Nevirapine 400 mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Nevirapine Accord 400 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine (sous forme anhydre).

Excipient à effet notoire: chaque comprimé à libération prolongée contient 375 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée

Blanc à blanc ovale, env. 9,3 x 19,2 mm, comprimés biconvexes en creux avec «H» d’un côté et «N1» de l’autre côté. Le comprimé à libération prolongée ne doit pas être divisé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La névirapine est indiquée en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, adolescents et enfants infectés par le VIH-1 âgés de trois ans et plus et capables d’avaler des comprimés (voir rubrique 4.2).

Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée ne conviennent pas pour la phase d’entrée de 14 jours chez les patients qui commencent la névirapine.

Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable, peuvent être contrôlées quant à leur disponibilité et utilisées en conséquence (voir rubrique 4.2).

La plus grande partie de l’expérience avec la névirapine est associée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Le choix d’un traitement ultérieur après la névirapine doit être basé sur l’expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée doivent être administrés par des médecins expérimentés dans le traitement de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée de névirapine pour les patients qui commencent un traitement par la névirapine est un comprimé à libération immédiate de 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette période initiale doit être utilisée parce qu’il a été démontré que la fréquence des éruptions cutanées diminue). mg comprimés à libération prolongée une fois par jour, en association avec au moins deux agents antirétroviraux supplémentaires.

Patients actuellement sous régime de névirapine à libération immédiate deux fois par jour:

Les patients qui suivent déjà un régime de névirapine à libération immédiate deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent recevoir des comprimés de Nevirapine à libération prolongée une fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux sans période initiale de libération immédiate de névirapine.

Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée doivent être associés à au moins deux agents antirétroviraux supplémentaires. Pour un traitement concomitant, la dose recommandée par le fabricant doit être suivie.

Si une dose est reconnue comme oubliée dans les 12 heures qui suivent l’échéance, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si une dose est manquée et que plus de 12 heures se sont écoulées, le patient ne doit prendre la dose suivante qu’à l’heure habituelle.

Population pédiatrique

Enfants de trois ans et plus et adolescents

Selon les recommandations de dose pédiatriques, les comprimés à libération prolongée Nevirapine peuvent également être pris par les enfants, selon le schéma posologique

• ont ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus

• ont <8 ans et pèsent 25 kg ou plus

• avoir une surface corporelle de 1,17 m 2 ou plus selon la formule de Mosteller.

Pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus, d’autres formulations à libération prolongée, par exemple 50 mg et 100 mg comprimés à libération prolongée, doivent être vérifiées pour leur disponibilité.

Enfants de moins de trois ans

L’innocuité et l’efficacité des comprimés à libération prolongée de nevirapine chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Pour les patients de moins de 3 ans et pour tous les autres groupes d’âge, une forme posologique de suspension buvable à libération immédiate doit être vérifiée pour la disponibilité (veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit).

Considérations de gestion de dose

La dose quotidienne totale à tout moment pendant le traitement ne doit pas dépasser 400 mg pour un patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre des comprimés de Nevirapine à libération prolongée tous les jours tel que prescrit.

Les patients qui présentent des éruptions cutanées pendant la période initiale de traitement de 200 mg / jour de 14 jours ne doivent pas commencer un traitement avec des comprimés de Nevirapine à libération prolongée avant que l’éruption ne se soit résorbée. L’éruption isolée doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). Le schéma posologique initial de la névirapine à libération immédiate de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi au-delà de 28 jours, moment auquel un traitement alternatif doit être recherché en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance.

Les patients qui interrompent l’administration de névirapine pendant plus de 7 jours doivent recommencer le schéma posologique recommandé en utilisant la période d’admission de deux semaines de la névirapine à libération immédiate.

Il existe des toxicités qui nécessitent l’interruption du traitement par comprimés à libération prolongée Nevirapine (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Les personnes plus âgées

La névirapine n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes présentant un dysfonctionnement rénal nécessitant une dialyse, une dose supplémentaire de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque traitement de dialyse est recommandée. Les patients avec CL cr ≥ 20 ml / min ne nécessitent pas de réglage de la dose, voir rubrique 5.2. Chez les patients pédiatriques présentant un dysfonctionnement rénal qui subissent une dialyse, il est recommandé qu’après chaque traitement de dialyse, les patients reçoivent une dose supplémentaire de suspension orale de névirapine ou de comprimés de névirapine à libération immédiate représentant 50% de la dose quotidienne recommandée de suspension orale de névirapine ou de libérer des comprimés qui aideraient à compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée n’ont pas été étudiés chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal et la névirapine à libération immédiate doit être utilisée. Ces autres formulations appropriées peuvent être vérifiées pour leur disponibilité.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, voir rubrique 4.3). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée n’ont pas été étudiés chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et la Nevirapine à libération immédiate doit être utilisée. Ces autres formulations appropriées peuvent être vérifiées pour leur disponibilité.

Méthode d’administration

Les comprimés à libération prolongée doivent être pris avec un liquide et ne doivent pas être brisés ou mâchés. Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture .

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réadministration chez les patients ayant nécessité un arrêt définitif pour une éruption cutanée sévère, une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, des réactions d’hypersensibilité ou une hépatite clinique due à la névirapine

Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou d’ASAT ou d’ALAT> 5 ULN avant traitement jusqu’à ce que l’ASAT / ALAT initial soit stabilisé <5 ULN

Réadministration chez les patients ayant déjà eu une ASAT ou une ALAT> 5 ULN pendant le traitement par la névirapine et présentant une récidive d’anomalies de la fonction hépatique lors de la réadministration de la névirapine (voir rubrique 4.4)

Coadministration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum ) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la névirapine (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée ne doivent être utilisés qu’avec au moins deux autres antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée ne doivent pas être utilisés comme seul antirétroviral actif, car il a été démontré qu’une monothérapie par un antirétroviral entraîne une résistance virale.

Les 18 premières semaines de traitement par la névirapine sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients pour révéler l’apparition potentielle de réactions cutanées sévères et potentiellement mortelles (y compris les cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique) et une hépatite / insuffisance hépatique grave. Le plus grand risque de réactions hépatiques et cutanées survient au cours des six premières semaines de traitement.

Cependant, le risque de tout événement hépatique persiste après cette période et la surveillance doit se poursuivre à intervalles fréquents. Le sexe féminin et les numérations CD4 supérieures (> 250 / mm 3 chez les femelles adultes et> 400 / mm 3 chez les mâles adultes) au début du traitement par névirapine sont associés à un risque accru d’effets indésirables hépatiques si le VIH-1 est détectable. ARN – c’est-à-dire une concentration ≥ 50 copies / ml- au début de la névirapine. Une hépatotoxicité grave et potentiellement mortelle ayant été observée dans des études contrôlées et non contrôlées principalement chez des patients ayant une charge virale plasmatique de VIH-1 de 50 copies / ml ou plus, la névirapine ne doit pas être instaurée chez les femmes adultes présentant un nombre de cellules CD4 supérieur à 250 mm 3 ou chez les mâles adultes dont le nombre de cellules CD4 est supérieur à 400 cellules / mm 3 , qui ont un ARN plasmatique du VIH-1 détectable à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque.

Dans certains cas, les lésions hépatiques ont progressé malgré l’arrêt du traitement. Les patients développant des signes ou des symptômes d’hépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doivent arrêter la névirapine et consulter immédiatement un médecin. La névirapine ne doit pas être redémarrée après des réactions hépatiques, cutanées ou d’hypersensibilité sévères (voir rubrique 4.3).

La dose doit être strictement respectée, en particulier la période d’entrée de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées sévères et mortelles, y compris des cas mortels, sont survenues chez les patients traités par la névirapine principalement au cours des six premières semaines de traitement. Ceux-ci ont inclus des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des observations constitutionnelles et une atteinte viscérale. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance intensive au cours des 18 premières semaines de traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés en cas d’éruption cutanée isolée. La névirapine doit être définitivement arrêtée chez tout patient présentant des éruptions cutanées graves ou des éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux (fièvre, cloques, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général), y compris le syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique. La névirapine doit être définitivement arrêtée chez tout patient présentant une réaction d’hypersensibilité (caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, associée à une atteinte viscérale, telle qu’une hépatite, une éosinophilie, une granulocytopénie et une insuffisance rénale), voir rubrique 4.4.

L’administration de névirapine au-dessus de la dose recommandée peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.

Une rhabdomyolyse a été observée chez des patients présentant des réactions cutanées et / ou hépatiques associées à l’utilisation de la névirapine.

Il a été démontré que l’administration concomitante de prednisone (40 mg / jour pendant les 14 premiers jours d’administration immédiate de la névirapine) ne diminue pas l’incidence des éruptions cutanées associées à la névirapine et peut être associée à une augmentation de l’incidence et de la gravité des éruptions cutanées. 6 semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque de développer des réactions cutanées graves ont été identifiés; ils comprennent l’incapacité de suivre la posologie initiale de 200 mg par jour pendant la période d’introduction et un long délai entre les symptômes initiaux et la consultation médicale. Les femmes semblent être plus à risque que les hommes de développer une éruption cutanée, qu’elles reçoivent un traitement contenant de la névirapine ou de la non-névirapine.

Les patients doivent être informés qu’une toxicité majeure de la névirapine est une éruption cutanée. Ils devraient être avisés d’informer rapidement leur médecin de toute éruption cutanée et d’éviter tout délai entre les symptômes initiaux et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine surviennent dans les six premières semaines suivant le début du traitement. Par conséquent, les patients doivent être surveillés attentivement pour l’apparition d’une éruption cutanée au cours de cette période.

Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer à prendre des comprimés de Nevirapine à libération prolongée avant la disparition de toute éruption survenue pendant la période de 14 jours précédant la libération immédiate de la névirapine. Le schéma posologique de 200 mg une fois par jour de nevirapine à libération immédiate ne doit pas être poursuivi au-delà de 28 jours, moment auquel un traitement alternatif doit être recherché en raison du risque possible de sous-exposition et de résistance.

Tout patient présentant une éruption cutanée sévère ou une éruption accompagnée de symptômes constitutionnels tels que fièvre, cloques, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général doit arrêter le traitement et consulter immédiatement un médecin. Chez ces patients, la névirapine ne doit pas être redémarrée.

Si les patients présentent une suspicion d’éruption cutanée associée à la névirapine, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués.

Les patients présentant des élévations modérées à sévères (ASAT ou ALAT> 5 LSN) doivent être définitivement arrêtés à la névirapine.

En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité caractérisée par des symptômes généraux comme la fièvre, l’arthralgie, la myalgie et la lymphadénopathie, associée à une atteinte viscérale comme l’hépatite, l’éosinophilie, la granulocytopénie et la dysfonction rénale, la névirapine doit être définitivement arrêtée et non réintroduite (voir rubrique 4.3).

Réactions hépatiques

Une hépatotoxicité grave et mortelle, y compris une hépatite fulminante mortelle, est survenue chez des patients traités par la névirapine. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réactions hépatiques est le plus élevé au cours des six premières semaines de traitement. Cependant, le risque continue après cette période et la surveillance doit se poursuivre à des intervalles fréquents tout au long du traitement.

Une rhabdomyolyse a été observée chez des patients présentant des réactions cutanées et / ou hépatiques associées à l’utilisation de la névirapine.

Une augmentation des taux d’ASAT ou d’ALAT> 2,5 LSN et / ou une co-infection par l’hépatite B et / ou C au début du traitement antirétroviral est associée à un risque accru d’effets indésirables hépatiques durant le traitement antirétroviral en général, y compris les régimes contenant de la névirapine.

Le sexe féminin et le nombre de CD4 plus élevé au début du traitement par la névirapine chez les patients naïfs de traitement sont associés à un risque accru d’effets indésirables hépatiques. Dans une analyse rétrospective des études cliniques regroupées avec les comprimés à libération immédiate de névirapine, les femmes ont un risque trois fois plus élevé que les hommes pour les événements hépatiques symptomatiques, souvent associés à une éruption cutanée (5,8% vs 2,2%) et les patients naïfs de traitement avec détectable. L’ARN du VIH-1 dans le plasma avec une numération plus élevée de CD4 au début du traitement par la névirapine présentait un risque plus élevé d’événements hépatiques symptomatiques avec la névirapine.

Principalement les patients avec une charge virale plasmatique VIH-1 de 50 copies / ml ou plus, les femmes avec des CD4> 250 cellules / mm 3 ont un risque 12 fois plus élevé d’effets indésirables hépatiques symptomatiques par rapport aux femmes avec des CD4 <250 cellules / mm 3 (11,0% contre 0,9%). Un risque accru a été observé chez les hommes ayant un ARN du VIH-1 détectable dans le plasma et un nombre de CD4> 400 cellules / mm 3 (6,3% contre 1,2% pour les hommes ayant un nombre de CD4 <400 cellules / mm3). Ce risque accru de toxicité basé sur les seuils de numération des CD4 n’a pas été détecté chez les patients présentant une charge virale plasmatique indétectable (ie <50 copies / ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont une toxicité majeure de la névirapine nécessitant une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines. Ils doivent être informés que l’apparition de symptômes évocateurs d’hépatite doit les conduire à arrêter la névirapine et à demander immédiatement une évaluation médicale, ce qui devrait inclure des tests de la fonction hépatique.

Surveillance du foie

Les tests de chimie clinique, qui comprennent les tests de la fonction hépatique, doivent être effectués avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles appropriés pendant le traitement.

Des tests de la fonction hépatique anormaux ont été rapportés avec la névirapine, certains dans les premières semaines de traitement.

Les élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques sont fréquemment décrites et ne constituent pas nécessairement une contre-indication à l’utilisation de la névirapine. Les élévations asymptomatiques de GGT ne sont pas une contre-indication pour continuer le traitement.

La surveillance des tests hépatiques doit être effectuée toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement, le troisième mois et ensuite régulièrement par la suite. La surveillance du test hépatique doit être effectuée si le patient présente des signes ou des symptômes évocateurs d’hépatite et / ou d’hypersensibilité.

Chez les patients qui suivent déjà un régime de névirapine à libération immédiate deux fois par jour et qui passent aux comprimés de Nevirapine à libération prolongée une fois par jour, il n’est pas nécessaire de modifier leur calendrier de surveillance.

Si ASAT ou ALAT ≥ 2,5 LSN avant ou pendant le traitement, les tests hépatiques doivent être surveillés plus fréquemment lors des visites régulières à la clinique. La névirapine ne doit pas être administrée aux patients présentant un ASAT prétraitement ou ALAT> 5 ULN avant stabilisation de l’ASAT / ALAT initiale <5 ULN (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants quant aux signes prodromiques ou aux signes d’hépatite tels que l’anorexie, la nausée, la jaunisse, la bilirubinurie, les selles acholiques, l’hépatomégalie ou la sensibilité du foie. Les patients doivent être informés de consulter un médecin rapidement si cela se produit.

Si ASAT ou ALAT augmente jusqu’à> 5 ULN pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatement arrêtée. Si l’ASAT et l’ALAT reviennent aux valeurs initiales et si le patient n’avait aucun signe clinique ou symptôme d’hépatite, d’éruption cutanée, de symptômes constitutionnels ou d’autres signes évocateurs d’un dysfonctionnement organique, il peut être possible de réintroduire la névirapine au cas par cas. régime posologique de départ d’un comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg par jour pendant 14 jours suivi d’un comprimé de Nevirapine à libération prolongée par jour. Dans ces cas, une surveillance hépatique plus fréquente est requise. Si les anomalies de la fonction hépatique se reproduisent, la névirapine doit être définitivement arrêtée.

Si une hépatite clinique se produit, caractérisée par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère et des résultats de laboratoire (tels que des anomalies du test de la fonction hépatique modérées ou sévères), la névirapine doit être définitivement arrêtée. Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée ne doivent pas être administrés aux patients qui ont nécessité un arrêt définitif de l’hépatite clinique due à la névirapine.

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité de la névirapine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. La névirapine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que la prudence s’impose lorsque la névirapine est administrée à des patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (Child-Pugh B). Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. Dans le cas d’une thérapie antivirale concomitante contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur les produits concernés par ces médicaments.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Autres avertissements

Prophylaxie post-exposition: Une hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation, a été rapportée chez des sujets non infectés par le VIH recevant de multiples doses de névirapine dans le cadre d’une prophylaxie post-exposition (PEP), utilisation non autorisée. L’utilisation de la névirapine n’a pas été évaluée dans le cadre d’une étude spécifique sur la PEP, en particulier en termes de durée du traitement et est donc fortement déconseillée.

La thérapie combinée avec la névirapine n’est pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1; les patients peuvent continuer à souffrir de maladies associées à une infection avancée par le VIH-1, y compris des infections opportunistes.

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Les méthodes contraceptives hormonales autres que l’acétate de depo-médroxyprogestérone (DMPA) ne doivent pas être utilisées comme seule méthode de contraception chez les femmes prenant des comprimés de Nevirapine à libération prolongée, car la névirapine pourrait abaisser les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Pour cette raison, et pour réduire le risque de transmission du VIH, une contraception de barrière (par exemple, des préservatifs) est recommandée. De plus, lorsque l’hormonothérapie postménopausique est utilisée pendant l’administration de la névirapine, son effet thérapeutique doit être surveillé.

Poids et paramètres métaboliques:

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dans les études cliniques, la névirapine a été associée à une augmentation du cholestérol HDL et à une amélioration globale du rapport cholestérol total / HDL. Cependant, en l’absence d’études spécifiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus, il n’a pas été démontré que la névirapine provoque des troubles du glucose.

Ostéonécrose: Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition à long terme. traitement antirétroviral (CART). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Syndrome de réactivation immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. De plus, l’association des composés suivants avec les comprimés de Nevirapine à libération prolongée n’est pas recommandée: éfavirenz, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), bocéprévir; fosamprénavir (s’il n’est pas co-administré avec le ritonavir à faible dose) (voir rubrique 4.5).

La granulocytopénie est généralement associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients qui reçoivent de la névirapine et de la zidovudine en concomitance et en particulier des patients pédiatriques et des patients recevant des doses plus élevées de zidovudine ou des patients présentant une faible réserve de moelle osseuse, en particulier ceux atteints de VIH avancé, présentent un risque accru de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être surveillés attentivement.

Lactose: Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée contiennent 375 mg de lactose par dose quotidienne maximale recommandée.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, par exemple une galactosémie, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Certains patients prenant d’autres formulations à libération prolongée de névirapine ont signalé la présence de restes dans les fèces qui peuvent ressembler à des comprimés intacts. Sur la base des données disponibles, il n’a pas été montré que cela affecte la réponse thérapeutique de ces autres formulations.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les données suivantes ont été générées en utilisant les comprimés à libération immédiate de névirapine, mais devraient s’appliquer à toutes les formes posologiques.

La névirapine est un inducteur du CYP3A et potentiellement du CYP2B6, avec une induction maximale survenant dans les 2 à 4 semaines suivant le début du traitement par doses multiples.

Les composés utilisant cette voie métabolique peuvent présenter une diminution des concentrations plasmatiques lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec la névirapine. Un suivi attentif de l’efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le P450 est recommandé en association avec la névirapine.

L’absorption de la névirapine n’est pas affectée par les aliments, les antiacides ou les médicaments formulés avec un agent tampon alcalin.

Les données d’interaction sont présentées sous forme de valeur moyenne géométrique avec un intervalle de confiance de 90% (IC à 90%) chaque fois que ces données étaient disponibles. ND = Non déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ = Diminué, ↔ = Aucun effet.

Médicaments par zones thérapeutiques

Interaction

Recommandations concernant la coadministration

ANTI-INFECTIEUX

ANTIRÉTROVIRAUX

NRTI

Didanosine

100-150 mg BID

Didanosine AUC ↔ 1.08 (0.92-1.27)

Didanosine C min ND

Didanosine C max ↔ 0.98 (0.79-1.21)

Les comprimés de Didanosine Nevirapine à libération prolongée peuvent être coadministrés sans ajustement posologique.

Emtricitabine

L’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP 450 humaines.

Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée et l’emtricitabine peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Abacavir

Dans les microsomes hépatiques humains, l’abacavir n’inhibe pas les isoformes du cytochrome P450.

Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée et l’abacavir peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Lamivudine

150 mg BID

Aucun changement dans la clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine, ce qui suggère qu’il n’y a pas d’effet inducteur de la névirapine sur la clairance de la lamivudine.

Les comprimés de lamivudine et de NEVIRAPINE PROLONGED-RELEASE peuvent être coadministrés sans ajustement de dose.

Stavudine:

30/40 mg BID

Stavudine ASC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudine C min ND

Stavudine Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)

Nevirapine: comparé aux contrôles historiques, les niveaux semblaient être inchangés.

Les comprimés à libération prolongée Stavudine et Nevirapine peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Ténofovir

300 mg QD

Les concentrations plasmatiques de ténofovir demeurent inchangées lors de l’administration concomitante de névirapine.

Les concentrations plasmatiques de névirapine n’ont pas été modifiées par l’administration concomitante de ténofovir.

Les comprimés de ténofovir et de névirapine à libération prolongée peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Zidovudine

100-200 mg TID

Zidovudine AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudine C min ND

Zidovudine C max ↓ 0,70 (0,49-1,04)

Nevirapine: La zidovudine n’a eu aucun effet sur sa pharmacocinétique.

Les comprimés à libération prolongée de zidovudine et de névirapine peuvent être coadministrés sans ajustement de la dose

La granulocytopénie est généralement associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients qui reçoivent de la névirapine et de la zidovudine en concomitance et en particulier des patients pédiatriques et des patients recevant des doses plus élevées de zidovudine ou des patients présentant une faible réserve de moelle osseuse, en particulier ceux atteints de VIH avancé, présentent un risque accru de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être surveillés attentivement.

INNTI

Efavirenz

600 mg QD

Efavirenz AUC ↓ 0.72 (0.66-0.86)

Efavirenz C min ↓ 0.68 (0.65-0.81)

Efavirenz C max ↓ 0.88 (0.77-1.01)

Il n’est pas recommandé de co-administrer l’éfavirenz et la Nevirapine en comprimés à libération prolongée (voir rubrique 4.4), en raison de leur toxicité additive et aucun avantage en termes d’efficacité par rapport aux NNRTI seuls (pour les résultats de l’étude 2NN, voir rubrique 5.1). .

Delavirdine

L’interaction n’a pas été étudiée.

L’administration concomitante de comprimés de Nevirapine à libération prolongée et d’INNTI n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Etravirine

L’utilisation concomitante d’étravirine et de névirapine peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques d’étravirine et une perte de l’effet thérapeutique de l’étravirine.

L’administration concomitante de comprimés de Nevirapine à libération prolongée et d’INNTI n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine

L’interaction n’a pas été étudiée.

L’administration concomitante de comprimés de Nevirapine à libération prolongée et d’INNTI n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

PI

Atazanavir / ritonavir

300/100 mg QD

400/100 mg QD

Atazanavir / r 300 / 100mg:

Atazanavir / r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)

Atazanavir / r C min ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Atazanavir / r C max ↓ 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir / r 400 / 100mg:

Atazanavir / r AUC ↓ 0.81 (0.65-1.02)

Atazanavir / r C min ↓ 0,41 (0,27-0,60)

Atazanavir / r C max ↔ 1,02 (0,85-1,24)

(comparé à 300 / 100mg sans névirapine)

Névirapine ASC ↑ 1.25 (1.17-1.34)

Névirapine C min ↑ 1,32 (1,22-1,43)

Névirapine C max ↑ 1.17 (1.09-1.25)

Il n’est pas recommandé de co-administrer des comprimés d’atazanavir / ritonavir et de Nevirapine à libération prolongée (voir rubrique 4.4).

Darunavir / ritonavir

400/100 mg BID

Darunavir ASC ↑ 1.24 (0.97-1.57)

Darunavir C min ↔ 1,02 (0,79-1,32)

Darunavir C max ↑ 1.40 (1.14-1.73)

Névirapine ASC ↑ 1.27 (1.12-1.44)

Névirapine C min ↑ 1,47 (1,20-1,82)

Névirapine C max ↑ 1.18 (1.02-1.37)

Les comprimés de Darunavir et de Nevirapine à libération prolongée peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Fosamprenavir

1400 mg BID

ASC de l’amprénavir ↓ 0.67 (0.55-0.80)

Amprénavir C min ↓ 0.65 (0.49-0.85)

Amprénavir C max ↓ 0,75 (0,63-0,89)

Névirapine ASC ↑ 1.29 (1.19-1.40)

Névirapine C min ↑ 1,34 (1,21-1,49)

Névirapine C max ↑ 1,25 (1,14-1,37)

Il n’est pas recommandé de co-administrer le fosamprénavir et les comprimés de Nevirapine à libération prolongée si le fosamprénavir n’est pas administré en concomitance avec le ritonavir (voir rubrique 4.4).

Fosamprénavir / ritonavir 700/100 mg bid

ASC de l’amprénavir ↔ 0,89 (0,77-1,03)

Amprénavir C min ↓ 0.81 (0.69-0.96)

Amprénavir C max ↔ 0,97 (0,85-1,10)

Névirapine ASC ↑ 1.14 (1.05-1.24)

Névirapine C min ↑ 1.22 (1.10-1.35)

Névirapine C max ↑ 1.13 (1.03-1.24)

Les comprimés de fosamprénavir / ritonavir et de névirapine à libération prolongée peuvent être administrés sans ajustement posologique

Lopinavir / ritonavir (capsules)

400/100 mg BID

Patients adultes

ASC du lopinavir ↓ 0,73 (0,53-0,98)

Lopinavir C min ↓ 0,54 (0,28-0,74)

Lopinavir C max ↓ 0.81 (0.62-0.95)

Une augmentation de la dose de Lopinavir / ritonavir à 533/133 mg (4 capsules) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg) deux fois par jour avec de la nourriture est recommandée en association avec des comprimés de Nevirapine à libération prolongée. L’ajustement posologique des comprimés de Nevirapine à libération prolongée n’est pas requis en cas d’administration concomitante avec le lopinavir.

Lopinavir / ritonavir

(solution orale)

300/75 mg / m 2 BID

Patients pédiatriques:

ASC du lopinavir ↓ 0,78 (0,56-1,09)

Lopinavir C min ↓ 0.45 (0.25-0.82)

Lopinavir C max ↓ 0.86 (0.64-1.16)

Chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir / ritonavir à 300/75 mg / m 2 deux fois par jour avec de la nourriture doit être envisagée en association avec les comprimés Nevirapine à libération prolongée, en particulier chez les patients chez qui une suspicion de lopinavir / ritonavir est suspectée .

Ritonavir

600 mg BID

Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir C min ↔ 0,93 (0,76-1,14)

Ritonavir C max ↔ 0,93 (0,78-1,07)

Nevirapine: L’administration concomitante de ritonavir n’entraîne aucun changement cliniquement significatif des concentrations plasmatiques de la névirapine.

Les comprimés de Ritonavir et de Nevirapine à libération prolongée peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Saquinavir / ritonavir

Les données limitées disponibles avec la gélule de saquinavir boostée par le ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement pertinente entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine.

Les comprimés Saquinavir / ritonavir et Nevirapine à libération prolongée peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Tipranavir / ritonavir

500/200 mg BID

Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée.

Les données limitées disponibles à partir d’une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution cliniquement non significative de 20% de TPV C min .

Les comprimés à libération prolongée de tipranavir et de névirapine peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

INHIBITEURS D’ENTRÉE

Enfuvirtide

En raison de la voie métabolique, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre l’enfuvirtide et la névirapine.

Les comprimés d’Enfuvirtide et de Nevirapine à libération prolongée peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Maraviroc

300 mg QD

Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroc C min ND

Maraviroc C max ↔ 1,54 (0,94-2,52)

par rapport aux contrôles historiques

Les concentrations de névirapine ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Les comprimés à libération prolongée Maraviroc et Nevirapine peuvent être coadministrés sans ajustement posologique.

INHIBITEURS D’INTÉGRASE

Elvitégravir / cobicistat

L’interaction n’a pas été étudiée.

Le cobicistat, un inhibiteur du cytochrome P450 3A, inhibe de manière significative les enzymes hépatiques, ainsi que d’autres voies métaboliques. Par conséquent, l’administration concomitante entraînerait probablement une altération des taux plasmatiques de cobicistat et de comprimés de Nevirapine à libération prolongée.

L’administration concomitante de comprimés de Nevirapine à libération prolongée et d’elvitégravir en association avec le cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Raltegravir

400 mg BID

Aucune donnée clinique disponible. En raison de la voie métabolique du raltégravir, aucune interaction n’est attendue.

Les comprimés à libération prolongée de raltégravir et de névirapine peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine

500 mg bid

Clarithromycine AUC ↓ 0.69 (0.62- 0.76)

Clarithromycine C min ↓ 0,44 (0,30-0,64)

Clarithromycine C max ↓ 0,77 (0,69-0,86)

Métabolite 14-OH clarithromycine

ASC ↑ 1.42 (1.16-1.73)

Métabolite 14-OH clarithromycine

C min ↔ 0 (0,68-1,49)

Métabolite 14-OH clarithromycine

C max ↑ 1,47 (1,21-1,80)

Nevirapine AUC ↑ 1.26

Névirapine C min ↑ 1.28

Névirapine C max ↑ 1.24

par rapport aux témoins historiques.

L’exposition à la clarithromycine était significativement diminuée, l’exposition au métabolite 14-OH augmentait. Comme le métabolite actif de la clarithromycine a une activité réduite contre le complexe de Mycobacterium aviumintracellulare, l’activité globale contre le pathogène peut être altérée. Des alternatives à la clarithromycine, telles que l’azithromycine, devraient être envisagées. Une surveillance étroite des anomalies hépatiques est recommandée

Rifabutine

150 ou 300 mg QD

Rifabutine AUC ↑ 1.17 (0.98-1.40)

Rifabutine C min ↔ 1,07 (0,84-1,37)

Rifabutine C max ↑ 1.28 (1.09-1.51)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine

AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine

C min ↑ 1,22 (0,86-1,74)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine

C max ↑ 1.29 (0.98-1.68)

Une augmentation cliniquement non significative de la clairance apparente de la névirapine (de 9%) par rapport aux données historiques a été rapportée.

Aucun effet significatif sur les comprimés à libération prolongée de rifabutine et de névirapine n’a été observé. Les comprimés à libération prolongée de rifabutine et de névirapine peuvent être administrés sans ajustement posologique. Cependant, en raison de la forte variabilité inter-patients, certains patients peuvent présenter une forte augmentation de l’exposition à la rifabutine et peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité de la rifabutine. Par conséquent, la prudence devrait être utilisée dans l’administration concomitante.

Rifampicine

600 mg QD

Rifampicine AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)

Rifampicine C min ND

Rifampicine C max ↔ 1,06 (0,91-1,22)

Nevirapine AUC ↓ 0.42

Névirapine C min ↓ 0.32

Névirapine C max ↓ 0,50

par rapport aux témoins historiques.

Il n’est pas recommandé d’administrer en concomitance des comprimés de rifampicine et de Nevirapine à libération prolongée (voir rubrique 4.4). Les médecins qui ont besoin de traiter des patients co-infectés par la tuberculose et qui utilisent un traitement par Nevirapine à libération prolongée peuvent envisager l’administration concomitante de rifabutine.

ANTIFUNGALS

Fluconazole 200 mg QD

Fluconazole AUC ↔ 0,94 (0,88-

1.01)

Fluconazole C min ↔ 0,93 (0,86-1,01)

Fluconazole C max ↔ 0,92 (0,85-0,99)

Nevirapine: exposition: ↑ 100%

comparativement aux données historiques où la névirapine était administrée seule.

En raison du risque d’augmentation de l’exposition aux comprimés de Nevirapine à libération prolongée, des précautions doivent être prises si les médicaments sont administrés en concomitance et que les patients doivent être surveillés de près.

Itraconazole

200 mg QD

Itraconazole AUC ↓ 0.39

Itraconazole C min ↓ 0,13

Itraconazole C max ↓ 0.62

Nevirapine: il n’y avait pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine.

Une augmentation de la dose d’itraconazole doit être envisagée lorsque ces deux agents sont administrés en concomitance.

Kétoconazole

400 mg QD

Kétoconazole AUC ↓ 0,28 (0,20 à 0,40)

Kétoconazole C min ND

Kétoconazole C max ↓ 0,56 (0,42-0,73)

Névirapine: taux plasmatiques: ↑ 1.15-1.28 par rapport aux témoins historiques.

Il n’est pas recommandé de co-administrer le kétoconazole et les comprimés de Nevirapine à libération prolongée (voir rubrique 4.4).

ANTIVIRAUX POUR L’HÉPATITE B ET C CHRONIQUE

Adéfovir

Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de la névirapine par l’adéfovir (voir rubrique 5.1), ce qui n’a pas été confirmé dans les essais cliniques et une efficacité réduite n’est pas attendue. L’adéfovir n’a influencé aucune des isoformes courantes du CYP connues pour être impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’humain et est excrété par voie rénale. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue.

L’adéfovir et les comprimés de NEVIRAPINE PROLONGED-RELEASE peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Bocéprévir

Le bocéprévir est partiellement métabolisé par le CYP3A4 / 5. L’administration concomitante de bocéprévir avec des médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4 / 5 pourrait augmenter ou diminuer l’exposition. Les concentrations plasmatiques minimales de bocéprévir diminuent lorsqu’elles sont administrées avec un INNTI ayant une voie métabolique similaire à la névirapine. Le résultat clinique de cette réduction observée des concentrations minimales de bocéprévir n’a pas été évalué directement.

Il n’est pas recommandé d’administrer en concomitance des comprimés de bocéprévir et de Nevirapine à libération prolongée (voir rubrique 4.4).

Entécavir

L’entécavir n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). En raison de la voie métabolique de l’entécavir, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue.

Les comprimés d’Entecavir et de Nevirapine à libération prolongée peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Interférons (interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b)

Les interférons n’ont aucun effet connu sur les CYP 3A4 ou 2B6. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue.

Les interférons et les comprimés de Nevirapine à libération prolongée peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Ribavirine

Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de la névirapine par la ribavirine (voir rubrique 5.1), ce qui n’a pas été confirmé dans les essais cliniques et une efficacité réduite n’est pas attendue. La ribavirine n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450, et aucune étude de toxicité n’a démontré que la ribavirine induit des enzymes hépatiques.

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue.

Les comprimés à libération prolongée de ribavirine et de névirapine peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

Telaprevir

Le télaprévir est métabolisé dans le foie par le CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P. D’autres enzymes peuvent être impliquées dans le métabolisme. L’administration concomitante de télaprévir et de médicaments inducteurs du CYP3A et / ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques du télaprévir. Aucune étude sur l’interaction médicamenteuse entre le télaprévir et la névirapine n’a été menée; toutefois, des études d’interaction du télaprévir avec un INNTI ayant une voie métabolique semblable à celle de la névirapine ont démontré des niveaux réduits des deux. Les résultats des études de DDI sur le télaprévir et l’éfavirenz indiquent que des précautions doivent être prises lors de la coadministration du télaprévir avec des inducteurs du cytochrome P450.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de télaprévir et de névirapine.

En cas d’administration concomitante avec des comprimés de Nevirapine à libération prolongée, un ajustement de la dose de télaprévir doit être envisagé.

Telbivudine

La telbivudine n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). En raison de la voie métabolique de la telbivudine, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue.

Les comprimés à libération prolongée de telbivudine et de névirapine peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

ANTACIDES

Cimetidine

Cimétidine: aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine n’est observé.

Névirapine C min ↑ 1,07

Les comprimés à libération prolongée de cimétidine et de névirapine peuvent être administrés en concomitance sans ajustement posologique.

ANTITHROMBOTIQUES

Warfarine

L’interaction entre la névirapine et l’agent antithrombotique warfarine est complexe, avec le potentiel d’augmentation et de diminution du temps de coagulation en cas d’utilisation concomitante.

Une surveillance étroite des taux d’anticoagulation est justifiée.

CONTRACEPTIFS

Depomedroxyprogesterone

acétate (DMPA)

150 mg toutes les 3

mois

DMPA AUC ↔

DMPA C min

DMPA C max

Nevirapine AUC ↑ 1.20

Névirapine C max ↑ 1.20

La co-administration de névirapine n’a pas modifié les effets de suppression de l’ovulation du DMPA. Les comprimés de DMPA et de Nevirapine à libération prolongée peuvent être administrés sans ajustement posologique.

Ethinyl estradiol (EE)

0,035 mg

EE AUC ↓ 0,80 (0,67 – 0,97)

EE C min ND

EE C max ↔ 0,94 (0,79 – 1,12)

Les contraceptifs hormonaux oraux ne doivent pas être utilisés comme seule méthode de contraception chez les femmes prenant des comprimés de Nevirapine à libération prolongée (voir rubrique 4.4).

Des doses appropriées de contraceptifs hormonaux (par voie orale ou d’autres formes d’application) autres que le DMPA en association avec la névirapine n’ont pas été établies en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité.

Norethindrone (NET)

1,0 mg QD

NET AUC ↓ 0.81 (0.70 – 0.93)

NET C min ND

NET C max ↓ 0.84 (0.73 – 0.97)

ANALGESIQUES / OPIOIDES

Dosage individuel du patient à la méthadone

Métadone AUC ↓ 0,40 (0,31 – 0,51)

Méthadone C min ND

Méthadone C max ↓ 0,58 (0,50 – 0,67)

Les patients sous méthadone qui prennent un traitement par des comprimés de Nevirapine à libération prolongée doivent être surveillés afin de déceler tout signe de sevrage et la dose de méthadone doit être ajustée en conséquence.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis

Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de la préparation à base de plantes, le millepertuis ( Hypericum perforatum ). Cela est dû à l’induction des enzymes du métabolisme des médicaments et / ou des protéines de transport par St. John’s Wort.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis et des comprimés de Nevirapine à libération prolongée ne doivent pas être co-administrées (voir rubrique 4.3).

Si un patient prend déjà du millepertuis, vérifiez la névirapine et si possible les niveaux viraux et arrêtez le millepertuis. Les niveaux de névirapine peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis.

La dose de comprimés de Nevirapine à libération prolongée peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis.

Les autres informations:

Métabolites de la névirapine: Des études utilisant des microsomes hépatiques humains ont indiqué que la formation de métabolites hydroxylés de la névirapine n’était pas affectée par la présence de dapsone, de rifabutine, de rifampicine et de triméthoprime / sulfaméthoxazole. Le kétoconazole et l’érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser les contraceptifs oraux comme seule méthode contraceptive, car la névirapine pourrait abaisser les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Les données actuellement disponibles sur les femmes enceintes n’indiquent aucune toxicité malformative ou fœto-néonatale. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible. Aucune tératogénicité observable n’a été détectée dans les études de reproduction réalisées chez des rates et des lapines gravides (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de névirapine aux femmes enceintes (voir rubrique 4.4). Comme l’hépatotoxicité est plus fréquente chez les femmes ayant un taux de CD4 supérieur à 250 cellules / mm 3 avec un ARN VIH-1 détectable dans le plasma (50 copies ou plus / ml), ces conditions doivent être prises en considération thérapeutique (voir rubrique 4.4). Il n’y a pas assez de preuves pour justifier l’absence de risque accru de toxicité chez les femmes prétraitées qui commencent la névirapine avec une charge virale indétectable (moins de 50 copies / ml de VIH-1 dans le plasma) et les cellules CD4 supérieures à 250 cellules / mm 3 s’applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées portant sur cette question excluaient spécifiquement les femmes enceintes, et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement maternel

La névirapine traverse facilement le placenta et se trouve dans le lait maternel.

Il est recommandé que les mères infectées par le VIH n’allaitent pas leur bébé pour éviter de risquer la transmission postnatale du VIH et que les mères cessent l’allaitement si elles reçoivent de la névirapine.

La fertilité

Dans les études de toxicologie de la reproduction, des signes d’altération de la fertilité ont été observés chez les rats.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas d’études spécifiques sur la capacité de conduire des véhicules et d’utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés qu’ils peuvent éprouver des réactions défavorables telles que la fatigue pendant le traitement avec nevirapine. Par conséquent, la prudence devrait être recommandée en conduisant une voiture ou en actionnant des machines. Si les patients éprouvent de la fatigue, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans l’étude clinique 1100.1486 (VERxVE), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous névirapine chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement (y compris la phase initiale avec libération immédiate) étaient: éruption cutanée, nausées, anomalie hépatique, céphalées, fatigue, hépatite. , douleurs abdominales, diarrhée et pyrexie. Il n’y a pas de nouveaux effets indésirables pour les comprimés à libération prolongée de névirapine qui n’ont pas été précédemment identifiés pour les comprimés de névirapine à libération immédiate et pour les suspensions orales de névirapine disponibles sur le marché.

L’expérience post-commercialisation de la névirapine a montré que les effets indésirables les plus graves sont le syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique, une hépatite / insuffisance hépatique grave et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques caractérisés par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie. et une lymphadénopathie, en plus d’une atteinte viscérale, comme l’hépatite, l’éosinophilie, la granulocytopénie et la dysfonction rénale. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite (voir rubrique 4.4).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, qui peuvent avoir un lien de causalité avec l’administration de comprimés à libération prolongée de nevirapine, ont été signalés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur les taux bruts d’effets indésirables observés dans les groupes d’étude clinique 1100.1486 de la névirapine à libération immédiate (phase d’entrée, tableau 1) et de la phase prolongée de libération de névirapine (phase randomisée / phase d’entretien, tableau 2). avec 1 068 patients exposés à la névirapine sur l’épine dorsale du ténofovir / emtricitabine.

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000)

Tableau 1: Phase de démarrage avec la névirapine à libération immédiate

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

granulocytopénie

Rare

anémie

Troubles du système immunitaire

Rare

hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, œdème de Quincke, urticaire), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Troubles du système nerveux

Commun

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

douleur abdominale, nausée, diarrhée

Rare

vomissement

Troubles hépatobiliaires

Rare

ictère, hépatite fulminante (qui peut être mortelle)

Rare

hépatite (y compris hépatotoxicité grave et potentiellement mortelle) (0,09%)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

éruption cutanée (6,7%)

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (pouvant être mortelle) (0,2%), œdème de Quincke, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

fatigue, pyrexie

Enquêtes

Rare

test de la fonction hépatique anormal (augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Tableau 2: Phase de maintenance de la névirapine à libération prolongée

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

anémie, granulocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, œdème de Quincke, urticaire), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Troubles du système nerveux

Commun

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Commun

hépatite (y compris hépatotoxicité grave et potentiellement mortelle) (1,6%)

Rare

ictère, hépatite fulminante (qui peut être mortelle)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

éruption cutanée (5,7%)

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (pouvant être fatale) (0,6%), angioedème, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

fatigue

Rare

pyrexie

Enquêtes

Commun

test de la fonction hépatique anormal (augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Description des effets indésirables sélectionnés

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées dans d’autres études de névirapine ou par la surveillance de post-marketing mais non observées dans l’étude clinique randomisée et contrôlée 1100.1486.

Comme la granulocytopénie, la réaction anaphylactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être mortelle), l’urticaire, la diminution du phosphore sanguin et l’augmentation de la pression artérielle pendant la phase initiale avec la névirapine n’ont pas été observées dans l’étude 1100.1486. la catégorie de fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine à libération immédiate dans la phase d’introduction de l’étude clinique contrôlée randomisée 1100.1486 (n = 1.068).

En conséquence, l’étude n’a pas révélé d’anémie, de granulocytopénie, de réaction anaphylactique, d’ictère, de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique (pouvant être fatale), d’œdème de Quincke, de diminution du phosphore et d’augmentation de la tension artérielle pendant la phase d’entretien. 1100.1486 la catégorie de fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine à libération prolongée dans la phase de maintenance de l’étude clinique contrôlée randomisée 1100.1486 (n = 505).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lorsque la névirapine a été utilisée en association avec d’autres agents anti-rétroviraux: pancréatite, neuropathie périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont généralement associés à d’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est utilisée en association avec d’autres agents. Cependant, il est peu probable que ces réactions indésirables soient dues au traitement par la névirapine. Les syndromes d’insuffisance hépatique-rénale ont été rarement rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Peau et tissus sous-cutanés

La toxicité clinique la plus fréquente de la névirapine est une éruption cutanée. Les éruptions cutanées sont généralement légères à modérées, éruptions cutanées érythémateuses maculopapulaires, avec ou sans prurit, situées sur le tronc, le visage et les extrémités. Une hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, angioedème et urticaire) a été rapportée . Les éruptions surviennent seules ou dans le contexte de réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisés par des éruptions cutanées avec des symptômes constitutionnels tels que fièvre, arthralgie, myalgie et lymphadénopathie, plus une atteinte viscérale comme hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et dysfonction rénale.

Des réactions cutanées graves et mettant la vie en danger sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN). Des cas mortels de SJS , de TEN et de réaction médicamenteuse à l’éosinophilie et à des symptômes systémiques ont été rapportés. La majorité des éruptions cutanées graves sont survenues au cours des 6 premières semaines de traitement et certaines ont nécessité une hospitalisation, un patient nécessitant une intervention chirurgicale (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont reçu une dose initiale de 200 mg de névirapine à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours (n = 1068) et ont été randomisés pour recevoir soit 200 mg de névirapine deux fois par jour soit de la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu du ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les données de sécurité comprenaient toutes les visites des patients jusqu’au moment où le dernier patient a terminé 144 semaines dans l’essai. Cela inclut également les données de sécurité pour les visites de patients dans l’extension ouverte après la semaine 144 (que les patients de l’un ou l’autre des groupes de traitement ayant achevé la phase de 144 semaines en aveugle pouvaient entrer). Des éruptions cutanées sévères ou potentiellement mortelles considérées comme liées au traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1% des patients au cours de la phase d’introduction de la névirapine à libération immédiate. Des éruptions cutanées sévères sont survenues chez respectivement 1,4% et 0,2% des groupes à libération immédiate de névirapine et à libération prolongée de névirapine pendant la phase randomisée. Aucune éruption cutanée potentiellement mortelle (grade 4) considérée comme liée à la névirapine n’a été signalée au cours de la phase randomisée de cette étude. Six cas de syndrome de Stevens – Johnson ont été rapportés dans l ‘étude; tous sauf un sont survenus dans les 30 premiers jours du traitement par la névirapine.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), les patients traités par névirapine à 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour recevoir 400 mg de névirapine à libération prolongée une fois par jour (n = 295) ou rester sous traitement immédiat par la névirapine ( n = 148). Dans cette étude, aucune éruption de grade 3 ou 4 n’a été observée dans les deux groupes de traitement.

Hepato-biliaire

Les anomalies de test de laboratoire les plus fréquemment observées sont les élévations des tests de la fonction hépatique (LFT), y compris l’ALAT, l’ASAT, la GGT, la bilirubine totale et la phosphatase alcaline. Les élévations asymptomatiques des taux de GGT sont les plus fréquentes. Des cas d’ictère ont été rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité grave et potentiellement mortelle, y compris l’hépatite fulminante mortelle) ont été signalés chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur prédicteur d’un événement hépatique grave était l’élévation des tests de la fonction hépatique de base. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale de 200 mg de névirapine à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir 200 mg de névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou 400 mg de névirapine à libération prolongée. une fois par jour. Tous les patients ont reçu du ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les patients ont été recrutés avec des taux de CD4 <250 cellules / mm 3 pour les femmes et <400 cellules / mm 3 pour les hommes. Les données sur les symptômes potentiels d’événements hépatiques ont été recueillies prospectivement dans cette étude. Les données de sécurité comprennent toutes les visites de patients jusqu’à la fin du dernier jour de l’étude de la semaine 144. L’incidence des événements hépatiques symptomatiques au cours de la phase d’entrée de la névirapine à libération immédiate était de 0,5%. Après la période initiale, l’incidence des événements hépatiques symptomatiques était de 2,4% dans le groupe recevant la névirapine à libération immédiate et de 1,6% dans le groupe recevant la névirapine à libération prolongée. Dans l’ensemble, il y avait une incidence comparable d’événements hépatiques symptomatiques chez les hommes et les femmes inclus dans VERxVE.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION) aucun événement hépatique clinique de grade 3 ou 4 n’a été observé dans les deux groupes de traitement.

Population pédiatrique

Selon l’expérience clinique avec les comprimés à libération immédiate de nevirapine et la suspension buvable de 361 patients pédiatriques dont la majorité ont reçu un traitement combiné avec ZDV et / ou ddI, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés avec la névirapine étaient similaires à ceux observés chez les adultes. La granulocytopénie était plus fréquemment observée chez les enfants. Dans une étude clinique ouverte (ACTG 180), une granulocytopénie évaluée comme étant liée au médicament est survenue chez 5 patients sur 37 (13,5%). Dans ACTG 245, une étude contrôlée par placebo en double aveugle, la fréquence de granulocytopénie liée au médicament était de 5/305 (1,6%). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de Stevens-Johnson / syndrome de transition de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. Yellow Card Scheme Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu pour le surdosage en névirapine. Des cas de surdosage avec libération immédiate de névirapine à des doses allant de 800 à 6000 mg par jour pendant 15 jours ont été rapportés. Les patients ont présenté un œdème, un érythème noueux, de la fatigue, de la fièvre, des maux de tête, de l’insomnie, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, une augmentation des transaminases et une perte de poids. Tous ces effets ont disparu après l’arrêt de la névirapine.

Population pédiatrique

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été signalé. La dose ingérée était de 40 fois la dose recommandée de 2 mg / kg / jour. Une neutropénie et une hyperlactatémie isolées légères ont été observées, qui ont disparu spontanément en l’espace d’une semaine sans complications cliniques. Un an plus tard, le développement de l’enfant est resté normal.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.

Mécanisme d’action

La névirapine est un INNTI du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais elle n’a pas d’effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ni sur les ADN polymérases eucaryotes α, β, γ ou δ.

Activité antivirale in vitro

La névirapine avait une valeur EC 50 médiane (concentration inhibitrice de 50%) de 63 nM contre un panel d’isolats de VIH-1 du groupe M des clades A, B, C, D, F, G et H, et des formes recombinantes circulantes (CRF) , CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules rénales embryonnaires humaines 293. Dans un panel de 2923 isolats cliniques de VIH-1 de sous-type B essentiellement sous-type, la valeur EC50 moyenne était de 90 nM. Des valeurs de CE 50 similaires sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononucléées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n’a pas d’activité antivirale en culture cellulaire contre les isolats du VIH-1 du groupe O ou les isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz présentait une forte activité anti-VIH-1 antagoniste in vitro (voir rubrique 4.5) et était additive à antagoniste de l’inhibiteur de la protéase ritonavir ou de l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine présentait un additif à l’activité synergique anti-VIH-1 en association avec les inhibiteurs de la protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et les INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine. L’activité anti-VIH-1 de la névirapine a été inhibée par le médicament anti-VHB adéfovir et par le médicament anti-VHC ribavirine in vitro .

La résistance

Des isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite (100-250 fois) à la névirapine apparaissent en culture cellulaire. L’analyse génotypique a montré des mutations dans le gène Y181C et / ou V106A de la TI du VIH-1, selon la souche du virus et la lignée cellulaire utilisée. Le délai d’émergence de la résistance à la névirapine dans la culture cellulaire n’a pas été modifié lorsque la sélection incluait la névirapine en association avec plusieurs autres INNTI.

L’analyse génotypique d’isolats de patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et ayant présenté un échec virologique (n = 71) sous névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré 23/46 patients, respectivement, contenaient une ou plusieurs des substitutions de résistance aux INNTI suivantes: Y181C, K101E, G190A / S, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs antirétroviraux qui ont arrêté l’étude VERxVE (1100.1486) après un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou en raison d’un événement indésirable ou qui ont eu une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l’étude. L’analyse de ces échantillons de patients sous névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou de névirapine à libération prolongée une fois par jour en association avec le ténofovir et l’emtricitabine a montré que les isolats de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un traitement à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé une résistance à l’étravirine (la mutation de résistance la plus fréquente étant Y181C). Il n’y avait aucune différence basée sur la formulation prise (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées à l’échec étaient celles attendues avec un régime à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine ont été observées: un patient avec Y181I dans le groupe à libération prolongée névirapine et un patient avec Y188N dans le groupe à libération immédiate névirapine; La résistance à la névirapine a été confirmée par phénotype.

Résistance croisée

L’émergence rapide de souches VIH résistantes aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée à la delavirdine et à l’éfavirenz est attendue après un échec virologique avec la névirapine.

Selon les résultats des tests de résistance, un régime contenant de l’étravirine peut être utilisé par la suite.

La résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de l’intégrase du VIH ou les inhibiteurs de l’entrée du VIH est peu probable parce que les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le potentiel de résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible car les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évaluée chez des patients n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités.

Études cliniques avec des comprimés à libération prolongée

L’efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée est basée sur des données de 48 semaines tirées d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et double-muette (VERxVE – étude 1100.1486) chez des patients naïfs de traitement et sur des données randomisées de 24 semaines. étude en ouvert chez les patients qui sont passés de comprimés de névirapine à libération immédiate administrés deux fois par jour à des comprimés de névirapine à libération prolongée administrés une fois par jour (TRANxITION – étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement

VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu 200 mg de névirapine à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours puis ont été randomisés pour recevoir soit 200 mg de névirapine à libération immédiate deux fois par jour soit 400 mg de névirapine à libération prolongée. une fois par jour. Tous les patients ont reçu du ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. La randomisation a été stratifiée en criblant le taux d’ARN du VIH-1 (≤100 000 copies / ml et> 100 000 copies / ml). Certaines caractéristiques démographiques et caractéristiques de la maladie de base sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1: Caractéristiques démographiques et de base de la maladie dans l’étude 1100.1486

Nevirapine

lancement immédiat

n = 508 *

Nevirapine

libération prolongée

n = 505

Le genre

– Homme

85%

85%

– Femelle

15%

15%

Course

– Blanc

74%

77%

– Noir

22%

19%

– Asiatique

3%

3%

– Autre**

1 %

2%

Région

– Amérique du Nord

30%

28%

– L’Europe 

50%

51%

– Amérique latine

dix %

12%

– Afrique

11%

dix %

ARN du VIH-1 plasmatique de base (log 10 copies / ml)

– Moyenne (SD)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

– ≤100 000

66%

67%

-> 100 000

34%

33%

Nombre initial de CD4 (cellules / mm 3 )

– Moyenne (SD)

228 (86)

230 (81)

Sous-type VIH-1

– B

71%

75%

– Non-B

29%

24%

* Comprend 2 patients qui ont été randomisés mais n’ont jamais reçu de médicaments à l’insu.

** Comprend les Amérindiens / Amérindiens de l’Alaska et les Hawaïens / Insulaires du Pacifique.

Le tableau 2 décrit les résultats de la semaine 48 dans l’étude VERxVE (1100.1486). Ces résultats comprennent tous les patients qui ont été randomisés après les 14 premiers jours d’administration avec la névirapine à libération immédiate et qui ont reçu au moins une dose de médicament à l’insu.

Tableau 2: Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 *

Nevirapine

lancement immédiat

n = 506

Nevirapine

libération prolongée

n = 505

Répondeur virologique (ARN du VIH-1 <50 copies / ml)

75,9%

81,0%

Échec virologique

5,9%

3,2%

– Jamais supprimé jusqu’à la semaine 48

– Rebond

2,6%

3,4%

1,0%

2,2%

Médicament abandonné avant la semaine 48

18,2%

15,8%

– Décès

0,6%

8,3%

9,3%

0,2%

6,3%

9,4%

– Événements indésirables

– Autre**

* Comprend les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’aveugle après randomisation.

Les patients qui ont arrêté le traitement pendant la période initiale sont exclus.

** Inclut les perdus de vue, le consentement retiré, la non-conformité, le manque d’efficacité, la grossesse et autres.

À la semaine 48, la variation moyenne du nombre de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales était de 184 cellules / mm 3 et de 197 cellules / mm 3 pour les groupes recevant respectivement la libération immédiate de névirapine et la libération prolongée de névirapine.

Le tableau 3 montre les résultats à 48 semaines dans l’étude 1100.1486 (après randomisation) par la charge virale de base.

Tableau 3: Résultats à 48 semaines dans l’étude 1100.1486 par charge virale de référence *

Nombre avec réponse / nombre total (%)

Différence de %

(IC à 95%)

Nevirapine

lancement immédiat

Nevirapine

libération prolongée

Strate de charge virale VIH-1 de référence (copies / ml)

-≤ 100 000

240/303 (79,2%)

144/203 (70,9%)

267/311 (85,0%)

142/194 (73,2%)

6,6 (0,7, 12,6)

2,3 (-6,6, 11,1)

-> 100 000

Total

384/506 (75,9%)

409/505 (81,0%)

4,9 (-0,1, 10,0) **

* Comprend les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’aveugle après randomisation.

Les patients qui ont arrêté le traitement pendant la période initiale sont exclus.

** Basé sur la statistique de Cochran avec correction de continuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observé dans l’étude 1100.1486 (incluant la phase d’entrée), indépendamment de la formulation, est de 793/1 068 = 74,3%. Le dénominateur 1 068 comprend 55 patients qui ont arrêté le traitement pendant la phase d’entrée en phase et deux patients randomisés mais jamais traités avec une dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients répondeurs au traitement à 48 semaines (384 à libération immédiate et 409 à libération prolongée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs de référence

Les changements par rapport à la ligne de base dans les lipides à jeun sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Résumé des valeurs de laboratoire des lipides au départ (dépistage) et semaine 48 – étude 1100.1486

Nevirapine

lancement immédiat

Nevirapine

libération prolongée

Baseline (moyenne)

n = 503

Semaine 48 (moyenne)

n = 407

Pourcentage de changement *

n = 406

Baseline (moyenne)

n = 505

Semaine 48 (moyenne)

n = 419

Pourcentage de changement *

n = 419

LDL (mg / dL)

98,8

110,0

+9

98,3

109.5

+7

HDL (mg / dL)

38,8

52,2

+32

39,0

50,0

+27

Cholestérol total. (mg / dL)

163,8

186,5

+13

163.2

183,8

+11

Cholestérol total / HDL

4,4

3.8

-14

4,4

3.9

-12

Triglycérides (mg / dL)

131,2

124.5

-9

132,8

127.5

-7

* Le pourcentage de changement correspond à la médiane des changements observés chez les patients par rapport aux valeurs initiales chez les patients présentant à la fois les valeurs initiales et les valeurs de la 48e semaine et n’est pas une simple différence entre les valeurs moyennes et 48.

Les patients passent de la névirapine à libération immédiate à la névirapine à libération prolongée

TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 visant à évaluer l’innocuité et l’activité antivirale de patients passant de la libération immédiate de névirapine à la libération prolongée de névirapine. Dans cette étude ouverte, 443 patients sous régime antiviral contenant 200 mg de névirapine à libération immédiate deux fois par jour avec un ARN du VIH-1 <50 copies / ml ont été randomisés dans un rapport 2: 1 à 400 mg de névirapine à libération prolongée une fois par jour ou névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patients ont reçu du ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond, les autres patients recevant du sulfate d’abacavir + lamivudine ou de la zidovudine + lamivudine. Environ la moitié des patients avaient au moins 3 ans d’exposition antérieure à la névirapine à libération immédiate avant d’entrer dans l’étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION, 92,6% et 93,6% des patients recevant 200 mg de névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou 400 mg de névirapine à libération prolongée une fois par jour, ont continué d’avoir l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml .

Population pédiatrique

Les résultats d’une analyse de 48 semaines de l’étude sud-africaine BI 1100.1368 ont confirmé que les groupes recevant 4/7 mg / kg et 150 mg / m 2 de névirapine étaient bien tolérés et efficaces dans le traitement des patients pédiatriques naïfs d’antirétroviraux. Une amélioration marquée du pourcentage de cellules CD4 + a été observée jusqu’à la semaine 48 pour les deux groupes de doses. En outre, les deux schémas posologiques ont été efficaces pour réduire la charge virale. Dans cette étude de 48 semaines, aucun résultat d’innocuité inattendu n’a été observé dans l’un ou l’autre groupe posologique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Aucune donnée sur l’interchangeabilité n’est disponible pour les comprimés à libération prolongée de 400 mg et les comprimés à libération prolongée de 100 mg.

Absorption:

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée dans le cadre d’une étude à dose unique (étude 1100.1485) sur la libération prolongée de la névirapine chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative de la névirapine lorsqu’elle était administrée sous la forme d’un comprimé de 400 mg de névirapine à libération prolongée, par rapport à deux comprimés de 200 mg de névirapine à libération immédiate, était d’environ 75%. La concentration plasmatique maximale moyenne de la névirapine était de 2 060 ng / ml, mesurée en moyenne 24 heures et demie après l’administration de comprimés de 400 mg de névirapine à libération prolongée.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a également été étudiée dans une étude de pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 qui sont passés d’un traitement chronique par la névirapine à libération prolongée à la névirapine. L’ASC 0-24, ss et C min de névirapine mesurée après 19 jours d’administration à jeun de comprimés de 400 mg de névirapine à libération prolongée, une fois par jour, était respectivement d’environ 80% et 90% de l’ASC 0-24, ss et C min, ss mesurés lorsque les patients ont reçu des comprimés à libération immédiate de névirapine 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique de la névirapine C min, ss était de 2 770 ng / ml.

Lorsque la névirapine à libération prolongée a été administrée avec un repas riche en matières grasses, l’ASC de la névirapine 0-24, ss et C min, ss étaient respectivement d’environ 94% et 98% de l’ASC 0-24, ss et Cmin, mesurées lorsque patients ont reçu des comprimés de névirapine à libération immédiate. La différence dans la pharmacocinétique de la névirapine observée lorsque les comprimés à libération prolongée de névirapine sont administrés à jeun ou nourris n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Certains patients prenant d’autres formulations à libération prolongée de névirapine ont signalé la présence de restes dans les fèces qui peuvent ressembler à des comprimés intacts. Sur la base des données disponibles, il n’a pas été montré que cela affecte la réponse thérapeutique de ces autres formulations.

Distribution:

La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à un pH physiologique. Après administration intraveineuse à des adultes en bonne santé, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine était de 1,21 ± 0,09 l / kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l’homme. La névirapine traverse facilement le placenta et se trouve dans le lait maternel. La névirapine est liée à environ 60% aux protéines plasmatiques dans la plage de concentration plasmatique de 1-10 μg / ml. Les concentrations de névirapine dans le liquide céphalorachidien humain (n = 6) étaient de 45% (± 5%) des concentrations plasmatiques; ce rapport est approximativement égal à la fraction non liée à la protéine plasmatique.

Biotransformation et élimination:

Des études in vivo sur des humains et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la névirapine est largement biotransformée par métabolisme du cytochrome P450 (oxydatif) en plusieurs métabolites hydroxylés. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est principalement médié par les isozymes du cytochrome P450 de la famille CYP3A, bien que d’autres isozymes puissent jouer un rôle secondaire. Dans une étude de bilan massique / excrétion chez huit volontaires mâles en bonne santé recevant 200 mg de névirapine deux fois par jour, suivie d’une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine, environ 91,4 ± 10,5% de la dose radiomarquée ont été récupérés avec de l’urine ( 81,3 ± 11,1%) représentant la principale voie d’excrétion par rapport aux fèces (10,1 ± 1,5%). Plus de 80% de la radioactivité dans l’urine était constituée de glucuroconjugués de métabolites hydroxylés. Ainsi, le métabolisme du cytochrome P450, la conjugaison glucuronide et l’excrétion urinaire de métabolites glucuronidés représentent la principale voie de biotransformation et d’élimination de la névirapine chez l’humain. Seule une petite fraction (<5%) de la radioactivité dans l’urine (représentant moins de 3% de la dose totale) était constituée du composé d’origine; par conséquent, l’excrétion rénale joue un rôle mineur dans l’élimination du composé d’origine.

La névirapine s’est révélée être un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l’auto-induction est caractérisée par une augmentation d’environ 1,5 à 2 fois de la clairance orale apparente de la névirapine, le traitement continuant d’une dose unique à deux à quatre semaines de traitement avec 200 à 400 mg / jour. L’auto-induction entraîne également une diminution correspondante de la demi-vie en phase terminale de la névirapine dans le plasma d’environ 45 heures (dose unique) à environ 25-30 heures après administration multiple de 200 à 400 mg / jour.

Populations particulières:

Dysfonctionnement rénal: La pharmacocinétique à dose unique de la névirapine à libération immédiate a été comparée chez 23 patients avec une légère (50 ≤ CL cr <80 ml / min), modérée (30 ≤ CL cr <50 ml / min) ou une insuffisance rénale sévère (CL cr <30 ml / min), insuffisance rénale ou insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse, et 8 patients avec une fonction rénale normale (CL cr > 80 ml / min). L’insuffisance rénale (légère, modérée et sévère) n’a entraîné aucun changement significatif dans la pharmacocinétique de la névirapine.

Cependant, les patients atteints d’IRT nécessitant une dialyse ont présenté une réduction de 43,5% de l’ASC de la névirapine sur une période d’exposition d’une semaine. Il y avait également une accumulation de métabolites hydroxylés de la névirapine dans le plasma. Les résultats suggèrent qu’une supplémentation en névirapine chez les adultes avec un comprimé à libération immédiate de 200 mg supplémentaire après chaque traitement de dialyse aiderait à compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Dans le cas contraire, les patients ayant une CL cr ≥ 20 ml / min ne nécessitent pas de réglage de la dose de névirapine. Chez les patients pédiatriques atteints de dysfonction rénale qui subissent une dialyse, il est recommandé après chaque traitement de dialyse de recevoir une dose supplémentaire de suspension buvable ou de comprimés à libération immédiate représentant 50% de la dose quotidienne recommandée d’une suspension orale de névirapine ou de comprimés à libération immédiate, aiderait à compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée n’ont pas été étudiés chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal et la névirapine à libération immédiate doit être utilisée.

Dysfonction hépatique: Une étude à l’état d’équilibre comparant 46 patients avec

doux (n = 17: Ishak Score 1-2),

modéré (n = 20, indice Ishak 3-4),

ou sévère (n = 9, Ishak Score 5-6, Child-Pugh A dans 8 pts., pour 1 score Child-Pugh non applicable)

la fibrose hépatique en tant que mesure de l’insuffisance hépatique a été réalisée.

Les patients étudiés recevaient un traitement antirétroviral contenant 200 mg de névirapine à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant l’échantillonnage pharmacocinétique, avec une durée médiane de traitement de 3,4 ans. Dans cette étude, la disposition pharmacocinétique à doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydatifs n’a pas été modifiée.

Cependant, environ 15% de ces patients atteints de fibrose hépatique présentaient des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng / ml (2 fois la dépression moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire l’objet d’un suivi attentif afin de détecter tout signe de toxicité induite par le médicament.

Dans une étude pharmacocinétique en dose unique de 200 mg de comprimés de névirapine à libération immédiate chez des patients séronégatifs ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh A, n = 6, Child-Pugh B, n = 4), une augmentation significative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patient de Child-Pugh B présentant une ascite, ce qui suggère que les patients dont la fonction hépatique et l’ascite s’aggravent risquent d’accumuler de la névirapine dans la circulation générale. Étant donné que la névirapine induit son propre métabolisme avec des doses multiples, cette étude à dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique à doses multiples (voir rubrique 4.4). Les comprimés de Nevirapine à libération prolongée n’ont pas été évalués chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et la névirapine à libération immédiate doit être utilisée.

Le genre

Dans l’étude multinationale 2NN portant sur la libération immédiate de névirapine, une sous-population pharmacocinétique de population de 1 077 patients a été réalisée, incluant 391 femmes. Les patientes ont présenté une clairance de la névirapine inférieure de 13,8% à celle des patients de sexe masculin. Cette différence n’est pas considérée cliniquement pertinente. Étant donné que ni le poids ni l’indice de masse corporelle (IMC) n’ont influé sur la clairance de la névirapine, l’effet du sexe ne peut être expliqué par la taille du corps.

Les effets du sexe sur la pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée ont été étudiés dans l’étude 1100.1486. Les patientes ont tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30%) dans les deux groupes, à savoir la névirapine à libération prolongée et la névirapine à libération immédiate.

Les personnes plus âgées

La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas changer avec l’âge (extrêmes: 18 et 68 ans). La névirapine n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients de plus de 65 ans. Les patients noirs (n = 80 / groupe) de l’étude 1100.1486 présentaient des concentrations résiduelles environ 30% plus élevées que les patients caucasiens (250-325 patients / groupe) dans les deux groupes. les groupes de traitement à libération prolongée et à libération prolongée de névirapine pendant les 48 semaines de traitement à 400 mg / jour.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine proviennent de deux sources principales: une étude pédiatrique de 48 semaines en Afrique du Sud (BI 1100.1368) portant sur 123 patients naïfs antirétroviraux VIH-1 positifs âgés de 3 mois à 16 ans; et une analyse consolidée de cinq protocoles PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials Group) comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Les données pharmacocinétiques de 33 patients (âgés de 0,77 à 13,7 ans) du groupe de prélèvement intensif ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âge, d’une manière compatible avec l’augmentation de la surface corporelle. L’administration de névirapine à 150 mg / m 2 deux fois par jour (après deux semaines de plomb à 150 mg / m 2 ) a produit des concentrations géométriques moyennes ou minimales de névirapine comprises entre 4 et 6 μg / ml (selon les données adultes). De plus, les concentrations minimales de névirapine observées étaient comparables entre les deux méthodes.

L’analyse consolidée des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du PACTG (Clinical Trials Group) pédiatrique a permis d’évaluer les patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces études PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées se situaient dans la plage observée chez les adultes et le reste de la population pédiatrique, mais étaient plus variables entre les patients, particulièrement au deuxième mois.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a été évaluée dans l’étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 à <18 ans) ont reçu du névirapine à libération immédiate en fonction du poids ou de la surface corporelle à libération immédiate pendant au moins 18 semaines, puis ont reçu des comprimés à libération prolongée de névirapine (2 x 100 mg, 3 x 100 mg ou 1 x 400 mg une fois par jour) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 10 jours. Les rapports moyens géométriques observés entre la libération prolongée de nevirapine et la libération immédiate de névirapine étaient d’environ 90% pour les valeurs C min, ss et AUC ss avec des intervalles de confiance de 90% entre 80% et 125%; le rapport pour Cmax, ss était plus faible et compatible avec une forme posologique à libération prolongée à prise unique quotidienne. La moyenne géométrique des concentrations minimales à la névirapine à l’état d’équilibre avant la dose était de 3 880 ng / ml, 3 310 ng / ml et 5 350 ng / ml dans les groupes d’âge 3 à <6 ans, 6 à <12 ans et 12 à <18 ans, respectivement. Dans l’ensemble, l’exposition chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes recevant de la névirapine à libération prolongée dans l’étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité en groupes parallèles (études 1100,1517 et 1100,1531), les comprimés à libération prolongée névirapine 50 et 100 mg présentaient des caractéristiques de libération prolongée d’absorption prolongée et des concentrations maximales plus faibles, semblables aux résultats obtenus avec un comprimé à libération prolongée de 400 mg. comparativement au comprimé de 200 mg de névirapine à libération immédiate. En divisant une dose totale de 200 mg en quatre doses de 50 mg au lieu de deux doses de 100 mg, on obtient une absorption globale supérieure de 7 à 11%, mais avec des taux de libération de médicaments comparables. La différence pharmacocinétique observée entre les comprimés de 50 mg et de 100 mg de névirapine à libération prolongée n’est pas cliniquement pertinente et le comprimé à libération prolongée de 50 mg peut être utilisé comme solution de rechange au comprimé légèrement plus gros à 100 mg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les humains autres que ceux observés dans les études cliniques basées sur des études conventionnelles d’innocuité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Dans les études de cancérogénicité, la névirapine induit des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces découvertes sont très probablement liées au fait que la névirapine est un inducteur puissant des enzymes hépatiques et non à un mode d’action génotoxique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Hypromellose

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Bouteille HDPE – utilisation dans les 30 jours suivant l’ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en polychlorure de vinyle (PVC) / feuille d’aluminium. Cartons contenant des comprimés à libération prolongée 30×1 ou 90×1.

ou

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD), avec un bouchon en polypropylène à l’épreuve des enfants avec doublure de la pulpe, dans une boîte en carton.

Les bouteilles contiennent 30 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0455

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16/03/2017

10. Date de révision du texte

16/03/2017