Montélukast 5 mg comprimés à croquer


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1. Nom du médicament

Montélukast 5 mg comprimés à croquer

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé à croquer contient du montélukast sodique, équivalent à 5 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire: Chaque comprimé à croquer contient 2,0 mg d’aspartame (E 951).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette à croquer

Comprimé blanc, blanc cassé, rond, biconvexe, de 7,2 mm de diamètre, portant l’inscription «M» d’un côté et «MS2» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Montélukast 5 mg comprimé à croquer est indiqué dans le traitement de l’asthme chez les patients âgés de 6 à 14 ans atteints d’asthme persistant léger à modéré, insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés et chez qui les agonistes fournissent un contrôle clinique inadéquat de l’asthme.

Montelukast 5 mg comprimé à croquer peut également être une option de traitement alternative aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour les patients de 6 à 14 ans atteints d’asthme persistant léger qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale, et qui ont démontré qu’ils ne sont pas capables d’utiliser des corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.2).

Montelukast 5 mg comprimé à croquer est également indiqué dans la prophylaxie de l’asthme chez les patients de 6 à 14 ans dont le composant prédominant est la bronchoconstriction induite par l’exercice.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Chez les enfants âgés de 6 à 14 ans, la posologie est de un comprimé à croquer de 5 mg par jour à prendre le soir.

Aucun ajustement posologique dans ce groupe d’âge n’est nécessaire.

Recommandations générales L’effet thérapeutique du montelukast sur les paramètres du contrôle de l’asthme se produit en un jour. On devrait conseiller aux patients de continuer à prendre des comprimés à croquer de Montelukast 5 mgs même si leur asthme est sous contrôle, aussi bien que pendant les périodes d’asthme aggravant.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Le dosage est le même pour les patients masculins et féminins.

Montelukast 5 mg comprimé à croquer comme une alternative de traitement aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour l’asthme léger et persistant :

Le montélukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patients atteints d’asthme persistant modéré. L’utilisation du montélukast comme traitement alternatif aux corticostéroïdes inhalés à faible dose chez les enfants atteints d’asthme persistant léger ne devrait être envisagée que chez les patients qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré pas capable d’utiliser des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.1). L’asthme persistant léger est défini comme les symptômes de l’asthme plus d’une fois par semaine mais moins d’une fois par jour, les symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d’une fois par semaine, la fonction pulmonaire normale entre les épisodes. Si un contrôle satisfaisant de l’asthme n’est pas obtenu au cours du suivi (généralement dans un délai d’un mois), la nécessité d’un traitement anti-inflammatoire supplémentaire ou différent basé sur le système par étapes pour le traitement de l’asthme doit être évaluée. Les patients doivent être périodiquement évalués pour leur contrôle de l’asthme.

Traitement par Montélukast 5 mg comprimés à croquer par rapport aux autres traitements contre l’asthme.

Lorsque le corticoïde inhalé est administré en association avec le montélukast, les comprimés à croquer Montelukast à 5 mg ne doivent pas être substitués de manière abrupte aux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés à 10 mg sont disponibles pour les adultes et les adolescents de 15 ans et plus.

Population pédiatrique

Ne donnez pas Montelukast Kauwtablet Mylan 5mg aux enfants de moins de 6 ans. L’innocuité et l’efficacité de montélukast 5 mg comprimés à croquer chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Des comprimés à croquer de 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans.

Des granules de 4 mg peuvent être disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Les comprimés doivent être mâchés avant d’être avalés. Si pris avec de la nourriture, les comprimés à croquer de Montelukast 5 mgs devraient être pris 1 heure avant ou 2 heures après la nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être avisés de ne jamais utiliser le montelukast oral pour traiter les crises d’asthme aiguës et de garder à portée de la main leurs médicaments de secours habituels. En cas d’attaque aiguë, un bêta-agoniste inhalé à courte durée d’action doit être utilisé. Les patients doivent consulter leur médecin le plus tôt possible s’ils ont besoin de plus d’inhalations de bêta-agonistes à courte durée d’action que d’habitude.

Le montélukast ne doit pas être brusquement substitué aux corticostéroïdes inhalés ou oraux.

Il n’y a pas de données démontrant que les corticostéroïdes par voie orale peuvent être réduits lorsque le montelukast est administré en concomitance.

Dans de rares cas, les patients sous traitement anti-asthmatique, y compris le montélukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, présentant parfois des signes cliniques de vascularite compatible avec le syndrome de Churg-Strauss, une maladie souvent traitée par corticothérapie systémique. Ces cas ont parfois été associés à la réduction ou à l’arrêt de la corticothérapie orale. Même si une relation causale avec l’antagonisme des récepteurs des leucotriènes n’a pas été établie, les médecins doivent être attentifs à l’éosinophilie, aux éruptions cutanées vésiculaires, à l’aggravation des symptômes pulmonaires, aux complications cardiaques et / ou à la neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes devraient être réévalués et leurs régimes de traitement évalués.

Le traitement par le montélukast ne modifie pas le besoin de patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine d’éviter de prendre de l’aspirine et d’autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Montelukast 5 mg comprimé à croquer contient de l’aspartame, une source de phénylalanine. Les patients atteints de phénylcétonurie doivent prendre en compte le fait que chaque comprimé à mâcher contient de la phénylalanine en quantité équivalente à 1,12 mg de phénylalanine par dose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le montélukast peut être administré avec d’autres thérapies couramment utilisées dans la prophylaxie et le traitement chronique de l’asthme. Dans les études sur les interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée de montelukast n’a pas eu d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol / noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine. .

L’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) du montélukast a diminué d’environ 40% chez les sujets co-administrés avec le phénobarbital. Puisque le montelukast est métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9, la prudence s’impose, en particulier chez les enfants, lorsque le montelukast est administré en concomitance avec des inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissant inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d’une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montélukast et la rosiglitazone (un substrat de sonde représentatif des médicaments principalement métabolisés par le CYP 2C8) ont démontré que le montelukast n’inhibe pas le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, le montélukast ne devrait pas modifier de façon marquée le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (p. Ex. Le paclitaxel, la rosiglitazone et le répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montelukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des deux CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a multiplié par 4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique régulier du montélukast n’est requis lors de l’administration concomitante avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doit être conscient du risque d’augmentation des effets indésirables.

D’après des données in vitro , des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (p. Ex. Triméthoprime) ne sont pas prévues. L’administration concomitante de montélukast et d’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a entraîné aucune augmentation significative de l’exposition systémique au montelukast.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs en ce qui concerne les effets sur la grossesse ou le développement embryonnaire / fœtal.

Les données limitées provenant des bases de données sur les grossesses disponibles ne suggèrent pas de lien de causalité entre le montélukast et les malformations (c.-à-d. Les anomalies des membres) qui ont été rarement rapportées dans le monde après la commercialisation.

Montelukast 5 mg comprimés à croquer peut être utilisé pendant la grossesse seulement s’il est considéré comme essentiel.

Allaitement maternel

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast est excrété dans le lait maternel.

Montelukast 5 mg comprimés à croquer peut être utilisé chez les femmes qui allaitent uniquement s’il est considéré comme essentiel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Montelukast n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des individus ont signalé de la somnolence ou des étourdissements.

4.8 Effets indésirables

Le montélukast a été évalué dans des études cliniques chez des patients souffrant d’asthme persistant, comme suit:

• 10 mg de comprimés pelliculés chez environ 4 000 patients adultes et adolescents de 15 ans et plus, et

• 5 mg de comprimés à croquer chez environ 1 750 patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Dans les études cliniques, les effets indésirables suivants liés au médicament ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à <1/10) chez les patients traités par le montélukast et à une fréquence plus élevée que chez les patients traités par le placebo:

Classe de système de corps

Patients adultes et adolescents

15 ans et plus

(deux études de 12 semaines, n = 795)

Patients pédiatriques

6 à 14 ans (une étude de 8 semaines, n = 201)

(deux études de 56 semaines, n = 615)

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Avec un traitement prolongé dans des essais cliniques avec un nombre limité de patients jusqu’à 2 ans pour les adultes et jusqu’à 12 mois pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le profil de sécurité n’a pas changé.

Liste tabulée des réactions indésirables

Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont listés, par classe d’organe de système et spécifiques

Terme d’expérience indésirable, dans le tableau ci-dessous. Les catégories de fréquence ont été estimées sur la base d’essais cliniques pertinents.

System Organ Class

Terme d’expérience indésirable

Catégorie de fréquence *

Infections et infestations

infection respiratoire supérieure†

très commun

Troubles du système sanguin et lymphatique

tendance hémorragique accrue

Rare

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Rare

infiltration éosinophile hépatique

Très rare

Troubles psychiatriques

anomalies du rêve, y compris les cauchemars, l’insomnie, le somnambulisme, l’anxiété, l’agitation, y compris le comportement agressif ou l’hostilité, la dépression, l’hyperactivité psychomotrice (y compris l’irritabilité, l’agitation, le tremblement)

Rare

perturbation de l’attention, troubles de la mémoire

Rare

hallucinations, désorientation, pensée suicidaire et comportement (suicidalité)

Très rare

Troubles du système nerveux

vertiges, somnolence, paresthésie / hypoesthésie, saisie

Rare

Troubles cardiaques

palpitations

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

épistaxis

Rare

Syndrome de Churg-Strauss (CSS) (voir rubrique 4.4), éosinophilie pulmonaire

Très rare

Problèmes gastro-intestinaux

diarrhée ‡, nausée ‡, vomissement ‡

Commun

bouche sèche, dyspepsie

Rare

Troubles hépatobiliaires

taux élevés de transaminases sériques (ALT, AST)

Commun

hépatite (y compris cholestatique, hépatocellulaire et lésion hépatique mixte).

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

téméraire‡

Commun

ecchymoses, urticaire, prurit

Rare

angiooedème

Rare

érythème noueux, érythème polymorphe

Très rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie, myalgie, y compris les crampes musculaires

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyrexie ‡

Commun

asthénie / fatigue, malaise, œdème,

Rare

* Catégorie de fréquence: Définie pour chaque réaction indésirable selon l’incidence rapportée dans la base de données des essais cliniques: Très fréquent (≥ 1/10), Commun (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000).

† Cette expérience indésirable, signalée comme très fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant très fréquente chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

‡ Cette expérience indésirable, signalée comme fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant courante chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence: Rare

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par le montélukast. Dans les études sur l’asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu’à 200 mg / jour aux patients adultes pendant 22 semaines et à des études à court terme, jusqu’à 900 mg / jour pendant environ une semaine sans effets indésirables cliniquement importants.

Des cas de surdosage aigu ont été signalés après la commercialisation et des études cliniques sur le montélukast ont été signalées. Ceux-ci incluent des rapports chez les adultes et les enfants avec une dose aussi élevée que 1000 mg (environ 61 mg / kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et de laboratoire observés étaient en accord avec le profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Il n’y avait aucune expérience défavorable dans la majorité des rapports de surdosage.

Les symptômes de surdosage

Les effets indésirables les plus fréquents étaient compatibles avec le profil de tolérance du montélukast et comprenaient des douleurs abdominales, de la somnolence, de la soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomotrice.

Prise en charge du surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par le montélukast. On ne sait pas si le montélukast est dialysable par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : antagoniste des récepteurs des leucotriènes,

Code ATC : R03DC03

Mécanisme d’action

Les cystéinyl leucotriènes (LTC 4 , LTD 4 et LTE 4 ) sont de puissants eicosanoïdes inflammatoires libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces médiateurs pro-asthmatiques importants se lient aux récepteurs cystéinyl leucotriènes (CysLT) trouvés dans les voies respiratoires humaines et provoquent des actions des voies aériennes, y compris la bronchoconstriction, la sécrétion muqueuse, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est un composé actif par voie orale qui se lie avec une haute affinité et sélectivité au récepteur CysLT 1 . Dans les études cliniques, le montelukast inhibe la bronchoconstriction due à l’inhalation de LTD 4 à des doses aussi faibles que 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l’administration orale. L’effet bronchodilatateur causé par un bêta-agoniste était additif à celui causé par le montelukast. Le traitement par le montélukast a inhibé la bronchoconstriction en phase précoce et tardive due à la provocation par l’antigène. Le montélukast, comparé au placebo, a diminué les éosinophiles du sang périphérique chez les patients adultes et pédiatriques. Dans une étude distincte, le traitement par le montelukast a significativement diminué les éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurés dans les expectorations) et dans les éosinophiles du sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les études chez l’adulte, le montélukast, 10 mg une fois par jour, comparé au placebo, a montré des améliorations significatives dans le VEMS matin (10,4% vs 2,7% par rapport au départ), débit expiratoire maximal (PEFR) AM (24,5 L / min vs 3,3 L) / min changement de base), et une diminution significative de l’utilisation des bêta-agonistes totaux (-26,1% vs -4,6% de changement par rapport à la ligne de base). L’amélioration des scores de symptômes d’asthme diurnes et nocturnes rapportés par les patients était significativement meilleure que celle du placebo.

Des études chez l’adulte ont démontré la capacité du montélukast à ajouter à l’effet clinique du corticostéroïde inhalé (% de variation par rapport aux valeurs initiales pour le béclométhasone inhalé plus montélukast vs béclométhasone, respectivement pour le VEMS: 5,43% vs 1,04%, bêta-agoniste: -8,70% vs 2,64%). Par rapport au béclométhasone inhalé (200 μg deux fois par jour avec un dispositif d’espacement), le montélukast a montré une réponse initiale plus rapide, bien que l’effet du traitement soit plus important en moyenne (variation du% montélukast vs béclométhasone par rapport à l’étude de 12 semaines). VEM 1 : 7,49% vs 13,3%, utilisation des bêta-agonistes: -28,28% contre -43,89%). Cependant, comparativement à la béclométhasone, un pourcentage élevé de patients traités avec le montelukast a obtenu des réponses cliniques similaires (p. Ex., 50% des patients traités au béclométhasone ont obtenu une amélioration du VEMS d’environ 11% ou plus par rapport aux valeurs initiales). montelukast a obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg une fois par jour, comparativement au placebo, a significativement amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71% vs 4,16% par rapport au départ, PEFR 27,9 L / min vs 17,8 Changement de L / min par rapport au départ) et diminution de l’utilisation des bêta-agonistes «au besoin» (-11,7% vs + 8,2% de changement par rapport aux valeurs initiales).

Dans une étude de 12 mois comparant l’efficacité du montélukast à la fluticasone inhalée sur le contrôle de l’asthme chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans atteints d’asthme persistant léger, le montelukast était non inférieur à la fluticasone pour augmenter le pourcentage de jours sans secours. ), le critère d’évaluation principal. En moyenne sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de RFD de l’asthme est passé de 61,6 à 84,0 dans le groupe montelukast et de 60,9 à 86,7 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de LS augmentation moyenne du pourcentage de RFD asthmatiques était statistiquement significative (-2,8 avec un IC à 95% de -4,7, -0,9), mais dans la limite prédéfinie pour être cliniquement non inférieure.

Le montélukast et le fluticasone ont également amélioré le contrôle de l’asthme sur les variables secondaires évaluées au cours de la période de traitement de 12 mois:

Le VEMS est passé de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montelukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence inter-groupe de l’augmentation moyenne du VEMS était de -0,02 L avec un IC à 95% de -0,06, 0,02. L’augmentation moyenne par rapport aux valeurs initiales du pourcentage de VEMS prévu était de 0,6% dans le groupe traité par le montelukast et de 2,7% dans le groupe traité par la fluticasone. La différence de moyennes LS pour le changement par rapport au niveau de référence du VEMS% prévu était significative: -2,2% avec un IC à 95% de -3,6, -0,7.

Le pourcentage de jours avec l’utilisation de bêta-agoniste a diminué de 38,0 à 15,4 dans le groupe montelukast et de 38,5 à 12,8 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de moyennes LS pour le pourcentage de jours avec l’utilisation des bêta-agonistes était significative: 2,7 avec un IC à 95% de 0,9, 4,5.

Le pourcentage de patients ayant une crise d’asthme (une crise d’asthme étant définie comme une période d’aggravation de l’asthme nécessitant un traitement par stéroïdes oraux, une visite imprévue au cabinet du médecin, une visite à l’urgence ou une hospitalisation) était de 32,2 dans le groupe montélukast. 25,6 dans le groupe fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) étant significatif: égal à 1,38 (1,04, 1,84).

Le pourcentage de patients sous corticothérapie systémique (principalement par voie orale) au cours de la période d’étude était de 17,8% dans le groupe montélukast et de 10,5% dans le groupe fluticasone. La différence intergroupe des moyennes LS était significative: 7,3% avec un IC à 95% de 2,9; 11.7.

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l’exercice (EIB) a été démontrée dans une étude de 12 semaines chez les adultes (chute maximale du VEMS de 22,33% pour le montelukast contre 32,40% pour le placebo) et de 5% 60,64 min). Cet effet était constant tout au long de la période d’étude de 12 semaines. La réduction de la BEI a également été démontrée dans une étude à court terme chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans (chute maximale du VEMS 18,27% vs 26,11%, temps de récupération jusqu’à 5% du VEMS initial 1 17,76 min vs 27,98 min). L’effet dans les deux études a été démontré à la fin de l’intervalle posologique uniquotidien.

Chez les patients asthmatiques sensibles à l’acide acétylsalicylique recevant des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux, le traitement par le montélukast, comparativement au placebo, a entraîné une amélioration significative du contrôle de l’asthme (VEMS 8,55% versus -1,74% par rapport au départ et diminution du bêta-agoniste total). utiliser -27,78% vs 2,09% de changement par rapport à la ligne de base).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après l’administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C max ) est atteinte 3 heures (T max ) après administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et la C max ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité et l’efficacité ont été démontrées dans des essais cliniques où le comprimé pelliculé de 10 mg a été administré sans tenir compte du moment de l’ingestion de nourriture.

Pour le comprimé à croquer de 5 mg, la C max est atteinte dans les 2 heures après l’administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est réduite à 63% par un repas standard.

Distribution

Le montélukast est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est en moyenne de 8-11 litres. Des études chez le rat avec du montelukast radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations de matériel radiomarqué 24 heures après la dose étaient minimes dans tous les autres tissus.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études portant sur des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l’enzyme majeure du métabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent avoir une contribution mineure, bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du montelukast chez des sujets sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D’après des résultats in vitro obtenus sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minime.

Élimination

La clairance plasmatique du montelukast est en moyenne de 45 ml / min chez les adultes en bonne santé. Après une dose orale de montelukast radiomarqué, 86% de la radioactivité a été récupérée dans des collectes fécales de 5 jours et <0,2% dans l’urine. Couplé aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement par la bile.

Caractéristiques chez les patients

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Des études chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été entreprises. Comme le montélukast et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire, aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il n’y a pas de données sur la pharmacocinétique du montélukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9).

Avec des doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n’a pas été observé à la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité chez l’animal, des altérations biochimiques sériques mineures de l’ALT, du glucose, du phosphore et des triglycérides ont été observées, lesquelles étaient de nature transitoire. Les signes de toxicité chez les animaux étaient une augmentation de l’excrétion de la salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Celles-ci se sont produites à des doses qui ont fourni> 17 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus à des doses de 150 mg / kg / jour (> 232 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique). Lors d’études chez l’animal, le montélukast n’a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction à une exposition systémique dépassant de plus de 24 fois l’exposition systémique clinique. Une légère diminution du poids corporel des petits a été notée dans l’étude de fertilité chez les rats à la dose de 200 mg / kg / jour (> 69 fois l’exposition systémique clinique). Dans les études chez le lapin, une incidence plus élevée d’ossification incomplète, comparativement aux animaux témoins, a été observée à une exposition systémique> 24 fois supérieure à l’exposition systémique clinique observée à la dose clinique. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Il a été démontré que le montélukast traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel des animaux.

Aucun décès n’est survenu après une administration orale unique de montélukast sodique à des doses allant jusqu’à 5 000 mg / kg chez la souris et le rat (15 000 mg / m 2 et 30 000 mg / m 2 respectivement chez la souris et le rat). Cette dose équivaut à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme adulte (sur la base d’un poids adulte de 50 kg).

Il a été déterminé que le montélukast n’était pas phototoxique chez les souris pour les spectres de rayons UVA, UVB ou de la lumière visible à des doses allant jusqu’à 500 mg / kg / jour (environ 200 fois plus élevées selon l’exposition systémique).

Le montélukast n’était ni mutagène dans les tests in vitro et in vivo , ni tumorigène dans les espèces de rongeurs.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol, granuleux

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Laurylsulfate de sodium

Silice colloïdale anhydre

Aspartame (E 951)

Arôme cerise 501027 AP 0551 (contient maltodextrine de maïs, alcool benzylique (E 1519), citrate de triéthyle (E 1505))

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Ampoules: 3 ans

Bouteilles en HDPE: 3 ans. Une fois ouvert, utilisez dans les 100 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine, afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PA / Aluminium / PE-Aluminium en boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 ou 200 comprimés.

Plaquettes thermoformées perforées PA / Aluminium / PE-Aluminium dans un carton contenant des boîtes de 28 x 1 comprimés pelliculés.

Flacons blancs en HDPE avec capuchon blanc opaque en PP contenant du coton absorbant et un flacon dessicant en boîtes de 28, 56, 100, 112, 200 et 500 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/1143

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

09/03/2011

10. Date de révision du texte

Août 2016