Maux de tête 2

Commun:

Étourdissements, paresthésie, troubles du goût, hypoesthésie

Rare:

Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblements, hémorragie cérébrale

Rare:

Augmentation de la pression intracrânienne, convulsions, névrite optique

Troubles oculaires

Commun:

Oedème des paupières, augmentation de la larme, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble

Rare:

Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie sclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire

Rare:

Cataracte, glaucome, papilloedème

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare:

Vertiges, acouphènes, perte auditive

Troubles cardiaques

Rare:

Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive 3 , œdème pulmonaire

Rare:

Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique

Troubles vasculaires 4

Commun:

Flushing, hémorragie

Rare:

Hypertension, hématome, hématome sous-dural, froid périphérique, hypotension, phénomène de Raynaud

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dyspnée, épistaxis, toux

Rare:

Épanchement pleural 5 , douleur pharyngolaryngée, pharyngite

Rare:

Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales 6

Commun:

Flatulence, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite

Rare:

Stomatite, ulcération buccale, hémorragie gastro-intestinale 7 , éructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite

Rare:

Colite, iléus, maladie inflammatoire de l’intestin

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Augmentation des enzymes hépatiques

Rare:

Hyperbilirubinémie, hépatite, jaunisse

Rare:

Insuffisance hépatique 8 , nécrose hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Oedème périorbitaire, dermatite / eczéma / éruption cutanée

Commun:

Prurit, œdème du visage, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité

Rare:

Rash pustuleux, contusion, augmentation de la transpiration, urticaire, ecchymose, augmentation de la tendance aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, onychoclase, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, éruptions bulleuses

Rare:

Dermatose fébrile neutrophilique aiguë (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, œdème angioneurotique, éruption vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Spasmes musculaires et crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques incluant myalgie, arthralgie, douleur osseuse 9

Commun:

Gonflement des articulations

Rare:

Raideur articulaire et musculaire

Rare:

Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse / myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, fréquence urinaire accrue

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Gynécomastie, dysfonction érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, dysfonction sexuelle, douleur au mamelon, hypertrophie mammaire, œdème scrotal

Rare:

Corps jaune hémorragique / kyste ovarien hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Rétention hydrique et œdème, fatigue

Commun:

Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigueur

Rare:

Douleur thoracique, malaise

Enquêtes

Très commun:

Poids augmenté

Commun :

Poids diminué

Peu fréquent :

Augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la créatine sanguine phosphokinase, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine

Rare:

Amylase sanguine augmentée

1 La pneumonie a été signalée le plus souvent chez des patients atteints de LMC transformée et chez des patients atteints de GIST.

2 Les céphalées étaient les plus fréquentes chez les patients atteints de GIST.

3 Sur une année-patient, les événements cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque congestive étaient plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC transformée que chez les patients atteints de LMC chronique.

Les bouffées vasomotrices étaient les plus fréquentes chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématome, hémorragie) étaient plus fréquents chez les patients atteints de GIST et chez les patients atteints de LMC transformée (CML-AP et CML-BC).

5 Un épanchement pleural a été signalé plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et chez les patients atteints de LMC transformée (LMC-AP et LMC-CB) que chez les patients atteints de LMC chronique.

6 + 7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales étaient les plus fréquentes chez les patients atteints de GIST.

8 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

La douleur musculo-squelettique et les événements connexes ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST.

Les types de réactions suivants ont été signalés principalement après la commercialisation de l’imatinib. Cela comprend les rapports de cas spontanés ainsi que les événements indésirables graves d’études en cours, les programmes d’accès élargi, les études de pharmacologie clinique et les études exploratoires dans des indications non approuvées. Parce que ces réactions sont rapportées à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation causale avec l’exposition à l’imatinib.

Une réactivation de l’hépatite B a été signalée en association avec les ITK BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Tableau 2 Effets indésirables rapportés après la commercialisation

Néoplasme bénin, malin et non spécifié (y compris les kystes et les polypes)

Pas connu:

Hémorragie tumorale / nécrose tumorale

Troubles du système immunitaire

Pas connu:

Choc anaphylactique

Troubles du système nerveux

Pas connu:

Œdème cérébral

Troubles oculaires

Pas connu:

Hémorragie vitreuse

Troubles cardiaques

Pas connu:

Péricardite, tamponnade cardiaque

Troubles vasculaires

Pas connu:

Thrombose / embolie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu:

Insuffisance respiratoire aiguë 1 , maladie pulmonaire interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux

Pas connu:

Iléus / obstruction intestinale, perforation gastro-intestinale, diverticulite

Pas connu:

Ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu:

Syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire

Pas connu:

Kératose lichénoïde, lichen plan

Pas connu:

Nécrolyse épidermique toxique

Pas connu:

Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu:

Nécrose avasculaire / nécrose de la hanche

Pas connu:

Retard de croissance chez les enfants

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu:

L’insuffisance rénale chronique

Des cas mortels ont été rapportés chez des patients présentant une maladie avancée, des infections sévères, une neutropénie sévère et d’autres conditions concomitantes graves.

Anomalies de test de laboratoire

Hématologie

Dans la LMC, les cytopénies, en particulier les neutropénies et les thrombocytopénies, ont été constantes dans toutes les études, avec la suggestion d’une fréquence plus élevée à des doses élevées ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, l’apparition de cytopénies dépendait aussi clairement du stade de la maladie, la fréquence des neutropénies de grade 3 ou 4 (ANC <1,0 x 10 9 / l) et des thrombocytopénies (numération plaquettaire <50 x 10 9 / l) étant 4 et 6 fois plus élevé en crise blastique et en phase accélérée (59-64% et 44-63% pour neutropénie et thrombocytopénie, respectivement) que chez les patients nouvellement diagnostiqués en phase chronique CML (16,7% neutropénie et 8,9% thrombocytopénie). Dans la phase chronique nouvellement diagnostiquée, une neutropénie de grade 4 (CAN <0,5 x 10 9 / l) et une thrombocytopénie (numération plaquettaire <10 x 10 9 / l) ont été observées chez respectivement 3,6% et <1% des patients. La durée médiane des épisodes neutropéniques et thrombocytopéniques variait habituellement de 2 à 3 semaines et de 3 à 4 semaines, respectivement. Ces événements peuvent habituellement être pris en charge avec une réduction de la dose ou une interruption du traitement par l’imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à l’arrêt définitif du traitement. Chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquentes observées étaient les cytopénies de grade 3 ou 4, avec neutropénie, thrombocytopénie et anémie. Ceux-ci surviennent généralement au cours des premiers mois de traitement.

Biochimie

Une élévation sévère des transaminases (<5%) ou de la bilirubine (<1%) a été observée chez les patients atteints de LMC et était habituellement prise en charge avec réduction ou interruption de la dose (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine). Le traitement a été interrompu de façon permanente en raison d’anomalies du bilan hépatique chez moins de 1% des patients atteints de LMC

Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et d’insuffisance hépatique; chez certains d’entre eux, l’issue était fatale, y compris un patient sous haute dose paracétamol.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. énuméré à l’annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des cas isolés de surdosage à l’imatinib ont été rapportés spontanément et dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit être administré. Généralement, le résultat rapporté dans ces cas était «amélioré» ou «récupéré». Les événements qui ont été signalés à différentes doses sont les suivants:

Population adulte

1200 à 1600 mg (durée variant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, érythème, œdème, gonflement, fatigue, spasmes musculaires, thrombocytopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l’appétit.

1800 à 3200 mg (aussi élevé que 3200 mg par jour pendant 6 jours): Faiblesse, myalgie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la bilirubine, douleur gastro-intestinale.

6400 mg (dose unique): Un cas rapporté dans la littérature d’un patient ayant présenté des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la pyrexie, un gonflement du visage, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation des transaminases.

8 à 10 g (dose unique): Des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

Population pédiatrique

Un homme de 3 ans exposé à une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, de la diarrhée et de l’anorexie et un autre homme de 3 ans exposé à une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du nombre de globules blancs et de diarrhée.

En cas de surdosage, le patient doit être observé et un traitement de soutien approprié doit être administré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteur de la protéine kinase, code ATC: L01XE01

Mécanisme d’action

L’imatinib est une petite molécule inhibitrice de la protéine-tyrosine kinase qui inhibe puissamment l’activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl, ainsi que de plusieurs récepteurs TK: Kit, le récepteur du facteur de cellule souche (SCF) codé par le c- Kit proto-oncogène, les récepteurs du domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L’imatinib peut également inhiber les événements cellulaires induits par l’activation de ces récepteurs kinases.

Effets pharmacodynamiques

L’imatinib est un inhibiteur de protéine-tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase de Bcr-Abl aux niveaux in vitro , cellulaire et in vivo . Le composé inhibe sélectivement la prolifération et induit l’apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC à chromosome Philadelphie positif et de leucémie lymphoblastique aiguë (ALL).

In vivo, le composé présente une activité antitumorale en tant qu’agent unique dans des modèles animaux en utilisant des cellules tumorales Bcr-Abl positives.

L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases réceptrices pour le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), PDGF-R. Activation constitutive du récepteur PDGF ou des tyrosine kinases Abl à la suite de la fusion à diverses protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF ont été impliqués dans la pathogenèse de MDS / MPD, HES / CEL et DFSP. L’imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules entraînées par une activité de PDGFR et d’Abl kinase déréglée.

Études cliniques sur la leucémie myéloïde chronique

L’efficacité de l’imatinib repose sur les taux de réponse hématologiques et cytogénétiques globaux et sur la survie sans progression. Il n’y a pas d’essais contrôlés démontrant un bénéfice clinique, tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une augmentation de la survie.

Une vaste étude internationale de phase II non contrôlée et non contrôlée a été menée chez des patients atteints de LMC à chromosome Philadelphie positif (Ph +) lors d’une crise blastique

De plus, les enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.

Crise myéloïde blastique: 260 patients avec crise myéloïde blastique ont été inclus. 95 (37%) avaient déjà reçu une chimiothérapie pour le traitement de la crise accélérée ou de la crise blastique («patients prétraités») alors que 165 (63%) ne l’avaient pas fait («patients non traités»). Les 37 premiers patients ont été débutés à 400 mg, le protocole a ensuite été modifié pour permettre une posologie plus élevée et les 223 patients restants ont été démarrés à 600 mg.

La principale variable d’efficacité était le taux de réponse hématologique, rapporté comme réponse hématologique complète, absence de leucémie ou retour à la phase chronique de la LMC en utilisant les mêmes critères que pour l’étude en phase accélérée. Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non traités précédemment et 22% chez les patients précédemment traités). Le taux de réponse était également plus élevé chez les patients traités à 600 mg (33%) que chez les patients traités à 400 mg (16%, p = 0,0220). L’estimation actuelle de la survie médiane des patients précédemment non traités et traités était de 7,7 et 4,7 mois, respectivement.

Crise blastique lymphoïde: un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n = 10). Le taux de réponse hématologique était de 70% avec une durée de 2-3 mois.

Tableau 3. Réponse dans l’étude de la LMC chez l’adulte

Étude 0102

Données sur 38 mois

Crise blastique myéloïde

(n = 260)

% de patients (IC 95% )

Réponse hématologique 1

Réponse hématologique complète (CHR)

Aucune évidence de leucémie (NEL)

Retour en phase chronique (RTC)

31% (25.2-36.8)

8%

5%

18%

Réponse cytogénétique majeure 2

Achevée

(Confirmé 3 ) [IC à 95%]

Partiel

15% (11.2-20.4)

7%

(2%) [0,6-4,4]

8%

1 Critère de réponse hématologique (toutes les réponses doivent être confirmées après ≥ 4 semaines):

CHR: [ANC> 1,5 x10 9 / l, plaquettes> 100 x10 9 / l, pas d’hémorragie, blastes BM <5% et aucune maladie extramédullaire]

NEL Mêmes critères que pour CHR, mais ANC ≥ 1 x10 9 / l et plaquettes ≥ 20 x10 9 / l

RTC <15% blastes BM et PB, <30% blastes + promyélocytes dans BM et PB, <20% basophiles dans PB, aucune maladie extramédullaire autre que la rate et le foie.

BM = moelle osseuse, PB = sang périphérique

2 Critères de réponse cytogénétique:

Une réponse majeure combine à la fois des réponses complètes et partielles: complète (0% Ph + métaphases), partielle (1-35%)

3 Réponse cytogénétique complète confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse effectuée au moins un mois après l’étude initiale de la moelle osseuse.

Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans atteints de LMC en phase chronique (n = 11) ou de LMC en crise blastique ou de leucémies aiguës Ph + (n = 15) ont été inclus dans un essai de phase I. Il s’agissait d’une population de patients lourdement prétraités, car 46% avaient déjà reçu une BMT et 73% une chimiothérapie multi-agents. Les patients ont été traités à des doses d’imatinib de 260 mg / m 2 / jour (n = 5), 340 mg / m 2 / jour (n = 9), 440 mg / m 2 / jour (n = 7) et 570 mg / m 2 / jour (n = 5). Sur 9 patients atteints de LMC en phase chronique et de données cytogénétiques disponibles, 4 (44%) et 3 (33%) ont respectivement obtenu une réponse cytogénétique complète et partielle pour un taux de MCyR de 77%.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués et non traités en phase chronique ont été inclus dans un essai de phase II multicentrique, à un bras, en ouvert. Les patients ont été traités par l’imatinib 340 mg / m 2 / jour, sans interruption en l’absence de toxicité limitant la dose. Le traitement matinib induit une réponse rapide chez les patients atteints de LMC pédiatrique nouvellement diagnostiqués avec un RCH de 78% après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de CHR s’accompagne du développement d’une réponse cytogénétique complète (CCyR) de 65% comparable aux résultats observés chez l’adulte. De plus, une réponse cytogénétique partielle (PCyR) a été observée dans 16% des cas pour un MCyR de 81%. La majorité des patients qui ont atteint un CCyR ont développé le CCyR entre les mois 3 et 10 avec un délai médian de réponse basé sur l’estimation de Kaplan-Meier de 5,6 mois.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur l’imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de la leucémie myéloïde chronique (chromosome Philadelphie) (translocation bcr-abl) positive (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Études cliniques en Ph + ALL

LAL Ph + nouvellement diagnostiqué : Dans une étude contrôlée (ADE10) d’induction de l’imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib utilisé comme agent unique induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète que la chimiothérapie (96,3% vs. %, p = 0,0001). Lorsqu’une thérapie de rattrapage avec l’imatinib a été administrée à des patients qui n’ont pas répondu ou qui ont mal réagi à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur 11 ont obtenu une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une réduction plus importante des transcrits bcr-abl chez les patients traités par l’imatinib que dans le groupe chimiothérapie après 2 semaines de traitement (p = 0,02). Tous les patients ont reçu de l’imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 5) après l’induction et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques dans les deux bras à 8 semaines. Comme attendu sur la base du plan d’étude, aucune différence n’a été observée en termes de durée de rémission, survie sans maladie ou survie globale, bien que les patients avec une réponse moléculaire complète et restant dans une maladie résiduelle minime aient un meilleur résultat en termes de rémission. = 0,01) et la survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph + nouvellement diagnostiqués dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01) sont en accord avec les résultats décrits ci-dessus. L’imatinib associé à l’induction d’une chimiothérapie (voir Tableau 5) a entraîné un taux de réponse hématologique complète de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénétique majeur de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complet était de 48% (49 des 102 patients évaluables). La survie sans maladie (DFS) et la survie globale (OS) dépassaient constamment 1 an et étaient supérieures au contrôle historique (DFS p <0,001, OS p <0,0001) dans deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 4 Régime de chimiothérapie utilisé en association avec l’imatinib

Étude ADE10

Préphase

DEX 10 mg / m2 par voie orale, jours 1 à 5; CP 200 mg / m2 iv, jours 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathécal, jour 1

Induction de la rémission

DEX 10 mg / m2 par voie orale, jours 6-7, 13-16; VCR 1 mg iv, jours 7, 14; IDA 8 mg / m2 iv (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 iv (1 h) jour 1; Ara-C 60 mg / m 2 iv, jours 22-25, 29-32

Thérapie de consolidation I, III, V

MTX 500 mg / m2 iv (24 h), jours 1, 15; 6-MP 25 mg / m 2 orale, jours 1-20

Thérapie de consolidation II, IV

Ara-C 75 mg / m2 iv (1 h), jours 1 à 5; VM26 60 mg / m 2 iv (1 h), jours 1 à 5

Étude AAU02

Thérapie d’induction ( de novo Ph + ALL)

Daunorubicine 30 mg / m2 iv, jours 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose totale iv, jours 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 iv, jours 1, 8; prednisone 60 mg / m2 par voie orale, jours 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 par voie orale, jours 1-28; MTX 15 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathécal, jours 1, 8, 15, 22; méthylprednisolone 40 mg par voie intrathécale, jours 1, 8, 15, 22

Consolidation ( de novo Ph + ALL)

Ara-C 1 000 mg / m2 / 12 h iv (3 h), jours 1 à 4; mitoxantrone 10 mg / m2 iv jours 3-5; MTX 15 mg intrathécal, jour 1; méthylprednisolone 40 mg par voie intrathécale, jour 1

Étude ADE04

Préphase

DEX 10 mg / m2 par voie orale, jours 1 à 5; CP 200 mg / m2 iv, jours 3-5; MTX 15 mg intrathécal, jour 1

Thérapie d’induction I

DEX 10 mg / m2 par voie orale, jours 1 à 5; VCR 2 mg iv, jours 6, 13, 20; daunorubicine 45 mg / m 2 iv, jours 6-7, 13-14

Thérapie d’induction II

CP 1 g / m2 iv (1 h), jours 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 iv (1 h), jours 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m 2 par voie orale, jours 26-46

Thérapie de consolidation

DEX 10 mg / m2 par voie orale, jours 1 à 5; vindésine 3 mg / m2 iv, jour 1; MTX 1,5 g / m2 iv (24 h), jour 1; étoposide 250 mg / m2 iv (1 h) jours 4-5; Ara-C 2 x 2 g / m 2 iv (3 h, q 12 h), jour 5

Étude AJP01

Thérapie d’induction

CP 1,2 g / m2 iv (3 h), jour 1; daunorubicine 60 mg / m2 iv (1 h), jours 1 à 3; vincristine 1,3 mg / m2 iv, jours 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg / m 2 / jour par voie orale

Thérapie de consolidation

Cours de chimiothérapie alternée: chimiothérapie à haute dose avec MTX 1 g / m 2 iv (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g / m 2 iv (q 12 h), jours 2-3, pendant 4 cycles

Entretien

VCR 1,3 g / m2 iv, jour 1; prednisolone 60 mg / m 2 par voie orale, jours 1-5

Étude AUS01

Thérapie de consolidation d’induction

Régime hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 iv (3 h, q 12 h), jours 1-3; vincristine 2 mg iv, jours 4, 11; doxorubicine 50 mg / m2 iv (24 h), jour 4; DEX 40 mg / jour aux jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec du MTX 1 g / m2 iv (24 h), jour 1, Ara-C 1 g / m2 iv (2 h, q 12 h), 2-3 jours (total de 8 cours)

Entretien

VCR 2 mg iv par mois pendant 13 mois; prednisolone 200 mg par voie orale, 5 jours par mois pendant 13 mois

Tous les régimes de traitement comprennent l’administration de stéroïdes pour la prophylaxie du SNC.

Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexaméthasone; MTX: méthotrexate; 6-MP: 6-mercaptopurine VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; iv: intraveineuse

Patients pédiatriques : Dans l’étude I2301, un total de 93 patients pédiatriques, adolescents et jeunes adultes (de 1 à 22 ans) atteints de LAL Ph + ont été inclus dans une cohorte séquentielle ouverte, multicentrique, séquentielle, non randomisée, et ont été traités par l’imatinib (340 mg / m 2 / jour) en association avec une chimiothérapie intensive après un traitement d’induction. L’imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une durée croissante et un début plus précoce de l’imatninib d’une cohorte à l’autre; la cohorte 1 recevant l’intensité la plus faible et la cohorte 5 recevant la plus forte intensité d’imatinib (durée la plus longue en jours avec une dose quotidienne continue d’imatinib pendant les premiers traitements de chimiothérapie). L’exposition quotidienne continue à l’imatinib en début de traitement en association avec la chimiothérapie chez les patients de cohorte 5 (n = 50) a amélioré la survie sans événement à 4 ans (EFS) par rapport aux témoins historiques (n = 120) chimiothérapie sans imatinib (69,6% contre 31,6%, respectivement). La SG estimée à 4 ans chez les patients de la cohorte 5 était de 83,6% comparativement à 44,8% chez les témoins historiques. 20 des 50 patients (40%) de la cohorte 5 ont reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 5 Régime de chimiothérapie utilisé en association avec l’imatinib dans l’étude I2301

Bloc de consolidation 1

(3 semaines)

VP-16 (100 mg / m2 / jour, IV): jours 1-5

Ifosfamide (1,8 g / m 2 / jour, IV): jours 1-5

MESNA (360 mg / m 2 / dose q3h, x 8 doses / jour, IV): jours 1-5

G-CSF (5 μg / kg, SC): jours 6-15 ou jusqu’à l’ANC> 1500 post nadir

IT Methotrexate (ajusté selon l’âge): jour 1 SEULEMENT

Triple thérapie IT (ajustée selon l’âge): jour 8, 15

Bloc de consolidation 2

(3 semaines)

Méthotrexate (5 g / m 2 sur 24 heures, IV): jour 1

Leucovorine (75 mg / m2 à l’heure 36, IV, 15 mg / m2 IV ou PO q6h x 6 doses) iii: Jours 2 et 3

Triple thérapie IT (ajustée selon l’âge): jour 1

ARA-C (3 g / m2 / dose q 12 hx 4, IV): jours 2 et 3

G-CSF (5 μg / kg, SC): jours 4-13 ou jusqu’à l’ANC> 1500 post nadir

Bloc de réinduction 1

(3 semaines)

VCR (1,5 mg / m 2 / jour, IV): jours 1, 8 et 15

DAUN (bolus de 45 mg / m 2 / jour, IV): jours 1 et 2

CPM (250 mg / m2 / dose q12h x 4 doses, IV): jours 3 et 4

PEG-ASP (2500 IUnits / m 2 , IM): jour 4

G-CSF (5 μg / kg, SC): jours 5-14 ou jusqu’à l’ANC> 1500 post nadir

Triple thérapie IT (ajustée selon l’âge): jours 1 et 15

DEX (6 mg / m2 / jour, PO): jours 1-7 et 15-21

Bloc d’intensification 1

(9 semaines)

Méthotrexate (5 g / m 2 pendant 24 heures, IV): jours 1 et 15

Leucovorine (75 mg / m2 à l’heure 36, IV, 15 mg / m2 IV ou PO q6h x 6 doses) iii: Jours 2, 3, 16 et 17

Triple thérapie IT (ajustée selon l’âge): jours 1 et 22

VP-16 (100 mg / m2 / jour, IV): jours 22-26

CPM (300 mg / m2 / jour, IV): jours 22-26

MESNA (150 mg / m 2 / jour, IV): jours 22-26

G-CSF (5 μg / kg, SC): jours 27-36 ou jusqu’à l’ANC> 1500 post nadir

ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): jours 43, 44

L-ASP (6000 IUnits / m 2 , IM): jour 44

Bloc de réinduction 2

(3 semaines)

VCR (1,5 mg / m 2 / jour, IV): jours 1, 8 et 15

DAUN (bolus de 45 mg / m 2 / jour, IV): jours 1 et 2

CPM (250 mg / m2 / dose q12h x 4 doses, iv): Jours 3 et 4

PEG-ASP (2500 IUnits / m 2 , IM): jour 4

G-CSF (5 μg / kg, SC): jours 5-14 ou jusqu’à l’ANC> 1500 post nadir

Triple thérapie IT (ajustée selon l’âge): jours 1 et 15

DEX (6 mg / m2 / jour, PO): jours 1-7 et 15-21

Bloc d’intensification 2

(9 semaines)

Méthotrexate (5 g / m 2 pendant 24 heures, IV): jours 1 et 15

Leucovorine (75 mg / m2 à l’heure 36, IV, 15 mg / m2 IV ou PO q6h x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16 et 17

Triple thérapie IT (ajustée selon l’âge): jours 1 et 22

VP-16 (100 mg / m2 / jour, IV): jours 22-26

CPM (300 mg / m2 / jour, IV): jours 22-26

MESNA (150 mg / m 2 / jour, IV): jours 22-26

G-CSF (5 μg / kg, SC): jours 27-36 ou jusqu’à l’ANC> 1500 post nadir

ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): jours 43, 44

L-ASP (6000 IUnits / m 2 , IM): jour 44

Entretien

(Cycles de 8 semaines)

Cycles 1-4

MTX (5 g / m2 sur 24 heures, IV): jour 1

Leucovorine (75 mg / m2 à l’heure 36, IV, 15 mg / m2 IV ou PO q6h x 6 doses) iii: jours 2 et 3

Triple thérapie IT (ajustée selon l’âge): jours 1, 29

VCR (1,5 mg / m 2 , IV): jours 1, 29

DEX (6 mg / m2 / jour PO): jours 1-5; 29-33

6-MP (75 mg / m 2 / jour, PO): jours 8-28

Méthotrexate (20 mg / m2 / semaine, PO): jours 8, 15, 22

VP-16 (100 mg / m2, IV): jours 29 à 33

CPM (300 mg / m 2 , IV): jours 29 à 33

MESNA IV jours 29-33

G-CSF (5 μg / kg, SC): jours 34 à 43

Entretien

(Cycles de 8 semaines)

Cycle 5

Irradiation crânienne (Bloc 5 seulement)

12 Gy en 8 fractions pour tous les patients qui sont CNS1 et CNS2 au diagnostic

18 Gy en 10 fractions pour les patients qui sont CNS3 au diagnostic

VCR (1,5 mg / m 2 / jour, IV): jours 1, 29

DEX (6 mg / m2 / jour, PO): jours 1 à 5; 29-33

6-MP (75 mg / m 2 / jour, PO): jours 11-56 (Retenir 6-MP pendant les 6-10 jours d’irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5. Commencer 6-MP le 1er jour après le crânial achèvement de l’irradiation.)

Méthotrexate (20 mg / m2 / semaine, PO): jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Entretien

(Cycles de 8 semaines)

Cycles 6-12

VCR (1,5 mg / m 2 / jour, IV): jours 1, 29

DEX (6 mg / m2 / jour, PO): jours 1 à 5; 29-33

6 MP (75 mg / m2 / jour, PO): jours 1-56

Méthotrexate (20 mg / m2 / semaine, PO): jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = facteur stimulant les colonies de granulocytes, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV = intraveineuse, SC = sous-cutanée, IT = intrathécale, PO = orale, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA = 2-mercaptoéthanesulfonate de sodium, iii = ou jusqu’à MTX le niveau est <0,1 μM, q6h = toutes les 6 heures, Gy = Gray

L’étude AIT07 était une étude multicentrique, ouverte, randomisée, de phase II / III qui comprenait 128 patients (1 à <18 ans) traités par imatinib en association avec une chimiothérapie. Les données de sécurité issues de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chez les patients atteints de LAL Ph +.

Récidive / réfractaire Ph + ALL: Lorsque l’imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph + récidivante / réfractaire, chez 53 des 411 patients évaluables pour la réponse, le taux de réponse hématologique était de 30% (9%) et un taux de réponse cytogénétique majeur de 23%. (Parmi les 411 patients, 353 ont été traités dans le cadre d’un programme d’accès élargi sans que les données primaires aient été collectées.) La durée médiane de progression dans la population globale de 411 patients atteints de LTA Ph + récidivante / réfractaire variait de 2,6 à 3,1 mois, et la survie globale médiane chez les 401 patients évaluables variait de 4,9 à 9 mois. Les données étaient similaires lorsqu’elles ont été réanalysées pour inclure uniquement les patients âgés de 55 ans ou plus.

Études cliniques dans MDS / MPD

L’expérience avec l’imatinib dans cette indication est très limitée et repose sur des taux de réponse hématologiques et cytogénétiques. Il n’y a pas d’essais contrôlés démontrant un bénéfice clinique ou une survie accrue. Un essai clinique multicentrique de phase II en ouvert (étude B2225) a été mené sur diverses populations de patients atteints de maladies potentiellement mortelles associées aux protéines tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR. Cette étude a inclus 7 patients avec MDS / MPD qui ont été traités avec 400 mg d’imatinib par jour. Trois patients ont présenté une réponse hématologique complète (CHR) et un patient a présenté une réponse hématologique partielle (PHR). Au moment de l’analyse initiale, trois des quatre patients avec des réarrangements de gènes PDGFR détectés ont développé une réponse hématologique (2 CHR et 1 PHR). L’âge de ces patients variait de 20 à 72 ans. En outre, 24 autres patients atteints de MDS / MPD ont été signalés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par l’imatinib 400 mg par jour, tandis que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. Chez onze patients, les réarrangements du gène PDGFR ont été détectés, 9 d’entre eux ont obtenu un CHR et 1 PHR. L’âge de ces patients variait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, l’information mise à jour de 6 de ces 11 patients a révélé que tous ces patients sont restés en rémission cytogénétique (intervalle de 32 à 38 mois). La même publication a rapporté des données de suivi à long terme de 12 patients atteints de MDS / MPD avec des réarrangements de gènes PDGFR (5 patients de l’étude B2225). Ces patients ont reçu de l’imatinib pendant une durée médiane de 47 mois (24 jours – 60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi dépasse maintenant 4 ans. Onze patients ont atteint une CHR rapide; dix avaient une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou disparition des transcrits de fusion tel que mesuré par RT-PCR. Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été maintenues pendant une période médiane de 49 mois (extrêmes 19-60) et de 47 mois (extrêmes 16-59), respectivement. La survie globale est de 65 mois depuis le diagnostic (extrêmes 25-234). L’administration d’imatinib à des patients sans translocation génétique n’entraîne généralement aucune amélioration.

Il n’y a pas d’essais contrôlés chez les patients pédiatriques atteints de SMD / MPD. Cinq (5) patients avec MDS / MPD associés à des réarrangements de gènes PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l’imatinib était administré à la dose de 50 mg par jour ou à des doses allant de 92,5 à 340 mg / m2 par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et / ou une réponse clinique.

Etudes cliniques en HES / CEL

Un essai clinique de phase II en ouvert, multicentrique, de phase II (étude B2225) a été mené sur diverses populations de patients atteints de maladies potentiellement mortelles associées aux protéines tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR. Dans cette étude, 14 patients avec HES / CEL ont été traités avec 100 mg à 1000 mg d’imatinib par jour. De plus, 162 patients atteints d’HES / CEL, rapportés dans 35 rapports de cas et séries de cas publiés, ont reçu l’imatinib à des doses de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées dans 117 de la population totale de 176 patients. Dans 61 de ces 117 patients FIP1L1-PDGFRα fusion kinase a été identifié. Quatre autres patients HES ont été trouvés positifs à FIP1L1-PDGFRα dans 3 autres rapports publiés. Tous les 65 patients positifs pour la fusion FIP1L1-PDGFRα kinase ont obtenu une CHR soutenue pendant des mois (allant de 1+ à plus de 44 mois censurés au moment du rapport). Comme indiqué dans une publication récente, 21 de ces 65 patients ont également obtenu une rémission moléculaire complète avec un suivi médian de 28 mois (extrêmes 13-67 mois). L’âge de ces patients variait de 25 à 72 ans. De plus, des améliorations de la symptomatologie et d’autres anomalies du dysfonctionnement des organes ont été rapportées par les investigateurs dans les rapports de cas. Des améliorations ont été rapportées dans les systèmes cardiaque, nerveux, cutané / sous-cutané, respiratoire / thoracique / médiastinal, musculo-squelettique / conjonctif / vasculaire et dans les systèmes d’organes gastro-intestinaux.

Il n’y a pas d’essais contrôlés chez les patients pédiatriques avec HES / CEL. Trois (3) patients avec HES et CEL associés à des réarrangements de gènes PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L’âge de ces patients variait de 2 à 16 ans et l’imatinib était administré à la dose de 300 mg / m2 par jour ou à des doses allant de 200 à 400 mg par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète et / ou une réponse moléculaire complète.

Les études cliniques dans DFSP

Un essai clinique multicentrique de phase II, ouvert et ouvert (étude B2225) a été mené chez 12 patients atteints de DFSP traités par 800 mg d’imatinib par jour. L’âge des patients DFSP variait de 23 à 75 ans; Le DFSP était métastatique, localement récurrent après une chirurgie de résection initiale et n’était pas considéré comme pouvant faire l’objet d’une chirurgie de résection supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude. La principale preuve de l’efficacité était fondée sur des taux de réponse objectifs. Sur les 12 patients inscrits, 9 ont répondu, un complètement et 8 partiellement. Trois des répondeurs partiels ont ensuite été rendus indemnes par la chirurgie. La durée médiane du traitement dans l’étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. Six autres patients atteints de DFSP traités par l’imatinib ont été signalés dans cinq rapports de cas publiés, leur âge allant de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature publiée ont été traités par 400 mg (4 cas) ou 800 mg (1 cas) d’imatinib par jour. 5 patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La durée médiane du traitement dans la littérature publiée variait entre 4 semaines et plus de 20 mois. La translocation t (17:22) [(q22: q13)], ou son produit génique, était présente chez presque tous les répondeurs au traitement par l’imatinib.

Il n’y a pas d’essais contrôlés chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) patients avec réarrangements de gènes DFSP et PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib était administré à la dose de 50 mg par jour ou à des doses allant de 400 à 520 mg / m 2 par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse partielle et / ou complète.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de l’imatinib

La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée dans une fourchette de doses de 25 à 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés le jour 1 et le jour 7 ou le jour 28, date à laquelle les concentrations plasmatiques avaient atteint un état d’équilibre.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’imatinib est de 98%. Il y avait une forte variabilité inter-patient dans les taux plasmatiques d’ASC de l’imatinib après une dose orale. Lorsqu’elle est administrée avec un repas riche en graisses, la vitesse d’absorption de l’imatinib est minimalement réduite (diminution de 11% de C max et allongement de t max de 1,5 h), avec une légère réduction de l’ASC (7,4%) par rapport aux jeûnes. L’effet de la chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l’absorption de médicament n’a pas été étudié.

Distribution

À des concentrations cliniquement pertinentes d’imatinib, la liaison aux protéines plasmatiques était d’environ 95% sur la base d’expériences in vitro , principalement sur l’albumine et l’alpha-acide-glycoprotéine, avec peu de liaison aux lipoprotéines.

Biotransformation

Le principal métabolite circulant chez l’homme est le dérivé N-déméthylé de la pipérazine, qui présente une activité in vitro similaire à celle du parent. L’ASC plasmatique de ce métabolite ne représentait que 16% de l’ASC de l’imatinib. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle du composé parent.

L’imatinib et le métabolite N-déméthyl représentaient ensemble environ 65% de la radioactivité circulante (ASC (0-48h) ). La radioactivité circulante restante consistait en un certain nombre de métabolites mineurs.

Les résultats in vitro ont montré que le CYP3A4 était la principale enzyme P450 humaine catalysant la biotransformation de l’imatinib. Sur un panel de comédications potentielles (acétaminophène, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V), seule l’érythromycine (CI 50 50 μM) et le fluconazole (CI 50 118 μM) ont montré une inhibition du métabolisme de l’imatinib. pourrait avoir une pertinence clinique.

L’imatinib a été montré in vitro comme un inhibiteur compétitif des substrats de marquage pour le CYP2C9, le CYP2D6 et le CYP3A4 / 5. Les valeurs de K i dans les microsomes hépatiques humains étaient de 27, 7,5 et 7,9 μmol / l, respectivement. Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib chez les patients sont de 2-4 μmol / l, par conséquent une inhibition du métabolisme médiée par le CYP2D6 et / ou le CYP3A4 / 5 des médicaments co-administrés est possible. L’imatinib n’a pas interféré avec la biotransformation du 5-fluorouracile, mais il a inhibé le métabolisme du paclitaxel en raison de l’inhibition compétitive du CYP2C8 (K i = 34,7 μM). Cette valeur K i est beaucoup plus élevée que les taux plasmatiques attendus d’imatinib chez les patients, par conséquent aucune interaction n’est attendue lors de l’administration concomitante de 5-fluorouracile ou de paclitaxel et d’imatinib.

Élimination

Sur la base de la récupération du ou des composés après une dose orale d’imatinib marquée au 14 C, environ 81% de la dose a été récupérée dans les 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans l’urine (13% de la dose). L’imatinib inchangé représentait 25% de la dose (5% d’urine, 20% de fèces), le reste étant des métabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration orale chez des volontaires sains, le t ½ était d’environ 18 h, ce qui suggère qu’une dose uniquotidienne est appropriée. L’augmentation de l’ASC moyenne avec l’augmentation de la dose était linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 25 à 1 000 mg d’imatinib après l’administration orale. Il n’y avait pas de changement dans la cinétique de l’imatinib à des doses répétées et l’accumulation était de 1,5 à 2,5 fois à l’état d’équilibre une fois par jour.

Pharmacocinétique de population

D’après l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints de LMC, il y avait un léger effet de l’âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients de plus de 65 ans). Ce changement n’est pas considéré cliniquement significatif. L’effet du poids corporel sur la clairance de l’imatinib est tel que pour un patient pesant 50 kg, la clairance moyenne devrait être de 8,5 l / h, alors que pour un patient pesant 100 kg, la clairance passera à 11,8 l / h. Ces changements ne sont pas considérés comme suffisants pour justifier un ajustement de la dose en fonction du poids corporel en kg. Il n’y a pas d’effet du sexe sur la cinétique de l’imatinib.

Pharmacocinétique chez les enfants

Comme chez les patients adultes, l’imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez les patients pédiatriques dans les études de phase I et de phase II. Le dosage chez les enfants à 260 et 340 mg / m 2 / jour atteint la même exposition, respectivement, que les doses de 400 mg et 600 mg chez les patients adultes. La comparaison de l’ASC (0-24) au jour 8 et au jour 1 à la dose de 340 mg / m 2 / jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après une administration répétée une fois par jour.

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population regroupée chez des patients pédiatriques présentant des troubles hématologiques (LMC, LAL Ph + ou autres troubles hématologiques traités par l’imatinib), la clairance de l’imatinib augmente avec l’augmentation de la surface corporelle (BSA). Après avoir corrigé l’effet de la BSA, d’autres données démographiques telles que l’âge, le poids corporel et l’indice de masse corporelle n’ont pas eu d’effets cliniquement significatifs sur l’exposition à l’imatinib. L’analyse a confirmé que l’exposition à l’imatinib chez les patients pédiatriques recevant 260 mg / m 2 une fois par jour (n’excédant pas 400 mg une fois par jour) ou 340 mg / m 2 une fois par jour (n’excédant pas 600 mg une fois par jour) ont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.

Altération de la fonction des organes

L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par les reins dans une mesure significative. Les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée semblent présenter une exposition plasmatique plus élevée que les patients ayant une fonction rénale normale. L’augmentation est d’environ 1,5 à 2 fois, ce qui correspond à une augmentation de 1,5 fois de l’AGP plasmatique, à laquelle l’imatinib se lie fortement. La clairance libre de l’imatinib est probablement similaire entre les patients insuffisants rénaux et ceux ayant une fonction rénale normale, l’excrétion rénale ne représentant qu’une voie d’élimination mineure de l’imatinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Bien que les résultats de l’analyse pharmacocinétique aient montré une variation inter-individuelle considérable, l’exposition moyenne à l’imatinib n’a pas augmenté chez les patients présentant différents degrés de dysfonction hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de sécurité préclinique de l’imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont révélé des changements hématologiques légers à modérés chez les rats, les chiens et les singes, accompagnés de modifications de la moelle osseuse chez les rats et les chiens.

Le foie était un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations légères à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, de triglycérides, de protéines totales et d’albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucun changement histopathologique n’a été observé dans le foie du rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités pendant 2 semaines, avec des enzymes hépatiques élevées, une nécrose hépatocellulaire, une nécrose des voies biliaires et une hyperplasie des voies biliaires.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant 2 semaines, avec une minéralisation focale et une dilatation des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Augmentation de l’azote uréique sanguin (UAN) et de la créatinine chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats, une hyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée à des doses ≥ 6 mg / kg dans l’étude de 13 semaines, sans modification des paramètres sériques ou urinaires. Une augmentation du taux d’infections opportunistes a été observée avec un traitement chronique par l’imatinib.

Dans une étude de 39 semaines sur les singes, aucune DSENO (dose sans effet nocif observé) n’a été établie à la dose la plus faible de 15 mg / kg, soit environ le tiers de la dose maximale de 800 mg pour l’humain. Le traitement a entraîné une aggravation des infections palustres normalement supprimées chez ces animaux.

L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique lorsqu’il a été testé dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d’Ames), un test de cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et un test de micronoyau in vivo chez le rat. Des effets génotoxiques positifs ont été obtenus pour l’imatinib dans un test de cellules de mammifères in vitro (ovaire de hamster chinois) pour la clastogénicité (aberration chromosomique) en présence d’activation métabolique. Deux intermédiaires du processus de fabrication, qui sont également présents dans le produit final, sont positifs pour la mutagenèse dans le test d’Ames. Un de ces intermédiaires était également positif dans le test de lymphome de la souris.

Dans une étude sur la fertilité chez des rats mâles traités 70 jours avant l’accouplement, les poids testiculaires et épididymaires et le pourcentage de spermatozoïdes mobiles ont diminué à 60 mg / kg, soit environ la dose clinique maximale de 800 mg / jour, basée sur la surface corporelle région. Cela n’a pas été observé à des doses ≤ 20 mg / kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a également été observée chez le chien à des doses orales ≥ 30 mg / kg. Lorsque des rates ont été traitées 14 jours avant l’accouplement et jusqu’à la sixième journée de gestation, il n’y avait aucun effet sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gravides. À la dose de 60 mg / kg, les rates ont présenté une perte fœtale importante après l’implantation et un nombre réduit de fœtus vivants. Cela n’a pas été observé à des doses ≤ 20 mg / kg.

Dans une étude sur le développement pré et postnatal par voie orale chez le rat, des pertes vaginales rouges ont été observées dans le groupe ayant reçu 45 mg / kg / jour le 14e jour ou le 15e jour de la gestation. À la même dose, le nombre de ratons mort-nés ainsi que ceux qui meurent entre les jours post-partum 0 et 4 a augmenté. Chez la descendance F 1 , au même niveau de dose, les poids corporels moyens étaient réduits de la naissance jusqu’au sacrifice terminal et le nombre de portées atteignant le critère de séparation préputiale était légèrement diminué. La fertilité F 1 n’a pas été affectée, alors qu’un nombre accru de résorptions et une diminution du nombre de fœtus viables ont été observés à 45 mg / kg / jour. La dose sans effet observé (DSEO) chez les animaux de la génération mère et chez les animaux de la génération F 1 était de 15 mg / kg / jour (un quart de la dose maximale de 800 mg chez l’humain).

L’imatinib était tératogène chez le rat lorsqu’il était administré pendant l’organogenèse à des doses ≥ 100 mg / kg, soit environ la dose clinique maximale de 800 mg / jour, selon la surface corporelle. Les effets tératogènes comprennent l’exencéphalie ou l’encéphalocèle, les os pariétaux absents / réduits et les os pariétaux absents. Ces effets n’ont pas été observés à des doses ≤ 30 mg / kg.

Aucun nouvel organe cible n’a été identifié dans l’étude toxicologique sur le développement des juvéniles de rats (du 10e au 70e jour du post-partum) par rapport aux organes cibles connus chez les rats adultes. Dans l’étude de toxicologie juvénile, les effets sur la croissance, le retard de l’ouverture vaginale et la séparation préputiale ont été observés à environ 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg / m 2 . De plus, la mortalité a été observée chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg / m 2 .

Dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans chez l’rat, l’administration d’imatinib à 15, 30 et 60 mg / kg / jour a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des mâles à 60 mg / kg / jour et des femelles à ≥30 mg / kg / jour . L’examen histopathologique des personnes décédées a révélé une cardiomyopathie (les deux sexes), une néphropathie progressive chronique (les femmes) et un papillome de la glande préputiale comme principales causes de décès ou les raisons du sacrifice. Les organes cibles pour les modifications néoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, la glande préputiale et clitoridienne, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l’estomac non glandulaire.

Papillome / carcinome de la glande préputiale / clitoridienne à partir de 30 mg / kg / jour, représentant environ 0,5 ou 0,3 fois l’exposition quotidienne humaine (basée sur l’ASC) à 400 mg / jour ou 800 mg / jour, respectivement, et 0,4 fois l’exposition quotidienne chez les enfants (sur la base de l’ASC) à 340 mg / m 2 / jour. La dose sans effet observé (DSEO) était de 15 mg / kg / jour. L’adénome / carcinome rénal, la vessie et le papillome de l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes des glandes parathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les papillomes / carcinomes gastriques non glandulaires ont été notés à 60 mg / kg / jour, représentant environ 1,7 ou 1 fois l’exposition quotidienne humaine (basée sur l’ASC) à 400 mg / jour ou 800 mg / jour, et 1,2 fois l’exposition quotidienne chez les enfants (sur la base de l’ASC) à 340 mg / m 2 / journée. La dose sans effet observé (NOEL) était de 30 mg / kg / jour.

Le mécanisme et la pertinence de ces résultats dans l’étude de cancérogénicité pour le rat chez les humains ne sont pas encore clarifiés.

Les lésions non néoplasiques non identifiées dans les études précliniques antérieures étaient le système cardiovasculaire, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les changements les plus importants ont inclus l’hypertrophie cardiaque et la dilatation, conduisant à des signes d’insuffisance cardiaque chez certains animaux.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Remplissage de la capsule

Crospovidone (type A)

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister composé de PA-Aluminium / PVC // Aluminium.

Paquets contenant 30, 60, 100, 120 ou 180 capsules, durs.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Zakład Farmaceutyczny Adamed Pharma SA

Pieńków 149, 05-154 Czosnów

Pologne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 32556/0017

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/03/2013

10. Date de révision du texte

06/2016