Montelukast 5mg comprimés à croquer


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1. Nom du médicament

Comprimés à croquer Montelukast 5mgPour les patients pédiatriques de 6 à 14 ans

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à croquer contient du montélukast sodique, équivalent à 5 mg de montélukast.

Excipient (s) avec effet connu:

Ce médicament contient 1,5 mg d’aspartame (E951) par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à croquer

Comprimé rose, marbré, rond, biconvexe, gravé «M5» d’un côté et de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Montélukastis indiqué chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans dans le traitement de l’asthme en traitement d’appoint chez les patients atteints d’asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés et chez lesquels des bêta-agonistes à action brève «nécessaires» fournir un contrôle clinique inadéquat de l’asthme.

Le montélukast peut également constituer une option de traitement alternative aux corticostéroïdes inhalés à faible dose chez les patients de 6 à 14 ans atteints d’asthme persistant léger qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré qu’ils ne sont pas capables d’utiliser des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.2)

Montelukastis également indiqué dans la prophylaxie de l’asthme de 6 ans et plus dans lequel le composant prédominant est la bronchoconstriction induite par l’exercice.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée pour les patients pédiatriques et les adolescents âgés de 6 à 14 ans est un comprimé à croquer de 5 mg par jour à prendre le soir. Si pris avec de la nourriture, montelukast devrait être pris 1 heure avant ou 2 heures après la nourriture. Aucun ajustement posologique dans ce groupe d’âge n’est nécessaire.

Recommandations générales

L’effet thérapeutique des paramètres de Montelukaston de contrôle de l’asthme se produit en un jour. On devrait conseiller aux patients de continuer à prendre Montelukasteven si leur asthme est sous contrôle, aussi bien que pendant les périodes d’asthme aggravant.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Le dosage est le même pour les patients masculins et féminins.

Le montélukast comme alternative thérapeutique aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour l’asthme persistant léger:

Le montélukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patients atteints d’asthme persistant modéré. L’utilisation du montélukast comme traitement alternatif aux corticostéroïdes inhalés à faible dose chez les enfants atteints d’asthme persistant léger ne devrait être envisagée que chez les patients qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré pas capable d’utiliser des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.1). L’asthme persistant léger est défini comme les symptômes de l’asthme plus d’une fois par semaine mais moins d’une fois par jour, les symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d’une fois par semaine, la fonction pulmonaire normale entre les épisodes. Si un contrôle satisfaisant de l’asthme n’est pas obtenu au cours du suivi (généralement dans un délai d’un mois), la nécessité d’un traitement anti-inflammatoire supplémentaire ou différent basé sur le système par étapes pour le traitement de l’asthme doit être évaluée. Les patients doivent être périodiquement évalués pour leur contrôle de l’asthme.

Traitement par le montélukast par rapport aux autres traitements de l’asthme:

Lorsque le traitement par Montelukastis est administré en association avec des corticostéroïdes inhalés, il ne faut pas remplacer subitement les corticostéroïdes inhalés par du montélukastase ( voir rubrique 4.4 ).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité des comprimés à croquer à 5 mg chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Des comprimés pelliculés de 10 mg sont disponibles pour les adultes et les adolescents de 15 ans et plus.

Des comprimés à croquer de 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans.

Méthode d’administration

Utilisation orale

Les comprimés doivent être mâchés avant d’être avalés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients énumérés à la section 6.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être avisés de ne jamais utiliser le montelukast oral pour traiter les crises d’asthme aiguës et de garder à portée de la main leurs médicaments de secours habituels. En cas d’attaque aiguë, un bêta-agoniste inhalé à courte durée d’action doit être utilisé. Les patients doivent consulter leur médecin dès que possible s’ils ont besoin de plus d’inhalations de bêta-agonistes à courte durée d’action que d’habitude.

Le montélukast ne doit pas être brusquement substitué aux corticostéroïdes inhalés ou oraux.

Il n’y a pas de données démontrant que les corticostéroïdes par voie orale peuvent être réduits lorsque le montelukast est administré en concomitance.

Dans de rares cas, les patients sous traitement anti-asthmatique, y compris le montelukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, présentant parfois des signes cliniques de vascularite compatible avec le syndrome de Churg-Strauss, une maladie souvent traitée par corticothérapie systémique. Ces cas ont parfois été associés à la réduction ou à l’arrêt de la corticothérapie orale. Même si une relation causale avec l’antagonisme des récepteurs des leucotriènes n’a pas été établie, les médecins doivent être attentifs à l’éosinophilie, aux éruptions cutanées vésiculaires, à l’aggravation des symptômes pulmonaires, aux complications cardiaques et / ou à la neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes devraient être réévalués et leurs régimes de traitement évalués.

Le traitement par le montélukast ne modifie pas le besoin de patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine d’éviter de prendre de l’aspirine et d’autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Montelukast 5 mg Comprimés à croquer contient de l’aspartame, une source de phénylalanine. Les patients atteints de phénylcétonurie doivent prendre en compte le fait que chaque comprimé à croquer de 5 mg contient de la phénylalanine en une quantité équivalente à 0,842 mg de phénylalanine par dose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le montélukast peut être administré avec d’autres thérapies couramment utilisées dans la prophylaxie et le traitement chronique de l’asthme. Dans les études sur les interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée de montélukast n’a pas eu d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique des produits médicinaux suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinyloestradiol / noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) du montélukast a diminué d’environ 40% chez les sujets co-administrés avec le phénobarbital. Puisque le montélukast est métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9, il faut faire preuve de prudence, surtout chez les enfants, lorsque le montélukast est co-administré avec les inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissant inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d’une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montélukast et la rosiglitazone (un substrat de sonde représentatif des produits médicinaux principalement métabolisés par le CYP 2C8) ont démontré que le montelukast n’inhibe pas le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, le montélukast ne devrait pas modifier de façon marquée le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (p. Ex. Paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

InvitrostudieshaveshownthatmontelukastisasubstrateofCYP2C8, andtoalesssignificantextent, of2C9, and3A4.Ina clinicaldrug-druginteractionstudyinvolvingmontelukastandgemfibrozil (aninhibitorofbothCYP2C8and2C9) gemfibrozilincreasedthesystemicexposureofmontelukastby4.4-fold.Noroutinedosageadjustmentofmontelukastisrequireduponco- administrationwithgemfibrozilorotherpotentinhibitorsofCYP2C8, butthephysicianshouldbeawareofthepotentialforan increaseinadversereactions.

Des études sur des nitrocapsidoses cliniquement importantes sans inhibiteurs de la toxicité du CYP2C8 (p. Ex., Triméthoprime) ne sont pas prévues.L’administrationdeladministrationmédecinaveclacraconazole, inhibiteurinhibiteur duCYP3A4, a entraîné une augmentation significative de l’exposition au système de culture.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs en ce qui concerne les effets sur la grossesse ou le développement embryonnaire / fœtal.

Les données limitées provenant des bases de données sur les grossesses disponibles ne suggèrent pas de lien de causalité entre les malformations de Montelukast et les malformations des membres qui ont été rarement rapportées dans le monde après la commercialisation.

Montelukast peut être utilisé pendant la grossesse seulement si elle est considérée comme essentielle.

Allaitement maternel

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans le lait (voir 5.3). On ne sait pas si le montélukast est excrété dans le lait maternel. Montelukast peut être utilisé chez les mères qui allaitent seulement s’il est considéré comme essentiel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Montelukast n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des personnes ont signalé une somnolence ou des étourdissements.

4.8 Effets indésirables

La fréquence en utilisant la convention suivante: Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Le montélukast a été évalué dans les études cliniques comme suit:

• 10 mg comprimés pelliculés chez environ 4 000 patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus

• 5 mg de comprimés à croquer chez environ 1 750 patients pédiatriques et adolescents de 6 à 14 ans,

• 4 mg de comprimés à croquer chez 851 patients pédiatriques de 2 à 5 ans.

Le montélukast a été évalué dans le cadre d’une étude clinique chez des patients atteints d’asthme intermittent:

• granules de 4 mg et comprimés à croquer chez 1 038 patients pédiatriques de 6 mois à 5 ans

Les réactions indésirables suivantes liées au médicament dans les études cliniques ont été fréquemment rapportées (≥ 1/100 à <1/10) chez les patients asthmatiques traités par le montélukast et à une incidence plus élevée que chez les patients traités par placebo:

System Organ Class

Patients adultes

15 ans et plus

(deux études de 12 semaines, n = 795)

Patients pédiatriques de 6 à 14 ans

(une étude de 8 semaines, n = 201)

(deux études de 56 semaines, n = 615)

Patients pédiatriques de 2 à 5 ans

(une étude de 12 semaines, n = 461)

(une étude de 48 semaines, n = 278)

Troubles du système nerveux

mal de tête

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale

douleur abdominale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

la soif

Avec un traitement prolongé dans les essais cliniques avec un nombre limité de patients jusqu’à 2 ans pour les adultes, et jusqu’à 12 mois pour les patients pédiatriques et les adolescents de 6 à 14 ans, le profil de sécurité n’a pas changé.

Cumulativement, 502 patients pédiatriques de 2 à 5 ans ont été traités avec du montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus, et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Avec un traitement prolongé, le profil de sécurité n’a pas changé non plus chez ces patients.

Expérience post-marketing

Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont listés, par catégorie de système d’organe et dans le tableau d’effets indésirables spécifique, dans le tableau ci-dessous. Les catégories de fréquence ont été estimées sur la base d’essais cliniques pertinents.

System Organ Class

Terme d’expérience indésirable

Catégorie de fréquence *

Infections et infestations

infection des voies respiratoires supérieures

très commun

Troubles du système sanguin et lymphatique

tendance hémorragique accrue

Rare

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Rare

infiltration éosinophile hépatique

Très rare

Troubles psychiatriques

anomalies du rêve, y compris les cauchemars, l’insomnie, le somnambulisme, l’anxiété, l’agitation, y compris le comportement agressif ou l’hostilité, la dépression, l’hyperactivité psychomotrice (y compris l’irritabilité, l’agitation, le tremblement § )

Rare

perturbation de l’attention, troubles de la mémoire

Rare

hallucinations, désorientation, pensée suicidaire et comportement (suicidalité)

Très rare

Troubles du système nerveux

vertiges, somnolence paresthésies / hypoesthésie, saisie

Rare

Troubles cardiaques

palpitations

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

épistaxis

Rare

Syndrome de Churg-Strauss (CSS) (voir rubrique 4.4)

Très rare

éosinophilie pulmonaire

Très rare

Problèmes gastro-intestinaux

diarrhée , nausée , vomissement

Commun

bouche sèche, dyspepsie

Rare

Troubles hépatobiliaires

taux élevés de transaminases sériques (ALT, AST)

Commun

hépatite (y compris cholestatique, hépatocellulaire et lésion hépatique mixte).

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

éruption

Commun

ecchymoses, urticaire, prurit

Rare

angiooedème

Rare

érythème noueux, érythème polymorphe

Très rare

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

arthralgie, myalgie, y compris les crampes musculaires

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyrexie

Commun

asthénie / fatigue, malaise, œdème

Rare

* Catégorie de fréquence: Définie pour chaque terme d’expérience indésirable selon l’incidence rapportée dans la base de données des essais cliniques: Très fréquent (≥ 1/10), Commun (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000).

Cette expérience indésirable, signalée comme très fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant très fréquente chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

Cette expérience indésirable, signalée comme fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant courante chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence: Rare

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du programme de carte jaune.

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Dans les études sur l’asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu’à 200 mg / jour aux patients adultes pendant 22 semaines et à des études à court terme, jusqu’à 900 mg / jour pendant environ une semaine sans effets indésirables cliniquement importants.

Des cas de surdosage aigu ont été signalés après la commercialisation et des études cliniques sur le montélukast ont été signalées. Ceux-ci comprennent des rapports chez les adultes et les patients pédiatriques avec une dose aussi élevée que 1000 mg (environ 61 mg / kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et de laboratoire observés étaient en accord avec le profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Il n’y avait aucune expérience défavorable dans la majorité des rapports de surdosage.

Les symptômes de surdosage

Les effets indésirables les plus fréquents étaient compatibles avec le profil de tolérance du montélukast et comprenaient des douleurs abdominales, de la somnolence, de la soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomotrice.

Prise en charge du surdosage Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par le montélukast. On ne sait pas si le montélukast est dialysable par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres médicaments systémiques contre les maladies obstructives des voies respiratoires, antagonistes des récepteurs des leucotriènes, code ATC: RO3D CO3

Mécanisme d’action

Les cystéinyl leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces médiateurs pro-asthmatiques importants se lient aux récepteurs cystéinyl leucotriènes (CysLT) trouvés dans les voies respiratoires humaines et provoquent des actions des voies aériennes, y compris la bronchoconstriction, la sécrétion muqueuse, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est un composé actif par voie orale qui se lie avec une grande affinité et sélectivité au récepteur CysLT1. Dans les études cliniques, le montelukast inhibe la bronchoconstriction due à l’inhalation de LTD4 à des doses aussi faibles que 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deux heures suivant l’administration orale. L’effet bronchodilatateur causé par un bêta-agoniste était additif à celui causé par le montelukast. Le traitement par le montélukast a inhibé la bronchoconstriction à la fois précoce et tardive en raison de la provocation par l’antigène. Le montélukast, comparé au placebo, a diminué les éosinophiles du sang périphérique chez les patients adultes et pédiatriques. Dans une étude distincte, le traitement par le montélukast a significativement diminué les éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurés dans les expectorations) et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Efficacité clinique

Dans les études chez l’adulte, le montélukast 10 mg une fois par jour, comparé au placebo, a montré des améliorations significatives du VEMS du matin (10,4% vs 2,7% par rapport au départ), débit expiratoire maximal (DEP) AM (24,5 L / min vs 3,3 L / min changement par rapport aux valeurs initiales), et une diminution significative de l’utilisation totale des bêta-agonistes (-26,1% vs -4,6% par rapport aux valeurs initiales). L’amélioration des scores des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes rapportés par les patients était significativement meilleure que celle du placebo.

Des études chez l’adulte ont démontré la capacité du montélukast à ajouter à l’effet clinique du corticostéroïde inhalé (variation du taux de Béclométhasone par inhalation plus montélukast vs béclométhasone, respectivement pour le VEMS: 5,43% vs 1,04%, utilisation des bêta-agonistes: -8,70% vs 2,64 %). Par rapport au béclométhasone inhalé (200 μg deux fois par jour avec un dispositif d’espacement), le montélukast a montré une réponse initiale plus rapide, bien que l’effet du traitement soit plus important en moyenne (variation du% montélukast vs béclométhasone par rapport à l’étude de 12 semaines). VEMS: 7,49% vs 13,3%, utilisation des bêta-agonistes: -28,28% contre -43,89%). Cependant, comparé au béclométhasone, un pourcentage élevé de patients traités avec le montelukast a obtenu des réponses cliniques similaires (50% des patients traités par béclométhasone ont obtenu une amélioration du VEMS d’environ 11% ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu’environ 42% des patients traités la même réponse).

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 semaines chez des enfants âgés de 2 à 5 ans, le montélukast 4 mg une fois par jour a amélioré les paramètres du contrôle de l’asthme par rapport au placebo sans tenir compte du traitement concomitant (corticostéroïdes inhalés / nébulisés ou cromoglycate nébulisé). . Soixante pour cent des patients ne suivaient aucune autre thérapie de contrôle. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compris la toux, la respiration sifflante, la difficulté à respirer et la limitation des activités) et les symptômes nocturnes comparativement au placebo. Le montélukast a également diminué l’utilisation de bêta-agonistes «au besoin» et de corticostéroïdes pour l’aggravation de l’asthme par rapport au placebo. Les patients recevant du montelukast ont eu plus de jours sans asthme que ceux recevant le placebo. Un effet du traitement a été obtenu après la première dose.

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 mois chez des enfants de 2 à 5 ans présentant un léger asthme et des exacerbations épisodiques, le montélukast 4 mg une fois par jour (p <0,001) a réduit le taux annuel d’épisodes d’exacerbation placebo (1,60 EE contre 2,34 EE, respectivement), [EE défini comme étant ≥ 3 jours consécutifs avec des symptômes diurnes nécessitant l’utilisation d’un agoniste bêta, ou des corticostéroïdes (oraux ou inhalés) ou une hospitalisation pour asthme]. La réduction en pourcentage du taux d’EE annuel était de 31,9%, avec un IC à 95% de 16,9, 44,1.

Dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des enfants âgés de 6 mois à 5 ans qui souffraient d’asthme intermittent sans asthme persistant, un traitement au montelukast a été administré sur une période de 12 mois, soit sous forme de traitement uniquotidien à 4 mg, soit série de cours de 12 jours qui ont débuté chaque fois qu’un épisode de symptômes intermittents a commencé. Aucune différence significative n’a été observée entre les patients traités par montélukast 4 mg ou placebo dans le nombre d’épisodes d’asthme aboutissant à une crise d’asthme, définie comme un épisode d’asthme nécessitant l’utilisation de ressources de soins de santé comme une visite imprévue au cabinet médical. ou un traitement par un corticostéroïde oral, intraveineux ou intramusculaire.

Dans une étude de 8 semaines chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg une fois par jour, comparativement au placebo, a significativement amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71% vs 4,16% par rapport au départ, PEFR 27,9 L / min vs Changement de 17,8 L / min par rapport au départ) et diminution de l’utilisation des bêta-agonistes «au besoin» (-11,7% vs + 8,2% de changement par rapport aux valeurs initiales).

Dans une étude de 12 mois comparant l’efficacité du montélukast à la fluticasone inhalée sur le contrôle de l’asthme chez les enfants et adolescents de 6 à 14 ans atteints d’asthme persistant léger, le montelukast était non inférieur à la fluticasone pour augmenter le pourcentage de jours sans secours. (RFD), le premier point de départ. En moyenne sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de RFD de l’asthme est passé de 61,6 à 84,0 dans le groupe montelukast et de 60,9 à 86,7 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de LS augmentation moyenne du pourcentage de RFD asthmatiques était statistiquement significative (-2,8 avec un IC à 95% de -4,7, -0,9), mais dans la limite prédéfinie pour être cliniquement non inférieure. Le montélukast et le fluticasone ont également amélioré le contrôle de l’asthme sur les variables secondaires évaluées au cours de la période de traitement de 12 mois:

• Le VEMS est passé de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montelukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence inter-groupe dans l’augmentation moyenne de LS dans le VEMS était de -0,02 L avec un IC à 95% de -0,06, 0,02. L’augmentation moyenne du FEV1 prédite en% par rapport aux valeurs initiales était de 0,6% dans le groupe traité par le montelukast et de 2,7% dans le groupe traité par la fluticasone. La différence de moyennes LS pour le changement par rapport au niveau de référence du VEMS% prévu était significative: -2,2% avec un IC à 95% de -3,6, -0,7.

• Le pourcentage de jours d’utilisation d’un bêta-agoniste est passé de 38,0 à 15,4 dans le groupe montelukast et de 38,5 à 12,8 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de moyennes LS pour le pourcentage de jours avec l’utilisation des bêta-agonistes était significative: 2,7 avec un IC à 95% de 0,9, 4,5.

• Le pourcentage de patients ayant une crise d’asthme (une crise d’asthme étant définie comme une période d’aggravation de l’asthme nécessitant un traitement par stéroïdes oraux, une visite imprévue au cabinet du médecin, une visite à l’urgence ou une hospitalisation) était de 32,2 dans le groupe montelukast et 25,6 dans le groupe fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) étant significatif: égal à 1,38 (1,04, 1,84).

• Le pourcentage de patients sous corticothérapie systémique (principalement par voie orale) au cours de la période d’étude était de 17,8% dans le groupe montélukast et de 10,5% dans le groupe fluticasone. La différence intergroupe des moyennes LS était significative: 7,3% avec un IC à 95% de 2,9; 11.7.

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l’exercice a été démontrée dans une étude de 12 semaines chez les adultes (chute maximale du VEMS de 22,33% pour le montelukast contre 32,40% pour le placebo) et de 5,6% pour le VEMS 44,22 min vs 60,64 min. ). Cet effet était constant tout au long de la période d’étude de 12 semaines. Une réduction de la BEI a également été démontrée dans une étude à court terme chez des patients pédiatriques et adolescents de 6 à 14 ans (chute maximale du VEMS de 18,27% vs 26,11%, temps de récupération jusqu’à 5% du VEMS initial de 17,76 min vs 27,98 min). L’effet dans les deux études a été démontré à la fin de l’intervalle posologique uniquotidien.

Chez les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine recevant des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux, le traitement par montélukast, comparé au placebo, a entraîné une amélioration significative du contrôle de l’asthme (VEMS 8,55% versus -1,74% par rapport au départ et diminution de l’utilisation des bêta-agonistes 27,78% vs 2,09% de changement par rapport à la ligne de base).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption: Le montélukast est rapidement absorbé après l’administration orale. Pour le comprimé pelliculé de 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte trois heures (Tmax) après administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. L’innocuité et l’efficacité ont été démontrées dans des essais cliniques où le comprimé pelliculé de 10 mg a été administré sans tenir compte du moment de l’ingestion de nourriture.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heures après l’administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est réduite à 63% par un repas standard.

Après l’administration du comprimé à croquer de 4 mg à des patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans à jeun, la Cmax est obtenue 2 heures après l’administration. La Cmax moyenne est supérieure de 66% alors que la Cmin moyenne est plus faible que chez les adultes recevant un comprimé de 10 mg.

Distribution: Le montélukast est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est en moyenne de 8-11 litres. Des études chez le rat avec le delta-rat radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations de matériel radiomarqué 24 heures après la dose étaient minimes dans tous les autres tissus.

Biotransformation: Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études portant sur des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et les patients pédiatriques.

Cytochrome P450 2C8isthemajorenzyme dans le métabolisme du montélukast. De plus, le CYP3A4 et le 2C9 peuvent contribuer au métabolisme minime, bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, ne soit pas utilisé pour modifier les paramètres pharmacocinétiques de l’hypocholestérolémie chez les sujets ayant reçu de la vitamine D dans 10% des cas tous les jours. D’après des résultats in vitro obtenus sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minime.

Élimination

La clairance plasmatique du montelukast est en moyenne de 45 ml / min chez les adultes en bonne santé. Après l’administration orale d’une dose de radioélastomère radiomarqué, 86% de la radioactivité a été récupérée dans des collectes fécales de 5 jours et <0,2% dans l’urine. Couplé aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement par la bile.

Caractéristiques chez les patients:

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Des études chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été entreprises. Comme le montélukast et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire, aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il n’y a pas de données sur la pharmacocinétique du montélukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9).

Avec des doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n’a pas été observé à la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité chez l’animal, des altérations biochimiques sériques mineures de l’ALT, du glucose, du phosphore et des triglycérides ont été observées, lesquelles étaient de nature transitoire. Les signes de toxicité chez les animaux étaient une augmentation de l’excrétion de la salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Celles-ci se sont produites à des doses qui ont fourni> 17 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus à des doses de 150 mg / kg / jour (> 232 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique). Lors d’études chez l’animal, le montélukast n’a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction à une exposition systémique dépassant de plus de 24 fois l’exposition systémique clinique. Une légère diminution du poids corporel des petits a été notée dans l’étude de fertilité chez les rats à la dose de 200 mg / kg / jour (> 69 fois l’exposition systémique clinique). Dans les études chez le lapin, une incidence plus élevée d’ossification incomplète, comparativement aux animaux témoins, a été observée à une exposition systémique> 24 fois supérieure à l’exposition systémique clinique observée à la dose clinique. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Il a été démontré que le montélukast traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel des animaux.

Aucun décès n’est survenu après une administration orale unique de montélukast sodique à des doses allant jusqu’à 5 000 mg / kg chez la souris et le rat (15 000 mg / m 2 et 30 000 mg / m 2 respectivement chez la souris et le rat). Cette dose équivaut à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme adulte (sur la base d’un poids adulte de 50 kg).

Il a été déterminé que le montélukast n’était pas phototoxique chez les souris pour les spectres de rayons UVA, UVB ou de la lumière visible à des doses allant jusqu’à 500 mg / kg / jour (environ 200 fois plus élevées selon l’exposition systémique).

Le montélukast n’était ni mutagène dans les tests in vitro et in vivo , ni tumorigène dans les espèces de rongeurs.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421) (SD 200)

Cellulose microcristalline (PH 112)

Croscarmellose sodique

Saveur de cerise (501027 AP0551)

Oxyde de fer rouge (E172)

Aspartame (E951)

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Stocker dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Emballé dans une plaquette thermoformée OPA-Al-PVC / Al:

Conditionnements: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 et 200 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Maison de sauge,

319 chemin Pinner,

North Harrow HA1 4HF,

Middlesex

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0181

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

23/05/2011

10. Date de révision du texte

31/03/2016