Navelbine 30mg capsule molle


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1. Nom du médicament

NAVELBINE ® 30 mg capsule molle

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule molle contient 30 mg de vinorelbine comme tartrate

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Capsule molle.

Capsule souple rose imprimée N30.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

En tant qu’agent unique ou en combinaison pour:

• Le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules de stade 3 ou 4.

• Le traitement du cancer du sein avancé stade 3 et 4 rechute après ou réfractaire à un régime contenant des anthracyclines.

4.2 Posologie et mode d’administration

Chez les patients adultes

En tant qu’agent unique, le régime recommandé est:

Trois premières administrations

60 mg / m² de surface corporelle, administré une fois par semaine

Administrations ultérieures

Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d’augmenter la dose de Navelbine à 80mg / m² une fois par semaine, sauf chez les patients pour lesquels le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 / mm 3 ou plus d’une fois entre 500 et 1000 / mm trois administrations à 60 mg / m².

Nombre de neutrophiles pendant les 3 premières administrations de 60 mg / m 2 / semaine

Neutrophiles

> 1000

Neutrophiles

≥ 500 et <1000

(1 épisode)

Neutrophiles

≥ 500 et <1000

(2 épisodes)

Neutrophiles

<500

Dose recommandée à partir de la 4 ème administration

80

80

60

60

Modification de dose

Pour toute administration prévue à 80 mg / m², si la numération des neutrophiles est inférieure à 500 / mm 3 ou plus d’une fois entre 500 et 1000 / mm 3, l’administration doit être retardée jusqu’à récupération et la dose réduite de 80 à 60 mg / m 2 par semaine pendant les 3 administrations suivantes.

Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500 / mm 3 et / ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100000 / mm 3 , le traitement doit être retardé jusqu’à la guérison.

Nombre de neutrophiles au-delà de la 4 e administration de 80 mg / m 2 / semaine

Neutrophiles

> 1000

Neutrophiles

≥ 500 et <1000

(1 épisode)

Neutrophiles

≥ 500 et <1000

(2 épisodes)

Neutrophiles

<500

Dose recommandée à partir de la prochaine administration

80

60

Il est possible de rééquilibrer la dose de 60 à 80 mg / m 2 par semaine si le nombre de neutrophiles ne descend pas en dessous de 500 / mm 3 ou plus d’une fois entre 500 et 1000 / mm 3 pendant 3 administrations à 60 mg / m 2 selon les règles précédemment définies pour les 3 premières administrations.

Pour les schémas d’association, la dose et l’horaire seront adaptés au protocole de traitement.

D’après des études cliniques, il a été démontré que la dose orale de 80 mg / m 2 correspondait à 30 mg / m 2 de la forme iv et 60 mg / m 2 à 25 mg / m 2 .

Ceci a été la base pour les schémas de combinaison alternant les formes iv et orales améliorant la commodité du patient.

Des capsules de différentes concentrations (20, 30, 80 mg) sont disponibles afin de choisir la combinaison adéquate pour le bon dosage.

Le tableau suivant indique la dose requise pour les plages de surface corporelle (BSA) appropriées.

60 mg / m 2

80 mg / m 2

BSA (m 2 )

Dose (mg)

Dose (mg)

0,95 à 1,04

De 1,05 à 1,14

1,15 à 1,24

1,25 à 1,34

1,35 à 1,44

1,45 à 1,54

1,55 à 1,64

1,65 à 1,74

1,75 à 1,84

1,85 à 1,94

≥ 1,95

60

70

70

80

80

90

100

100

110

110

120

80

90

100

100

110

120

130

140

140

150

160

Même pour les patients ayant une BSA ≥ 2 m 2, la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine à 60 mg / m 2 et 160 mg par semaine à 80 mg / m 2 .

Administration

Navelbine doit être administré strictement par voie orale.

Navelbine doit être avalée entière avec de l’eau, sans mâcher, aspirer ou dissoudre la capsule.

Il est recommandé d’administrer la capsule avec de la nourriture.

Administration chez les personnes âgées

L’expérience clinique n’a pas détecté de différences significatives chez les patients âgés en ce qui concerne le taux de réponse, bien qu’une plus grande sensibilité chez certains de ces patients ne puisse être exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine: voir rubrique 5.2.

Administration chez les enfants

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies et l’administration n’est donc pas recommandée.

Administration chez les patients présentant une insuffisance hépatique

La navéline peut être administrée à la dose standard de 60 mg / m² / semaine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine <1,5 x LSN et ALAT et / ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 fois la LSN, quel que soit le taux d’ALAT et d’ASAT), la Navelbine doit être administrée à la dose de 50 mg / m² / semaine. L’administration de Navelbine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée: voir rubriques 4.3, 4.4, 5.2.

Administration chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Compte tenu de l’excrétion rénale mineure, il n’existe aucune justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez les patients présentant une insuffisance rénale grave: voir rubriques 4.4 et 5.2.

Des instructions spécifiques doivent être observées pour la manipulation de Navelbine: voir rubrique 6.6

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d’autres vinca-alcaloïdes ou à l’un des constituants.

– Maladie affectant significativement l’absorption

– Résection chirurgicale significative antérieure de l’estomac ou de l’intestin grêle.

– Nombre de neutrophiles <1500 / mm 3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).

– Nombre de plaquettes <100000 / mm 3

– Insuffisance hépatique sévère

– Grossesse: voir la section 4.6

– Allaitement: voir la section 4.6

– Les patients nécessitant une oxygénothérapie à long terme

– En association avec le vaccin antiamaril: voir rubrique 4.5

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements spéciaux

Navelbine doit être prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie avec des installations de surveillance des médicaments cytotoxiques.

Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide est irritant. Procéder à des rinçages buccaux avec de l’eau ou de préférence une solution saline normale.

En cas de coupure ou d’endommagement de la capsule, la teneur en liquide est irritante et peut provoquer des dommages en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être retournées à la pharmacie ou au médecin afin d’être correctement détruites. Si un contact se produit, un lavage soigneux immédiat avec de l’eau ou de préférence avec une solution saline normale doit être entrepris.

En cas de vomissements dans les heures qui suivent la prise du médicament, ne pas administrer de nouveau. Des traitements de soutien tels que le métoclopramide ou les antagonistes du 5HT 3 (par exemple ondansétron, granisétron) peuvent en réduire l’apparition: voir rubrique 4.5. Navelbine capsule molle est associée à une incidence plus élevée de nausées / vomissements que la formulation intraveineuse. Une prophylaxie primaire avec des antiémétiques et l’administration des gélules avec un peu de nourriture est recommandée car il a également été montré que cela réduit l’incidence des nausées et des vomissements: voir rubrique 4.2.

Les patients recevant de la morphine concomitante ou des analgésiques opioïdes: des laxatifs et une surveillance attentive de la mobilité intestinale sont recommandés. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation.

En raison de la teneur en sorbitol, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre les capsules.

Une surveillance hématologique étroite doit être effectuée pendant le traitement (détermination du taux d’hémoglobine et du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes le jour de chaque nouvelle administration).

La posologie doit être déterminée par l’état hématologique:

– Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500 / mm 3 et / ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100000 / mm 3 , le traitement doit être retardé jusqu’à la guérison.

– Pour l’augmentation de dose de 60 à 80 mg / m 2 par semaine, après la troisième administration: voir rubrique 4.2.

– Pour les administrations administrées à 80 mg / m², si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 / mm 3 ou supérieur à une fois entre 500 et 1000 / mm 3 , le traitement doit être retardé jusqu’à récupération. L’administration devrait non seulement être retardée mais également réduite à 60 mg / m² par semaine. Il est possible de rééquilibrer la dose de 60 à 80 mg / m 2 par semaine: voir rubrique 4.2.

Au cours des essais cliniques où les traitements ont été initiés à 80 mg / m 2 , quelques patients ont développé des complications neutropéniques excessives, y compris celles avec un mauvais état de performance. Par conséquent, il est recommandé d’augmenter la dose initiale de 60 mg / m 2 à 80 mg / m 2 si la dose est tolérée comme décrit dans la rubrique 4.2.

Si les patients présentent des signes ou des symptômes évocateurs d’une infection, une recherche rapide doit être effectuée.

Précautions particulières d’utilisation

Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription chez les patients présentant:

– antécédents de cardiopathie ischémique: voir rubrique 4.8

– mauvais état de performance

La Navelbine ne doit pas être administrée en concomitance avec la radiothérapie si le champ de traitement inclut le foie.

Ce produit est spécifiquement contre-indiqué avec le vaccin antiamaril et son utilisation concomitante avec d’autres vaccins vivants atténués n’est pas recommandée: voir rubrique 4.3.

Des précautions doivent être prises lors de la combinaison de Navelbine et d’inhibiteurs puissants ou inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5), et sa combinaison avec la phénytoïne (comme tous les cytotoxiques) et avec l’itraconazole (comme tous les alcaloïdes vinca) n’est pas recommandée.

La Navelbine orale a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique aux doses suivantes:

– 60 mg / m² chez 7 patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine <1,5 x LSN et ALAT et / ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN);

– 50 mg / m² chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 fois la LSN, quel que soit le taux d’ALAT et d’ASAT).

La clairance totale de la vinorelbine n’a pas été modifiée entre l’insuffisance hépatique légère à modérée et n’a pas été modifiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique par rapport à la clairance chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

La Navelbine orale n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère; son utilisation est donc contre-indiquée chez ces patients: voir rubriques 4.2, 4.3, 5.2.

Comme il existe un faible niveau d’excrétion rénale, il n’existe aucune justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez les patients présentant une insuffisance rénale: voir rubriques 4.2, 5.2.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Utilisation concomitante contre-indiquée

Vaccin contre la fièvre jaune : comme pour tous les cytotoxiques, risque de maladie vaccinale généralisée fatale: voir rubrique 4.3.

Utilisation concomitante non recommandée

Vaccins vivants atténués : (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir utilisation concomitante contre-indiquée) comme pour tous les cytotoxiques, risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (par exemple, poliomyélite): voir rubrique 4.4

Phénytoïne : comme avec tous les cytotoxiques, risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par un médicament cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicité ou perte d’efficacité du médicament cytotoxique due à l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Itraconazole : comme pour tous les vinca-alcaloïdes, augmentation de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes due à la diminution de leur métabolisme hépatique.

Utilisation concomitante à prendre en considération

Cisplatine : Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique réciproque lors de la combinaison de Navelbine avec le cisplatine sur plusieurs cycles de traitement. Cependant, l’incidence de la granulocytopénie associée à l’utilisation de Navelbine en association avec le cisplatine est plus élevée que celle associée à l’agent unique Navelbine.

Mitomycine C : le risque de bronchospasme et de dyspnée est augmenté, dans de rares cas, une pneumonie interstitielle a été observée.

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Comme les vinca-alcaloïdes sont connus comme substrats de la glycoprotéine-P, et en l’absence d’étude spécifique, il convient de faire preuve de prudence lors de la combinaison de Navelbine avec des modulateurs puissants de ce transporteur membranaire.

La combinaison de NAVELBINE avec d’autres médicaments ayant une toxicité médullaire connue est susceptible d’exacerber les effets indésirables myélosuppresseurs.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la combinaison de Navelbine avec plusieurs autres agents chimiothérapeutiques (paclitaxel, docetaxel, capécitabine et cyclophosphamide oral).

Comme le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l’association avec des inhibiteurs puissants de cette isoenzyme (par ex. Antifongiques azolés comme le kétoconazole et l’itraconazole) pourrait augmenter les concentrations sanguines de vinorelbine et la combinaison avec des inducteurs puissants de cette isoenzyme (par exemple rifampicine, phénytoïne) concentrations sanguines de vinorelbine.

Les médicaments anti-émétiques tels que les antagonistes du 5HT 3 (par exemple ondansétron, granisétron) ne modifient pas la pharmacocinétique des capsules molles Navelbine (voir rubrique 4.4).

Traitement anticoagulant : comme pour tous les cytotoxiques, la fréquence de la surveillance de l’INR (International Normalized Ratio) devrait être augmentée en raison de l’interaction potentielle avec les anticoagulants oraux et de la variabilité accrue de la coagulation chez les patients cancéreux.

La nourriture ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La Navelbine est soupçonnée de provoquer de graves effets sur la naissance lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse: voir rubrique 5.3.

La Navelbine est contre-indiquée pendant la grossesse: voir rubrique 4.3.

En cas d’indication vitale du traitement par Navelbine pendant la grossesse, une consultation médicale concernant le risque d’effets nocifs pour l’enfant doit être réalisée. Si une grossesse survient pendant le traitement, un conseil génétique devrait être proposé.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après le traitement: voir rubrique 4.3

Lactation

On ignore si la vinorelbine est excrétée dans le lait maternel humain.

L’excrétion de la vinorelbine dans le lait n’a pas été étudiée dans des études animales.

Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Par conséquent, l’allaitement doit être arrêté avant le début du traitement par Navelbine: voir rubrique 4.3.

La fertilité

Il est conseillé aux hommes traités par Navelbine de ne pas avoir d’enfant pendant et au minimum jusqu’à 3 mois après le traitement: voir rubrique 4.3.

Avant le traitement, il faut demander conseil sur la conservation du sperme en raison du risque d’infertilité irréversible résultant du traitement par la vinorelbine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée, mais sur la base du profil pharmacodynamique, la vinorelbine n’affecte pas l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des précautions sont nécessaires chez les patients traités par la vinorelbine en raison de certains effets indésirables du médicament: voir rubrique 4.8.

4.8 Effets indésirables

La fréquence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d’études cliniques réalisées chez 316 patients (132 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et 184 patients atteints d’un cancer du sein) traités par Navelbine (trois premières administrations à 60 mg / m² / semaine). 80mg / m² / semaine).

Les réactions défavorables annoncées sont énumérées ci-dessous, par l’organe de système et par la fréquence.

Des réactions indésirables supplémentaires provenant de l’expérience post-marketing ont été ajoutées selon la classification MedDRA avec la fréquence Non connu.

Les réactions ont été décrites en utilisant les critères de toxicité communs NCI

Très commun

≥1 / 10

Commun

≥1 / 100, <1/10

Rare

≥1 / 1,000, <1/100

Rare

≥ 1/10 000, <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Pas connu

Rapports post-marketing

Effets indésirables signalés avec la capsule molle Navelbine:

Expérience pré-marketing:

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la dépression de la moelle osseuse avec neutropénie, anémie et thrombocytopénie, toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatite et constipation. La fatigue et la fièvre ont également été signalées très fréquemment.

Expérience post-marketing:

La capsule souple Navelbine est utilisée en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques ou des agents thérapeutiques ciblés tels que le cisplatine, la capécitabine, le carboplatine, l’épirubicine, le trastuzumab, l’erlotinib, le sorafénib.

Les classes d’organes systémiques les plus couramment impliquées dans la post-commercialisation sont: «Troubles du système sanguin et lymphatique», «Troubles gastro-intestinaux», «Infections et infestations» et «Troubles généraux et anomalies au site d’administration». Cette information est cohérente avec l’expérience de pré-marketing.

Infections et infestations

Très commun:

Infections bactériennes, virales ou fongiques sans neutropénie à différents sites: G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4%,

Commun:

Les infections bactériennes, virales ou fongiques résultant d’une dépression de la moelle osseuse et / ou d’un compromis du système immunitaire (infections neutropéniques) sont habituellement réversibles avec un traitement approprié.

Infection neutropénique: G3-4: 3,5%.

Pas connu:

Septicémie neutropénique

Sang et troubles lymphatiques

Très commun:

Dépression de la moelle osseuse résultant principalement de la neutropénie G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, est réversible et est la toxicité limitant la dose.

Leucopénie: G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%.

Anémie: G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%.

Thrombocytopénie: G1-2: 10,8%.

Commun:

G4 Neutropénie associée à une fièvre supérieure à 38 ° C, y compris une neutropénie fébrile de 2,8%.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu:

Hyponatrémie sévère.

Troubles psychiatriques

Commun:

Insomnie: G1-2: 2,8%.

Troubles du système nerveux

Très commun:

Troubles neurosensoriels: G1-2: 11,1%, généralement limité à la perte des réflexes tendineux et rarement sévère.

Commun:

Troubles neuromoteurs: G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3%.

Maux de tête: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%.

Vertiges: G1-4: 6%; G3-4: 0,6%.

Troubles du goût: G1-2: 3,8%.

Rare:

Ataxie grade 3: 0,3%.

Troubles oculaires

Commun :

Troubles visuels: G1-2: 1,3%.

Troubles cardiaques

Pas connu:

Infarctus du myocarde chez les patients ayant des antécédents médicaux cardiaques ou des facteurs de risque cardiaques.

Troubles vasculaires

Commun:

Hypertension: G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%.

Hypotension: G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%.

Système respiratoire, troubles thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dyspnée: G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%.

Toux: G1-2: 2,8%.

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Nausée: G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%;

Vomissements: G1-4: 54,7%; G 3-4: 6,3%, un traitement de soutien tel que les antagonistes du 5HT 3 (ondansétron) peut réduire la survenue de nausées et de vomissements: voir rubrique 4.4.

Diarrhée: G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7%,

Anorexie: G 1-4: 38,6%; G 3-4: 4,1%,

Stomatite: G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%,

Douleur abdominale: G1-4: 14,2%,

Constipation: G1-4: 19%; G3-4: 0,9%, La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et / ou recevant un traitement concomitant avec des analgésiques opioïdes: voir rubrique 4.4.

Troubles gastriques: G1-4: 11,7%.

Commun:

Oesophagite: G1-3: 3,8%; G3: 0,3%,

Dysphagie: G1-2: 2,3%.

Rare:

Iléus paralytique: G3-4: 0,9% [rarement mortel], le traitement peut être repris après la récupération de la mobilité intestinale normale.

Pas connu:

Saignement gastro-intestinal.

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Troubles hépatiques: G1-2: 1,3%.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Alopécie habituellement de nature légère G1-2: 29,4%, peut survenir .

Commun:

Réactions cutanées: G1-2: 5,7%.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Arthralgie, y compris la douleur de la mâchoire, Myalgie: G1-4: 7%, G3-4: 0,3%.

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Dysurie: G1-2: 1,6%.

Autres troubles génito-urinaires: G1-2: 1,9%.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Fatigue / malaise: G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%.

Fièvre: G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1%.

Commun:

Douleur incluant la douleur au site tumoral: G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%.

Frissons: G1-2: 3,8%.

Enquêtes

Très commun:

Perte de poids: G1-4: 25%, G3-4: 0,3%.

Commun:

Gain de poids: G1-2: 1,3%.

Effets indésirables avec Navelbine, concentré pour perfusion:

Certains effets indésirables ont été observés avec Navelbine, solution à diluer pour perfusion pendant la phase pré- et post-commercialisation, qui n’ont pas été rapportés avec la capsule molle Navelbine.

Afin de fournir l’information complète et de favoriser la sécurité d’utilisation de la capsule molle de Navelbine, ces effets sont présentés ci-dessous:

Infections et infestations

Peu fréquent :

Septicémie [très rarement mortelle]

Troubles du système immunitaire

Pas connu:

Des réactions allergiques systémiques ont été rapportées comme réaction anaphylactique, choc anaphylactique ou anaphylactoïde.

Troubles endocriniens

Pas connu:

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles vasculaires

Rare:

Flushing et froideur périphérique

Rare :

Hypotension sévère, effondrement.

Système respiratoire, troubles thoraciques et médiastinaux

Rare:

Bronchospasme peut se produire comme avec d’autres alcaloïdes vinca.

Rare:

Une pneumopathie interstitielle a été rapportée en particulier chez des patients traités par Navelbine en association avec la mitomycine.

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Pancréatite.

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage avec des capsules molles de Navelbine pourrait produire une hypoplasie de la moelle osseuse parfois associée à une infection, de la fièvre, un iléus paralytique et des troubles hépatiques.

Procédure d’urgence

Des mesures de soutien générales associées à une transfusion sanguine, à des facteurs de croissance et à une antibiothérapie à large spectre devraient être instituées si le médecin le juge nécessaire. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée.

Antidote

Il n’y a aucun antidote connu pour le surdosage de Navelbine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Alcaloïdes de Vinca et analogues (Code ATC: L01C A04)

La navelbine est un médicament antinéoplasique de la famille des alcaloïdes de la famille des vincas, mais contrairement à tous les autres alcaloïdes de la famille des vinca, la fraction catharantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, il agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline dans l’appareil microtubulaire de la cellule. Il inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques, affectant les microtubules axonaux à des concentrations élevées seulement. L’induction de la spiralisation de la tubuline est inférieure à celle produite par la vincristine.

La navelbine bloque la mitose à G2-M, provoquant la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

L’innocuité et l’efficacité de Navelbine chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Données cliniques provenant de deux études de phase II à bras unique utilisant la vinorelbine par voie intraveineuse chez 33 et 46 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes, dont rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous, sarcome d’Ewing, liposarcome, sarcome synovial, fibrosarcome, cancer du système nerveux central, ostéosarcome, neuroblastome. à des doses de 30 à 33,75 mg / m 2, D1 et D8 toutes les 3 semaines ou une fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines, n’a montré aucune activité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui rapporté chez les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Absorption

Après administration orale, la vinorelbine est rapidement absorbée et la T max est atteinte entre 1,5 et 3 h avec un pic de concentration sanguine (C max ) d’environ 130 ng / ml après une dose de 80 mg / m².

La biodisponibilité absolue est d’environ 40% et un apport simultané de nourriture ne modifie pas l’exposition à la vinorelbine.

La vinorelbine administrée par voie orale à raison de 60 et 80 mg / m 2 entraîne une exposition sanguine comparable à celle obtenue avec la vinorelbine par voie intraveineuse à 25 et 30 mg / m 2 , respectivement.

L’exposition sanguine à la vinorelbine augmente proportionnellement à la dose jusqu’à 100 mg / m 2 . La variabilité interindividuelle de l’exposition est similaire après administration intraveineuse et orale.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est important, en moyenne de 21,2 l.kg -1 (fourchette: 7,5 – 39,7 l.kg -1 ), ce qui indique une vaste distribution tissulaire.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5%), la vinorelbine se lie fortement aux cellules sanguines et surtout aux plaquettes (78%).

Il y a une absorption significative de vinorelbine dans les poumons, évaluée par des biopsies chirurgicales pulmonaires qui ont montré une concentration jusqu’à 300 fois plus élevée que dans le sérum. La vinorelbine ne se trouve pas dans le système nerveux central.

Biotransformation

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes P450, à l’exception de la 4-O-désacétylvinorelbine susceptible d’être formée par les carboxylesterases. La 4-O-désacétylvinorelbine est le seul métabolite actif et le principal observé dans le sang.

On ne trouve pas de conjugués sulfate ou glucuronide.

Élimination

La demi-vie terminale moyenne de la vinorelbine est d’environ 40 heures. La clairance sanguine est élevée, s’approchant du débit sanguin hépatique, et est de 0,72 lh -1 .kg -1 (plage: 0,32-1,26 lh -1 .kg -1 ).

L’élimination rénale est faible (<5% de la dose administrée) et consiste principalement en composé d’origine. L’excrétion biliaire est la voie d’élimination prédominante de la vinorelbine inchangée, qui est le principal composé récupéré, et de ses métabolites.

Groupes de patients spéciaux

Insuffisance rénale et hépatique :

Les effets de la dysfonction rénale sur la pharmacocinétique de la vinorelbine n’ont pas été étudiés. Cependant, la réduction de la dose en cas de réduction de la fonction rénale n’est pas indiquée avec la vinorelbine en raison du faible niveau d’élimination rénale.

La pharmacocinétique de la vinorelbine administrée par voie orale n’a pas été modifiée après l’administration de 60 mg / m² chez 7 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine <1,5 x LSN et ALAT et / ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN) et de 50 mg / m² chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 fois la LSN, quel que soit le taux d’ALAT et d’ASAT). La clairance totale de la vinorelbine n’a pas été modifiée entre la déficience légère et modérée et n’a pas été modifiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique par rapport à la clairance chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La Navelbine est donc contre-indiquée chez ces patients: voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4.

Patients âgés

Une étude portant sur la vinorelbine administrée par voie orale à des patients âgés (≥ 70 ans) atteints de CPNPC a démontré que la pharmacocinétique de la vinorelbine n’était pas influencée par l’âge. Cependant, étant donné que les patients âgés sont fragiles, il faut faire preuve de prudence lors de l’augmentation de la dose de la capsule souple Navelbine: voir rubrique 4.2.

Pharmacocinétique / Relations pharmacodynamiques

Une forte relation a été démontrée entre l’exposition au sang et l’épuisement des leucocytes ou des PMN.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de toxicité à doses répétées.

Vinorelbine a induit des changements chromosomiques mais n’a pas été mutagène dans le test d’Ames. On suppose que la vinorelbine peut provoquer des effets mutagènes (induction de l’aneuploïdie de la polyploïdie) chez l’homme.

Dans les études de reproduction chez l’animal, la vinorelbine était embryo-féto-létale et tératogène.

Aucun effet hémodynamique n’a été observé chez les chiens recevant de la vinorelbine à la dose maximale tolérée; seules quelques perturbations mineures et non significatives de la repolarisation ont été observées comme avec d’autres alcaloïdes vinca testés.

Aucun effet sur le système cardiovasculaire n’a été observé chez les primates recevant des doses répétées de vinorelbine pendant 39 semaines.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Solution de remplissage:

Éthanol anhydre

Eau purifiée

Glycérol

Macrogol 400

Capsule de coquille:

Gélatine

Glycérol 85%

Sorbitol / Sorbitan Anidrisorb 85/70)

Oxyde de fer rouge E172

Dioxyde de titane E171

Triglycérides, chaîne moyenne

Phosal 53 MCT (Phosphatidylcholine; Glycérides; Éthanol anhydre)

Encre d’impression comestible:

Extrait de cochenille E120

Hypromellose

Propylène glycol

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver entre 2 ° C et 8 ° C (au réfrigérateur). Stocker dans le récipient d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en PVC / PVDC / aluminium.

Taille du paquet: 1 capsule

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales .

Instructions d’utilisation / manipulation

Pour ouvrir l’emballage:

1. Couper le blister le long de la ligne pointillée noire

2. Épluchez la feuille de plastique souple

3. Poussez la capsule à travers la feuille d’aluminium.

7. Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Limitée

250 avenue Longwater

Parc verdoyant

Lecture RG2 6GP

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00603/0030

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 31 mars 2005

Renouvellement d’autorisation: 30 mars 2010

10. Date de révision du texte

Décembre 2016