Mycophénolate mofetil sandoz 250 mg capsules, dur


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1. Nom du médicament

Mycophénolate mofétil Sandoz 250 mg capsules, dur

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 250 mg de mycophénolate mofétil.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure.

Capsules de gélatine dure (taille 1) avec un bouchon opaque bleu et un corps opaque orange.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le mycophénolate mofétil est indiqué en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes pour la prophylaxie du rejet aigu de greffe chez les patients recevant des transplantations rénales, cardiaques ou hépatiques allogéniques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par le mycophénolate mofétil doit être initié et maintenu par des spécialistes de la transplantation dûment qualifiés.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Le mycophénolate oral mofétil doit être instauré dans les 72 heures suivant la transplantation. La dose recommandée chez les patients transplantés rénaux est de 1 g administré deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg / m 2 administrés par voie orale deux fois par jour (jusqu’à un maximum de 2 g par jour). Le mycophénolate mofétil ne doit être prescrit qu’aux patients dont la surface corporelle est d’au moins 1,25 m 2 . Les patients ayant une surface corporelle de 1,25 à 1,5 m2 peuvent se voir prescrire du mycophénolate mofétil à une dose de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Les patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m 2 peuvent recevoir du mycophénolate mofétil à raison de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Étant donné que certains effets indésirables sont plus fréquents dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.8) par rapport aux adultes, une réduction ou une interruption temporaire de la dose peut être nécessaire; ceux-ci devront prendre en compte les facteurs cliniques pertinents, y compris la gravité de la réaction.

Population pédiatrique <2 ans

Les données sur l’innocuité et l’efficacité sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. Ceux-ci sont insuffisants pour faire des recommandations de dosage et donc l’utilisation dans ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Le mycophénolate oral mofétil doit être instauré dans les 5 jours suivant la transplantation. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour les patients transplantés cardiaques pédiatriques.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil administré par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la greffe hépatique, et le mycophénolate mofétil oral doit être instauré le plus rapidement possible après la transplantation car il peut être toléré. La dose orale recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour les patients transplantés hépatiques pédiatriques.

Utilisation dans une population spéciale

Personnes âgées

La dose recommandée de 1 g administré deux fois par jour pour les patients transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques est appropriée pour les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d’insuffisance rénale chronique sévère (taux de filtration glomérulaire <25 ml / min / 1,73 m 2 ), en dehors de la période post-transplantation immédiate, les doses supérieures à 1 g administrées deux fois par jour doivent être évitées. Ces patients doivent également être soigneusement observés.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction de greffe rénale retardée après l’intervention (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible pour les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients transplantés rénaux atteints d’une maladie parenchymateuse hépatique sévère. Aucune donnée n’est disponible pour les transplantés cardiaques atteints d’une maladie parenchymateuse hépatique sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n’entraîne pas de changements dans la pharmacocinétique de l’AMP; la réduction de la posologie ou l’interruption du mycophénolate mofétil ne sont pas nécessaires. Il n’y a pas de base pour l’ajustement de la dose de mycophénolate mofétil après un rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible lors du rejet de la greffe hépatique.

Méthode d’administration

Administration par voie orale

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament.

Comme le mycophénolate mofétil a des effets tératogènes chez le rat et le lapin, les capsules de mycophénolate mofétil ne doivent pas être ouvertes ou écrasées pour éviter l’inhalation ou le contact direct avec la peau ou les muqueuses de la poudre contenue dans les capsules de mycophénolate mofétil. Si un tel contact se produit, laver soigneusement avec de l’eau et du savon; Rincer les yeux à l’eau claire.

4.3 Contre-indications

• Le mycophénolate mofétil ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8).

• Le mycophénolate mofétil ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6).

• Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans fournir un résultat de test de grossesse pour exclure une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

• Le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu’il n’existe aucun autre traitement approprié pour prévenir le rejet de la greffe (voir rubrique 4.6).

• Le mycophénolate mofétil ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Néoplasmes

Les patients recevant des schémas immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier de la peau (voir rubrique 4.8). Le risque semble être lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un agent spécifique. Comme conseils généraux pour minimiser le risque de cancer de la peau, l’exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV devrait être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le mycophénolate mofétil, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). De telles infections comprennent une réactivation virale latente, telle qu’une réactivation de l’hépatite B ou de l’hépatite C et des infections provoquées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC). Des cas d’hépatite due à la réactivation de l’hépatite B ou de l’hépatite C ont été signalés chez des patients porteurs d’immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent conduire à des états graves ou mortels que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associée à des infections récurrentes ont été signalés chez des patients recevant du mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage du mycophénolate mofétil à un autre immunosuppresseur a entraîné le retour à la normale des taux sériques d’IgG. Les patients atteints de mycophénolate mofétil qui développent des infections récurrentes devraient faire mesurer leurs immunoglobulines sériques. En cas d’hypogammaglobulinémie prolongée et cliniquement pertinente, une action clinique appropriée doit être envisagée en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l’acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchiectasie ont été publiés chez des adultes et des enfants ayant reçu du mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le passage du mycophénolate mofétil à un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont également été rapportés, certains d’entre eux ayant été fatals (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’étudier les patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants, tels que la toux et la dyspnée.

Sang et système immunitaire

Les patients recevant du mycophénolate mofétil doivent être surveillés pour la neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux médicaments concomitants, aux infections virales ou à une combinaison de ces causes. Les patients prenant du mycophénolate mofétil doivent avoir des numérations globulaires complètes hebdomadaires pendant le premier mois, deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année. Si une neutropénie se développe (nombre absolu de neutrophiles <1,3 x 10 3 / μl), il peut être approprié d’interrompre ou d’interrompre le mycophénolate mofétil.

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs. Le mécanisme de l’érythroblastopénie induite par le mycophénolate mofétil est inconnu. L’érythroblastopénie peut disparaître avec la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Les modifications du traitement par mycophénolate mofétil ne doivent être effectuées que sous surveillance appropriée chez les receveurs de greffe afin de minimiser le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients recevant du mycophénolate mofétil doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe d’infection, d’ecchymose, de saignement ou toute autre manifestation de dépression médullaire.

Les patients doivent être informés que pendant le traitement par le mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et l’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5). La vaccination contre la grippe peut être utile. Les prescripteurs doivent consulter les directives nationales pour la vaccination antigrippale.

Gastro-intestinal

Mycophénolate mofétil a été associée à une incidence accrue d’événements indésirables du système digestif, y compris des cas rares d’ulcération du tractus gastro-intestinal, d’hémorragie et de perforation, mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’une maladie grave du système digestif.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l’IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Par conséquent, il doit être évité chez les patients présentant une déficience héréditaire rare de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) comme le syndrome de Lesch-Nyhan et Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur lors du changement de traitement combiné des immunosuppresseurs, qui interfèrent avec la recirculation entérohépatique de l’AMP, par exemple la ciclosporine à d’autres, comme le sirolimus, le bélatacept ou vice versa, car cela pourrait entraîner des changements d’exposition à l’AMP. Les médicaments d’autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique de l’AMP, par exemple la cholestyramine, doivent être utilisés avec précaution en raison de leur potentiel à réduire les taux plasmatiques et l’efficacité du mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

Il est recommandé de ne pas administrer concomitamment de mycophénolate mofétil et d’azathioprine, car cette administration concomitante n’a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice / risque du mycophénolate mofétil associé au tacrolimus ou au sirolimus n’a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Populations spéciales

Les patients âgés peuvent être exposés à un risque accru d’événements indésirables tels que certaines infections (y compris la maladie invasive tissulaire due au cytomégalovirus) et éventuellement une hémorragie gastro-intestinale et un œdème pulmonaire, par rapport aux patients plus jeunes (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant. Des avortements spontanés (taux de 45-49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27%) ont été rapportés suite à l’exposition au MMF pendant la grossesse. Par conséquent, le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse à moins qu’il n’existe aucun autre traitement approprié pour prévenir le rejet de la greffe. Les patients féminins et masculins ayant un potentiel de reproduction doivent être sensibilisés aux risques et suivre les recommandations de la section 4.6. (par exemple méthodes contraceptives, tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par le mycophénolate mofétil. Les médecins devraient s’assurer que les femmes et les hommes qui prennent du mycophénolate comprennent le risque de nuire au bébé, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de possibilité de grossesse.

Contraception (voir la section 4.6)

En raison du potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux formes de contraception fiables avant de commencer le traitement par mycophénolate mofétil, pendant le traitement et pendant six semaines après l’arrêt du traitement. sauf si l’abstinence est la méthode de contraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation du préservatif s’applique à la fois aux hommes compétents et aux hommes vasectomisés, car les risques associés au transfert du liquide séminal s’appliquent également aux hommes qui ont subi une vasectomie. En outre, il est recommandé aux partenaires féminines des patients masculins traités au mycophénolate mofétil d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de mycophénolate mofétil.

Matériel éducatif

Afin d’aider les patients à éviter l’exposition fœtale au mycophénolate et à fournir d’autres informations importantes sur l’innocuité, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif aux professionnels de la santé. Le matériel éducatif renforcera les mises en garde sur la tératogénicité du mycophénolate, fournira des conseils sur la contraception avant le début du traitement et fournira des conseils sur la nécessité d’effectuer un test de grossesse. Les informations complètes sur le risque tératogène et les mesures de prévention de la grossesse doivent être fournies par le médecin aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux patients de sexe masculin.

Précautions supplémentaires

Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement ou pendant au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Les hommes ne devraient pas donner de sperme pendant le traitement ou pendant les 90 jours suivant l’arrêt du mycophénolate.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus élevées d’aciclovir ont été observées lorsque le mycophénolate mofétil a été administré avec l’aciclovir comparativement à l’administration d’aciclovir seul. Les changements dans la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique de l’AMP) (MPAG augmenté de 8%) étaient minimes et ne sont pas considérés cliniquement significatifs. Comme les concentrations plasmatiques de MPAG sont augmentées en présence d’insuffisance rénale, tout comme les concentrations d’aciclovir, le mycophénolate mofétil et l’aciclovir, ou ses promédicaments, par exemple le valaciclovir, pourraient entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire et d’autres augmentations des concentrations des deux substances pourraient survenir.

Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l’exposition à l’AMP a été observée lorsque des antiacides, tels que des hydroxydes de magnésium et d’aluminium, et des IPP, y compris le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec du mycophénolate mofétil. Lorsque l’on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte de greffe entre les patients atteints de mycophénolate mofétil prenant des IPP et les patients atteints de mycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n’a été observée. Ces données supportent l’extrapolation de cette découverte à tous les antiacides, car la réduction de l’exposition au mycophénolate mofétil avec les hydroxydes de magnésium et d’aluminium est considérablement moindre que lorsque le mycophénolate mofétil était co-administré avec les IPP.

Cholestyramine

Après l’administration d’une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets normaux sains prétraités avec 4 g de TID de cholestyramine pendant 4 jours, il y a eu une réduction de 40% de l’ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et section 5.2). La prudence devrait être utilisée pendant l’administration concomitante en raison du potentiel de réduire l’efficacité de mycophenolate mofetil.

Médicaments qui interfèrent avec la circulation entéro-hépatique

Des précautions doivent être prises avec les médicaments qui interfèrent avec la circulation entéro-hépatique en raison de leur potentiel à réduire l’efficacité du mycophénolate mofétil.

Ciclosporine A

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n’est pas affectée par le mycophénolate mofétil. En revanche, si le traitement concomitant par la ciclosporine est arrêté, une augmentation de l’ASC de l’AMP d’environ 30% devrait être attendue. CsA interfère avec le recyclage entérohépatique MPA, entraînant une réduction des expositions MPA de 30-50% chez les transplantés rénaux traités avec mycophénolate mofétil et CsA par rapport aux patients recevant sirolimus ou bélatacept et des doses similaires de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4). Inversement, des changements d’exposition à l’AMP devraient être attendus lors du passage de patients de CsA à l’un des immunosuppresseurs qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique de MPA.

Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil a entraîné une diminution d’environ 30% des concentrations d’AMP. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression de PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ce qui entraîne une expression et une activité accrues de l’UGT1A9. Lorsque l’on compare les taux de rejet de greffe, les taux de perte de greffe ou les profils d’effets indésirables entre les patients atteints de mycophénolate mofétil avec ou sans traitement concomitant par telmisartan, aucune conséquence clinique de l’interaction médicament-médicament pharmacocinétique n’a été observée.

Ganciclovir

Sur la base des résultats d’une étude d’administration d’une dose unique de mycophénolate par voie orale et de ganciclovir IV et des effets connus de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, il est prévu (qui entrent en compétition pour les mécanismes de la sécrétion tubulaire rénale) entraînera une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle de la pharmacocinétique de l’AMP n’est anticipée et l’ajustement de la dose de mycophénolate mofétil n’est pas requis. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, chez lesquels le mycophénolate mofétil et le ganciclovir ou ses promédicaments, par exemple le valganciclovir, sont co-administrés, les recommandations posologiques pour le ganciclovir doivent être observées et les patients doivent être étroitement surveillés.

Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n’ont pas été affectées par l’administration concomitante de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l’administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l’exposition à l’AMP (ASC 0-12h ) de 18% à 70%. Il est recommandé de surveiller les niveaux d’exposition à l’AMP et d’ajuster les doses de mycophénolate mofétil pour maintenir l’efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée en concomitance.

Sevelamer

Une diminution de 30% et de 25%, respectivement, de la C max et de l’ASC 0-12h du MPA a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré de façon concomitante avec le sevelamer sans aucune conséquence clinique (rejet de greffe). Il est toutefois recommandé d’administrer du mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après l’ingestion de sevelamer afin de minimiser l’impact sur l’absorption de l’AMP. Il n’y a pas de données sur le mycophénolate mofétil avec des liants phosphatés autres que le sevelamer.

Triméthoprime / sulfaméthoxazole

Aucun effet sur la biodisponibilité de l’AMP n’a été observé.

Norfloxacine et métronidazole

Chez les volontaires sains, aucune interaction significative n’a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré en concomitance avec la norfloxacine ou le métronidazole séparément. Cependant, la norfloxacine et le métronidazole combinés ont réduit l’exposition à l’AMP d’environ 30% après l’administration d’une dose unique de mycophénolate mofétil.

Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique

Des réductions des concentrations d’AMP d’environ 50% avant la dose (au creux) ont été signalées chez des transplantés rénaux dans les jours suivant immédiatement le début de la prise orale de ciprofloxacine ou d’amoxicilline plus l’acide clavulanique. Cet effet a eu tendance à diminuer avec la poursuite de l’utilisation des antibiotiques et à cesser dans les quelques jours suivant l’arrêt de l’antibiothérapie. La modification du niveau de prédose peut ne pas représenter de façon précise les changements dans l’exposition globale à l’AMP. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance clinique étroite doit être effectuée pendant l’association et peu de temps après le traitement antibiotique.

Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques initiés au mycophénolate mofétil et au tacrolimus, l’ASC et la C max de l’AMP, métabolite actif du mycophénolate mofétil, n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de tacrolimus. En revanche, il y a eu une augmentation d’environ 20% de l’ASC du tacrolimus lorsque des doses multiples de mycophénolate mofétil (1,5 g BID) ont été administrées à des transplantés hépatiques prenant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration de tacrolimus ne semble pas avoir été altérée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

Autres interactions

La co-administration de probénécide avec du mycophénolate mofétil chez des singes augmente l’ASC du MPAG plasmatique de 3 fois. Ainsi, d’autres substances connues pour subir une sécrétion tubulaire rénale peuvent entrer en compétition avec le MPAG, et augmenter ainsi les concentrations plasmatiques de MPAG ou de l’autre substance subissant une sécrétion tubulaire.

Vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients présentant une réponse immunitaire altérée. La réponse en anticorps à d’autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles et les femelles

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception hautement efficace.

En raison du potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux formes de contraception fiables avant de commencer le traitement par mycophénolate mofétil, pendant le traitement et pendant six semaines après l’arrêt du traitement. sauf si l’abstinence est la méthode de contraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation du préservatif s’applique à la fois aux hommes compétents et aux hommes vasectomisés, car les risques associés au transfert du liquide séminal s’appliquent également aux hommes qui ont subi une vasectomie. En outre, il est recommandé aux partenaires féminines des patients masculins traités au mycophénolate mofétil d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de mycophénolate mofétil.

Grossesse

L’utilisation de mycophénolate mofétil est contre-indiquée pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait aucun traitement alternatif approprié pour empêcher le rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié sans fournir un résultat de test de grossesse négatif pour exclure une utilisation non désirée pendant la grossesse.

Les femmes et les hommes ayant un potentiel de reproduction doivent être sensibilisés au risque accru de perte de grossesse et de malformations congénitales au début du traitement et doivent recevoir des conseils concernant la prévention et la planification de la grossesse.

Avant de commencer le traitement par mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse afin d’exclure l’exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse sériques ou urinaires avec une sensibilité d’au moins 25 mUI / mL sont recommandés; le second test doit être effectué 8-10 jours après le premier et immédiatement avant le début du mycophénolate mofétil. Les tests de grossesse doivent être répétés selon les besoins cliniques (par exemple, après toute interruption de contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec le patient. Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin immédiatement en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant, avec un risque accru d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse;

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49% des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, contre un taux signalé entre 12 et 33% chez les transplantés d’organes solides traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.

• Selon les rapports de la littérature, 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse ont été malformées (contre 2 à 3% des naissances vivantes dans la population globale et environ 4 à 5% des naissances vivantes dans les organes solides). receveurs de greffe traités avec des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, y compris des cas de malformations multiples, ont été observées après la commercialisation chez les enfants de patients exposés au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment rapportées:

• Anomalies de l’oreille (oreille externe / moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe;

• les cardiopathies congénitales telles que les anomalies septales atriales et ventriculaires;

• Malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme des orbites;

• Anomalies de l’œil (par exemple, colobome);

• Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie);

• malformations trachéo-oesophagiennes (par exemple atrésie œsophagienne);

• Malformations du système nerveux telles que le spina bifida;

• Anomalies rénales.

En outre, des cas isolés de malformations ont été signalés:

• Microphtalmie;

• kyste congénital du plexus choroïde;

• agénésie de septum pellucidum;

• agénésie du nerf olfactif.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Il a été démontré que le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait des rates en lactation. On ne sait pas si cette substance est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves au mycophénolate mofétil chez les nourrissons allaités, le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez les mères qui allaitent (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Le profil pharmacodynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu’un effet est peu probable.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants couvrent les effets indésirables des essais cliniques

Les principaux effets indésirables associés à l’administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes comprennent la diarrhée, la leucopénie, la septicémie et les vomissements, et la fréquence de certains types d’infections est plus élevée (voir rubrique 4.4).

Malignités

Les patients recevant des schémas immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier de la peau (voir rubrique 4.4). Une maladie lymphoproliférative ou un lymphome s’est développé chez 0,6% des patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) en association avec d’autres immunosuppresseurs dans des essais cliniques contrôlés de transplantés rénaux (2 g), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an. Des carcinomes cutanés non mélaniques sont survenus chez 3,6% des patients; d’autres types de malignité sont survenus chez 1,1% des patients. Les données sur l’innocuité à trois ans chez les transplantés rénaux et cardiaques n’ont révélé aucun changement inattendu dans l’incidence de la malignité par rapport aux données sur un an. Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant au moins 1 an, mais moins de 3 ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés sont exposés à un risque accru d’infections opportunistes; le risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus fréquentes chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d’autres immunosuppresseurs dans des essais cliniques contrôlés de transplantés rénaux (2 g), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins 1 an étaient candida mucocutanées, virémie CMV. / syndrome et Herpes simplex. La proportion de patients atteints de virémie / syndrome CMV était de 13,5%.

Population pédiatrique

Le type et la fréquence des effets indésirables dans une étude clinique qui recrutait 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans recevant 600 mg / m 2 de mycophénolate mofétil par voie orale deux fois par jour étaient généralement similaires à ceux observés chez les adultes recevant 1 g de mycophénolate mofétil. deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants liés au traitement étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, par rapport aux adultes: diarrhée, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Personnes âgées

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent généralement présenter un risque accru de réactions indésirables dues à l’immunosuppression. Les patients âgés recevant du mycophénolate mofétil dans le cadre d’un traitement immunosuppresseur combiné peuvent présenter un risque accru de certaines infections (y compris la maladie invasive tissulaire due au cytomégalovirus) et possiblement une hémorragie gastro-intestinale et un œdème pulmonaire, comparativement aux sujets plus jeunes.

D’autres réactions défavorables

Effets indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez ≥1 / 10 et chez ≥1 / 100 à <1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil dans les essais cliniques contrôlés sur le rein (données 2 g), cardiaques et hépatiques Les patients transplantés sont listés dans le tableau suivant.

Effets indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil, rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil dans des essais cliniques rénaux, cardiaques et hépatiques, en association avec la ciclosporine et les corticostéroïdes

Dans les classes d’organes du système, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

Effets indésirables du médicament

Infections et infestations

Très commun

Sepsis, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès simplex, herpès zoster

Commun

Pneumonie, grippe, infection des voies respiratoires, moniliasis respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, infection cutanée fongique, candida cutanée, candidose vaginale, rhinite

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Très commun

Commun

Cancer de la peau, tumeur bénigne de la peau

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Leucopénie, thrombocytopénie, anémie

Commun

Pancytopénie, leucocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Commun

Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie

Troubles psychiatriques

Très commun

Commun

Agitation, état confusionnel, dépression, anxiété, pensée anormale, insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun

Commun

Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie

Troubles cardiaques

Très commun

Commun

Tachycardie

Troubles vasculaires

Très commun

Commun

Hypotension, hypertension, vasodilatation

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Commun

Épanchement pleural, dyspnée, toux

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées

Commun

Hémorragie gastro-intestinale, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, oesophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Commun

Hépatite, jaunisse, hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Commun

Hypertrophie cutanée, éruption cutanée, acné, alopécie,

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Commun

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Commun

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Commun

Œdème, pyrexie, frissons, douleur, malaise, asthénie,

Enquêtes

Très commun

Commun

L’enzyme hépatique a augmenté, la créatinine sanguine a augmenté, la lactate déshydrogénase du sang a augmenté, l’urée sanguine a augmenté, la phosphatase alcaline du sang a augmenté, le poids a diminué

Note: 501 (2 g de mycophénolate mofétil par jour), 289 (3 g de mycophénolate mofétil par jour) et 277 (2 g iv / 3 g de mycophénolate mofétil par jour) ont été traités dans des études de phase III pour la prévention du rejet rénal, cardiaque et transplantation hépatique, respectivement.

Les effets indésirables suivants couvrent les effets indésirables de l’expérience post-commercialisation

Les types d’effets indésirables rapportés après la commercialisation du mycophénolate mofétil sont similaires à ceux observés dans les études sur les transplantations rénales, cardiaques et hépatiques contrôlées. Les effets indésirables supplémentaires signalés au cours de la postcommercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences indiquées entre parenthèses si elles sont connues.

Gastro-intestinal

Hyperplasie gingivale (≥1 / 100 à <1/10), colite incluant colite à cytomégalovirus (≥1 / 100 à <1/10), pancréatite (≥1 / 100 à <1/10) et atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections sérieuses menaçant le pronostic vital, y compris la méningite, l’endocardite, la tuberculose et l’infection mycobactérienne atypique. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été signalés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le mycophénolate mofétil.

Une agranulocytose (≥ 1/1 000 à <1/100) et une neutropénie ont été rapportées; par conséquent, une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas d’anémie aplasique et de dépression de la moelle osseuse ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil, dont certains ont été mortels.

Sang et trouble du système lymphatique

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, y compris l’anomalie de Pelger-Huet acquise, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements peuvent suggérer un «décalage vers la gauche» dans la maturité des neutrophiles dans les investigations hématologiques, qui peuvent être interprétés à tort comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux qui reçoivent du mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris un œdème angioneurotique et une réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patients exposés au mycophénolate mofétil, principalement au premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Troubles congénitaux

Des malformations congénitales ont été observées après la commercialisation chez les enfants de patients exposés au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, dont certains ont été mortels. Des cas de bronchiectasie ont également été signalés chez des enfants et des adultes (fréquence indéterminée).

Troubles du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients recevant du mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs (fréquence indéterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage avec le mycophénolate mofétil ont été signalés à la suite d’essais cliniques et après la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n’a été signalé. Dans les cas de surdosage dans lesquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements se situent dans le profil de sécurité connu du médicament.

On s’attend à ce qu’un surdosage de mycophénolate mofétil entraîne une suppression excessive du système immunitaire et augmente la sensibilité aux infections et à la suppression de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4). En cas de survenue d’une neutropénie, l’administration de mycophénolate mofétil doit être interrompue ou la dose doit être réduite (voir rubrique 4.4).

L’hémodialyse ne devrait pas éliminer les quantités cliniquement significatives d’AMP ou de MPAG. Les séquestrants des acides biliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer l’AMP en diminuant la recirculation entérohépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents immunosuppresseurs, code ATC L04AA06.

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l’ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase, et inhibe donc la voie de novo de la synthèse des nucléotides guanosine sans incorporation dans l’ADN.

Parce que les lymphocytes T et B dépendent de manière critique de leur prolifération lors de la synthèse de novo des purines alors que d’autres types de cellules peuvent utiliser des voies de récupération, le MPA a des effets cytostatiques plus puissants sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorption rapide et étendue et un métabolisme présystémique complet du métabolite actif, l’AMP. Comme en témoigne la suppression du rejet aigu après transplantation rénale, l’activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil est corrélée à la concentration en AMP. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil par voie orale, basée sur l’ASC du MPA, est de 94% par rapport au mycophénolate mofétil IV. La nourriture n’a eu aucun effet sur le degré d’absorption (MPA AUC) du mycophénolate mofétil lorsqu’il est administré à des doses de 1,5 g BID à des patients transplantés rénaux. Cependant, la C max du MPA a été réduite de 40% en présence de nourriture.

Le mycophénolate mofétil n’est pas mesurable par voie systémique dans le plasma après administration orale.

Distribution

À la suite de la recirculation entérohépatique, des augmentations secondaires de la concentration plasmatique de MPA sont habituellement observées environ 6 à 12 heures après la dose. Une réduction de l’ASC de l’AMP d’environ 40% est associée à l’administration concomitante de cholestyramine (4 g TID), ce qui indique qu’il y a une quantité importante de recirculation entérohépatique.

L’AMP à des concentrations cliniquement pertinentes est liée à 97% à l’albumine plasmatique.

Biotransformation

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) pour former le glucuronide phénolique inactif du MPA (MPAG). In vivo , le MPAG est reconverti en MPA libre par recirculation entérohépatique. Un acylglucuronide mineur (AcMPAG) est également formé. AcMPAG est pharmacologiquement actif et est soupçonné d’être responsable de certains effets secondaires du MMF (diarrhée, leucopénie).

Élimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée sous forme d’AMP (<1% de la dose) dans l’urine. L’administration orale de mycophénolate mofétil radiomarqué entraîne le rétablissement complet de la dose administrée, 93% de la dose administrée étant récupérée dans l’urine et 6% récupérée dans les fèces. La plupart (environ 87%) de la dose administrée est excrétée dans l’urine sous forme de MPAG.

Aux concentrations cliniquement rencontrées, l’AMP et le MPAG ne sont pas éliminés par hémodialyse. Cependant, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 μg / ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec la circulation entérohépatique du médicament, les séquestrants de l’acide biliaire tels que la cholestyramine réduisent l’ASC de l’AMP (voir la section 4.9).

La disposition de l’AMP dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transportant les anions organiques (OATP) et la protéine associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans la disposition du MPA; Les isoformes de l’OATP, MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine multidrug resistance 1 (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble se limiter au processus d’absorption. Dans le rein, l’AMP et ses métabolites interagissent puissamment avec les transporteurs d’anions organiques rénaux.

Au début de la transplantation (<40 jours après la transplantation), les ASC rénales, cardiaques et hépatiques avaient des ASC moyennes de l’AMP environ 30% plus basses et environ 40% inférieures à la période post-transplantation tardive (3 – 6 mois après la transplantation).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Dans une étude à dose unique (6 sujets / groupe), l’ASC plasmatique moyenne du MPA observée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique sévère (vitesse de filtration glomérulaire <25 mL / min / 1,73 m 2 ) était 28 à 75% plus élevée que sujets sains normaux ou sujets avec des degrés moindres d’affaiblissement rénal. Cependant, l’ASC moyenne du MPAG à dose unique était 3 à 6 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère que chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou des sujets sains normaux, ce qui correspond à l’élimination rénale connue du MPAG. Les doses multiples de mycophénolate mofétil chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique grave n’ont pas été étudiées. Aucune donnée n’est disponible pour les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.

Retard de la fonction de la greffe rénale

Chez les patients ayant une fonction de greffe rénale retardée post-transplantation, l’ASC moyenne du MPA (0-12h) était comparable à celle observée chez les patients post-transplantés sans fonction de greffe retardée. L’ASC (0-12h) plasmatique moyenne du MPAG était 2 à 3 fois plus élevée que chez les patients post-transplantés sans fonction de greffe retardée. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration de MPA plasmatique chez les patients ayant une fonction de greffe rénale retardée. L’ajustement de la dose de mycophénolate mofétil ne semble pas nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose alcoolique, les processus de glucuronidation du MPA hépatique étaient relativement peu affectés par la maladie parenchymateuse hépatique. Les effets de la maladie hépatique sur ce processus dépendent probablement de la maladie particulière. Cependant, une maladie hépatique avec des lésions principalement biliaires, telles que la cirrhose biliaire primitive, peut présenter un effet différent.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 transplantés rénaux pédiatriques (âgés de 2 à 18 ans) recevant 600 mg / m 2 de mycophénolate mofétil par voie orale deux fois par jour. Cette dose a permis d’obtenir des valeurs d’AUC de MPA similaires à celles observées chez les transplantés rénaux adultes recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g BID au début et à la fin de la période post-transplantation. Les valeurs de l’ASC de l’AMP parmi les groupes d’âge étaient similaires au début et à la fin de la période post-transplantation.

Personnes âgées Le comportement pharmacocinétique du mycophénolate mofétil chez les personnes âgées ( > 65 ans) n’a pas été officiellement évalué.

Les patients prenant des contraceptifs oraux

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n’a pas été affectée par l’administration concomitante de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Une étude de l’administration concomitante de mycophénolate mofétil (1 g BID) et de contraceptifs oraux combinés contenant de l’éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) menée chez 18 femmes non greffées (ne prenant pas d’autres immunosuppresseurs) sur 3 cycles menstruels consécutifs n’a montré aucune influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l’action suppressive de l’ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, de FSH et de progestérone n’ont pas été significativement affectés.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n’était pas tumorigène. La plus forte dose testée dans les études de cancérogénicité chez l’animal a entraîné environ 2 à 3 fois l’exposition systémique (ASC ou C max ) chez les transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de 2 g / jour et de 1,3 à 2 fois l’exposition systémique ou C max ) observée chez les transplantés cardiaques à la dose clinique recommandée de 3 g / jour.

Deux tests de génotoxicité (test de lymphome de souris in vitro et test de micronoyau sur moelle osseuse in vivo chez la souris) ont montré que le mycophénolate mofétil pouvait provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d’action pharmacodynamique, à savoir l’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D’autres tests in vitro de détection de mutation génique n’ont pas démontré d’activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales allant jusqu’à 20 mg / kg / jour.

L’exposition systémique à cette dose représente 2 à 3 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour chez les transplantés rénaux et de 1,3 à 2 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour chez les transplantés cardiaques . Dans une étude sur la fertilité et la reproduction menée chez le rat, des doses orales de 4,5 mg / kg / jour ont provoqué des malformations (notamment anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la progéniture de première génération en l’absence de toxicité maternelle. L’exposition systémique à cette dose était environ 0,5 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les transplantés rénaux et environ 0,3 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour les transplantés cardiaques. Aucun effet sur la fertilité ou les paramètres de reproduction n’étaient évidents chez les mères ou dans la génération suivante.

Des études de tératologie chez le rat et le lapin ont révélé des résorptions et des malformations chez le rat à 6 mg / kg / jour (incluant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à 90 mg / kg / jour (y compris des anomalies cardiovasculaires et rénales telles que ectopia cordis et reins ectopiques, et hernie diaphragmatique et ombilicale), en l’absence de toxicité maternelle. L’exposition systémique à ces niveaux est approximativement équivalente ou inférieure à 0,5 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 2 g / jour pour les transplantés rénaux et environ 0,3 fois l’exposition clinique à la dose clinique recommandée de 3 g / jour pour patients transplantés cardiaques (voir rubrique 4.6).

Les systèmes hématopoïétiques et lymphoïdes ont été les principaux organes affectés dans les études toxicologiques menées avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou inférieurs à l’exposition clinique à la dose recommandée de 2 g / jour chez les receveurs de greffe rénale. Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez le chien à des niveaux d’exposition systémique équivalents ou inférieurs à l’exposition clinique à la dose recommandée. Des effets gastro-intestinaux et rénaux compatibles avec la déshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plus élevée (exposition systémique équivalente ou supérieure à l’exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés dans les essais cliniques chez l’homme, qui fournissent désormais des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients (voir rubrique 4.8).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule :

Amidon de maïs prégélatinisé

Croscarmellose sodique

Povidone (K-90F)

Stéarate de magnésium

Coquille de capsule:

Gélatine

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Carmin d’indigo (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Plaquettes thermoformées en PVC / PE / PVDC / Aluminium: 3 ans.

Récipient HDPE: 3 ans après la première ouverture: utilisation dans les 2 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / PE / PVDC / Aluminium blister: 50, 100 et 300 capsules

Récipient HDPE: 250 capsules

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Parce que le mycophénolate mofétil a démontré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Éviter l’inhalation ou le contact direct avec la peau ou les muqueuses de la poudre contenue dans les capsules. Si un tel contact se produit, laver soigneusement avec de l’eau et du savon; Rincer les yeux à l’eau claire.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Limited

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley, Surrey,

GU16 7SR,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/0712

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

23/04/2007

10. Date de révision du texte

03/2016