Montelukast 4 mg comprimés à croquer


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1. Nom du médicament

Montelukast 4 mg comprimés à croquer

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à croquer contient 4 mg de montélukast (sous forme de montélukast sodique).

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque comprimé à croquer contient 1,2 mg d’aspartame.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette à croquer

Comprimés roses, marbrés, ronds, légèrement biconvexes avec des bords biseautés et une inscription 4 d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le montélukast est indiqué dans le traitement de l’asthme en traitement d’appoint chez les enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés et chez lesquels les bêta-agonistes à action brève «selon les besoins» ne suffisent pas. contrôle clinique de l’asthme.

Le montélukast peut également constituer une option de traitement alternative aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour les enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme persistant léger qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré qu’ils ne sont pas asthmatiques. capable d’utiliser des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.2)

Le montélukast est également indiqué dans la prophylaxie de l’asthme chez les enfants de 2 ans et plus chez lesquels la composante prédominante est la bronchoconstriction induite par l’exercice.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Recommandations générales

L’effet thérapeutique de Montelukast sur les paramètres de contrôle de l’asthme se produit en un jour. On devrait conseiller aux patients de continuer à prendre Montelukast même si leur asthme est sous contrôle, aussi bien que pendant les périodes d’asthme aggravant.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Le dosage est le même pour les patients masculins et féminins.

Le montélukast comme alternative thérapeutique aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour l’asthme persistant léger:

Le montélukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patients présentant un asthme persistant modéré. L’utilisation du montélukast comme traitement alternatif aux corticostéroïdes inhalés à faible dose chez les enfants atteints d’asthme persistant léger ne devrait être envisagée que chez les patients qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré incapable d’utiliser des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.1). L’asthme persistant léger est défini comme les symptômes de l’asthme plus d’une fois par semaine mais moins d’une fois par jour, les symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d’une fois par semaine, la fonction pulmonaire normale entre les épisodes. Si un contrôle satisfaisant de l’asthme n’est pas obtenu au cours du suivi (généralement dans un délai d’un mois), la nécessité d’un traitement anti-inflammatoire supplémentaire ou différent basé sur le système par étapes pour le traitement de l’asthme doit être évaluée. Les patients doivent être périodiquement évalués pour leur contrôle de l’asthme.

Montélukast comme prophylaxie de l’asthme chez les patients âgés de 2 à 5 ans chez lesquels la composante prédominante est la bronchoconstriction induite par l’exercice.

Chez les patients âgés de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l’exercice peut être la manifestation prédominante de l’asthme persistant qui nécessite un traitement par des corticostéroïdes inhalés. Les patients doivent être évalués après 2 à 4 semaines de traitement par le montélukast. Si une réponse satisfaisante n’est pas obtenue, un traitement supplémentaire ou différent doit être envisagé.

Traitement par le montélukast par rapport aux autres traitements contre l’asthme Lorsque le corticostéroïde inhalé est administré en association avec le montélukast, le montélukast ne doit pas être substitué de façon abrupte aux corticostéroïdes inhalés (voir section 4.4 ).

Autres formes de force / pharmaceutiques disponibles:

Des comprimés à 10 mg sont disponibles pour les adultes et les adolescents de 15 ans et plus.

Des comprimés à croquer à 5 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Méthode d’administration

Ce médicament doit être administré à un enfant sous la surveillance d’un adulte.

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la posologie est de un comprimé à croquer de 4 mg par jour à prendre le soir. Si pris avec de la nourriture, Montelukast devrait être pris 1 heure avant ou 2 heures après la nourriture. Aucun ajustement posologique dans ce groupe d’âge n’est nécessaire. L’innocuité et l’efficacité des comprimés à croquer à 4 mg n’ont pas été établies dans la population pédiatrique âgée de moins de 2 ans.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être avisés de ne jamais utiliser le montelukast oral pour traiter les crises d’asthme aiguës et de garder à portée de la main leurs médicaments de secours habituels. En cas d’attaque aiguë, un bêta-agoniste inhalé à courte durée d’action doit être utilisé. Les patients doivent consulter leur médecin dès que possible s’ils ont besoin de plus d’inhalations de bêta-agonistes à courte durée d’action que d’habitude.

Le montélukast ne doit pas être brusquement substitué aux corticostéroïdes inhalés ou oraux.

Il n’y a pas de données démontrant que les corticostéroïdes par voie orale peuvent être réduits lorsque le montelukast est administré en concomitance.

Dans de rares cas, les patients sous traitement anti-asthmatique, y compris le montelukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, présentant parfois des signes cliniques de vascularite compatible avec le syndrome de Churg-Strauss, une maladie souvent traitée par corticothérapie systémique. Ces cas ont généralement été associés, mais pas toujours, à la réduction ou à l’arrêt de la corticothérapie orale. La possibilité que des antagonistes des récepteurs des leucotriènes puissent être associés à l’émergence du syndrome de Churg-Strauss ne peut être ni exclue ni établie. Les médecins doivent être attentifs à l’éosinophilie, aux éruptions cutanées vésiculaires, à l’aggravation des symptômes pulmonaires, aux complications cardiaques et / ou à la neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes devraient être réévalués et leurs régimes de traitement évalués.

L’innocuité et l’efficacité des comprimés à croquer à 4 mg n’ont pas été établies dans la population pédiatrique âgée de moins de 2 ans.

Informations spéciales sur certains ingrédients

Montelukast contient de l’aspartame. Contient une source de phénylalanine. Peut être nocif pour les enfants atteints de phénylcétonurie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le montélukast peut être administré avec d’autres thérapies couramment utilisées dans la prophylaxie et le traitement chronique de l’asthme. Dans les études sur les interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée de montelukast n’a pas eu d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylœstradiol / noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) du montélukast a diminué d’environ 40% chez les sujets co-administrés avec le phénobarbital. Puisque le montélukast est métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9, des précautions doivent être prises, en particulier chez les enfants, lorsque le montélukast est co-administré avec les inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissant inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d’une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montélukast et la rosiglitazone (un substrat de sonde représentatif de médicaments principalement métabolisés par le CYP 2C8) ont démontré que le montélukast n’inhibe pas le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, le montélukast ne devrait pas modifier de façon marquée le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (p. Ex. Paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montelukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des deux CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a multiplié par 4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique régulier du montélukast n’est requis lors de l’administration concomitante de gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doit être conscient du risque d’augmentation des effets indésirables.

D’après des données in vitro , des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (p. Ex. Triméthoprime) ne sont pas prévues. L’administration concomitante de montélukast et d’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a entraîné aucune augmentation significative de l’exposition systémique au montelukast.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs en ce qui concerne les effets sur la grossesse ou le développement embryonnaire / fœtal.

Les données limitées provenant des bases de données sur les grossesses disponibles ne suggèrent pas de lien de causalité entre le montélukast et les malformations (c.-à-d. Les anomalies des membres) qui ont été rarement rapportées dans le monde après la commercialisation.

Le montélukast peut être utilisé pendant la grossesse seulement s’il est considéré comme essentiel.

Allaitement maternel

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast est excrété dans le lait maternel.

Le montélukast peut être utilisé chez les mères qui allaitent uniquement s’il est considéré comme essentiel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Montelukast ne devrait pas affecter la capacité d’un patient à conduire une voiture ou à utiliser des machines. Cependant, dans de très rares cas, des individus ont signalé une somnolence ou des étourdissements.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables pouvant survenir pendant le traitement par le montélukast sont classés dans les groupes suivants par ordre de fréquence:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Le montélukast a été évalué dans les études cliniques comme suit:

– 10 mg comprimés pelliculés chez environ 4 000 patients adultes et adolescents de 15 ans et plus

– 5 mg de comprimés à croquer chez environ 1 750 patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans,

– 4 mg comprimés à croquer chez 851 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans.

Le montélukast a été évalué dans le cadre d’une étude clinique chez des patients atteints d’asthme intermittent:

– 4 mg de granules et de comprimés à croquer chez 1 038 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants liés au médicament ont été signalés comme étant fréquents (> 1/100, <1/10) chez les patients traités par le montélukast et à une incidence plus élevée que chez les patients traités par le placebo:

System Organ Class

Patients adultes de 15 ans et plus (Deux essais de 12 semaines, n = 795)

Patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans (une étude de 8 semaines, n = 201) (deux essais de 56 semaines, n = 615)

Patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans (un essai de 12 semaines, n = 461) (un essai de 48 semaines, n = 278)

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Douleur abdominale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

La soif

Avec un traitement prolongé dans des essais cliniques avec un nombre limité de patients jusqu’à 2 ans pour les adultes et jusqu’à 12 mois pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le profil de sécurité n’a pas changé.

Cumulativement, 502 patients pédiatriques de 2 à 5 ans ont été traités avec du montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus, et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Avec un traitement prolongé, le profil de sécurité n’a pas changé non plus chez ces patients.

Expérience post-marketing

Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont listés, par classe d’organe de système et par terme d’expérience indésirable spécifique, dans le tableau ci-dessous. Les catégories de fréquence ont été estimées sur la base d’essais cliniques pertinents.

System Organ Class

Catégorie de fréquence

Terme d’expérience défavorable

Infections et infestations

très commun

Infection respiratoire supérieure†

Sang tous les troubles du système lymphatique

Rare

Augmentation de la tendance au saignement

Troubles du système immunitaire

Rare

Les réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Très rare

Infiltration éosinophile hépatique

Troubles psychiatriques

Rare

anomalies du rêve, y compris les cauchemars, l’insomnie, le somnambulisme, l’irritabilité, l’anxiété, l’agitation, l’agitation, y compris le comportement agressif ou l’hostilité, la dépression

Rare

Tremblement

Très rare

Hallucinations, désorientation, pensée suicidaire et comportement (suicidalité)

Troubles du système nerveux

Rare

Diziness, somnolence, paresthésie / hypoesthésie, saisie

Troubles cardiaques

Rare

Palpitations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Épistaxis

Très rare

Syndrome de Churg-Strauss (CSS) (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Diarrhée ‡, nausée ‡, vomissement ‡

Rare

Bouche sèche, dyspepsie

Troubles hépatobiliaires

Commun

taux élevés de transaminases sériques (ALT, AST)

Très rare

l’hépatite (y compris les lésions cholestatiques, hépatocellulaires et hépatiques mixtes).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Téméraire‡

Rare

Ecchymoses, urticaire, prurit

Rare

Angiooedème

Très rare

Erythrema nodosum, érythrème multiforme

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Arthralgie, myalgie, y compris les crampes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Pyrexie ‡

Rare

Asthénie / fatigue, malaise, œdème

† Cette expérience indésirable, signalée comme très fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant très fréquente chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

‡ Cette expérience indésirable, signalée comme fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant courante chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via: Yellow Card Scheme

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par le montélukast. Dans les études sur l’asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu’à 200 mg / jour aux patients adultes pendant 22 semaines et à des études à court terme, jusqu’à 900 mg / jour pendant environ une semaine sans effets indésirables cliniquement importants.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés après la commercialisation et des études cliniques sur le montélukast ont été signalées. Ceux-ci incluent des rapports chez les adultes et les enfants avec une dose aussi élevée que 1000 mg (environ 61 mg / kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et de laboratoire observés étaient en accord avec le profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Il n’y a eu aucune expérience défavorable dans la majorité des rapports de surdosage. Les effets indésirables les plus fréquents étaient compatibles avec le profil de tolérance du montélukast et comprenaient des douleurs abdominales, de la somnolence, de la soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomotrice.

On ne sait pas si le montélukast est dialysable par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres médicaments systémiques contre les maladies obstructives des voies aériennes, antagonistes des récepteurs des leucotriènes, code ATC: R03DC03.

Mécanisme d’action

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces médiateurs pro-asthmatiques importants se lient aux récepteurs cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies respiratoires humaines et provoquent des actions sur les voies respiratoires, y compris la bronchoconstriction, la sécrétion muqueuse, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est un composé actif par voie orale qui se lie avec une haute affinité et sélectivité au récepteur CysLT 1 .

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, le montelukast inhibe la bronchoconstriction due à l’inhalation de LTD 4 à des doses aussi faibles que 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deux heures suivant l’administration orale. L’effet bronchodilatateur causé par un bêta-agoniste était additif à celui causé par le montelukast. Le traitement par le montélukast a inhibé la bronchoconstriction à la fois précoce et tardive en raison de la provocation par l’antigène. Le montélukast, comparé au placebo, a diminué les éosinophiles du sang périphérique chez les patients adultes et pédiatriques. Dans une étude distincte, le traitement par le montélukast a significativement diminué les éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurés dans les expectorations). Chez les adultes et les enfants âgés de 2 à 14 ans, le montélukast, comparativement au placebo, a réduit les éosinophiles du sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les études chez l’adulte, le montélukast 10 mg une fois par jour, comparativement au placebo, a montré des améliorations significatives le matin par rapport au VEMS (10,4% vs 2,7% par rapport aux valeurs initiales), débit expiratoire maximal (PEFR) AM (24,5 L / min vs 3,3 L / min. par rapport au départ) et une diminution significative de l’utilisation des bêta-agonistes totaux (-26,1% contre-4,6% par rapport aux valeurs initiales). L’amélioration des scores des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes rapportés par les patients était significativement meilleure que celle du placebo.

Des études chez l’adulte ont démontré la capacité du montélukast à ajouter à l’effet clinique du corticostéroïde inhalé (% de variation par rapport aux valeurs initiales pour le béclométhasone inhalé plus montélukast vs béclométhasone, respectivement pour le VEMS: 5,43% vs 1,04%, bêta-agoniste: -8,70% vs 2,64%). Par rapport au béclométhasone inhalé (200 μg deux fois par jour avec un dispositif d’espacement), le montélukast a montré une réponse initiale plus rapide, bien que l’effet du traitement soit plus important en moyenne (variation du% montélukast vs béclométhasone par rapport à l’étude de 12 semaines). VEM 1 : 7,49% vs 13,3%, utilisation des bêta-agonistes: -28,28% contre -43,89%). Cependant, comparé au béclométhasone, un pourcentage élevé de patients traités avec le montelukast a obtenu des réponses cliniques similaires (par exemple, 50% des patients traités par béclométhasone ont obtenu une amélioration du VEMS d’environ 11% ou plus par rapport aux valeurs initiales et environ 42% des patients traités par montelukast atteint la même réponse).

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 semaines chez des enfants âgés de 2 à 5 ans, le montélukast 4 mg une fois par jour a amélioré les paramètres du contrôle de l’asthme par rapport au placebo sans tenir compte du traitement concomitant (corticostéroïdes inhalés / nébulisés ou cromoglycate nébulisé). . Soixante pour cent des patients ne suivaient aucune autre thérapie de contrôle. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compris la toux, la respiration sifflante, la difficulté à respirer et la limitation des activités) et les symptômes nocturnes comparativement au placebo. Le montélukast a également diminué l’utilisation de bêta-agonistes «au besoin» et de corticostéroïdes pour l’aggravation de l’asthme par rapport au placebo. Les patients recevant du montelukast ont eu plus de jours sans asthme que ceux recevant le placebo. Un effet du traitement a été obtenu après la première dose.

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l’exercice (EIB) a été démontrée dans une étude de 12 semaines chez les adultes (chute maximale du VEMS de 22,33% pour le montelukast contre 32,40% pour le placebo) et de 5% 60,64 min). Cet effet était constant tout au long de la période d’étude de 12 semaines. La réduction de la BEI a également été démontrée dans une étude à court terme chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans (chute maximale du VEMS 18,27% vs 26,11%, temps de récupération jusqu’à 5% du VEMS initial 1 17,76 min vs 27,98 min). L’effet dans les deux études a été démontré à la fin de l’intervalle posologique uniquotidien.

Chez les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine recevant des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux, le traitement par le montélukast, comparé au placebo, a entraîné une amélioration significative du contrôle de l’asthme (VEMS 8,55% vs -1,74% par rapport aux valeurs initiales et diminution de l’utilisation des bêta-agonistes totaux). -27,78% vs 2,09% de changement par rapport à la ligne de base).

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 mois chez des enfants de 2 à 5 ans présentant un léger asthme et des exacerbations épisodiques, le montélukast 4 mg une fois par jour (p <0,001) a réduit le taux annuel d’épisodes d’exacerbation placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, respectivement), [EE défini comme ≥3 jours consécutifs avec des symptômes diurnes nécessitant l’utilisation de bêta-agonistes, ou des corticostéroïdes (par voie orale ou par inhalation), ou une hospitalisation pour l’asthme]. La réduction en pourcentage du taux d’EE annuel était de 31,9%, avec un IC à 95% de 16,9, 44,1.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg une fois par jour, comparativement au placebo, a significativement amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71% vs 4,16% par rapport au départ, PEFR 27,9 L / min vs 17,8 Changement de L / min par rapport au départ) et diminution de l’utilisation des bêta-agonistes selon les besoins (-11,7% vs + 8,2% de changement par rapport aux valeurs initiales).

Dans une étude de 12 mois comparant l’efficacité du montélukast à la fluticasone inhalée sur le contrôle de l’asthme chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans atteints d’asthme persistant léger, le montelukast était non inférieur à la fluticasone pour augmenter le pourcentage de jours sans secours. ). En moyenne sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de RFD de l’asthme est passé de 61,6 à 84,0 dans le groupe montelukast et de 60,9 à 86,7 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de LS augmentation moyenne du pourcentage de RFD de l’asthme était de -2,8 avec un IC à 95% de -4,7, -0,9. Le montélukast et le fluticasone ont également amélioré le contrôle de l’asthme sur les variables secondaires évaluées au cours de la période de traitement de 12 mois:

– Le VEMS est passé de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montelukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence inter-groupe de l’augmentation moyenne du VEMS était de -0,02 L avec un IC à 95% de -0,06, 0,02. L’augmentation moyenne par rapport aux valeurs initiales du pourcentage de VEMS prévu était de 0,6% dans le groupe traité par le montelukast et de 2,7% dans le groupe traité par la fluticasone. La différence de moyennes LS pour le changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de VEMS prédictif était de -2,2% avec un IC à 95% de -3,6, -0,7.

– Le pourcentage de jours d’utilisation de bêta-agonistes est passé de 38,0 à 15,4 dans le groupe montelukast et de 38,5 à 12,8 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de moyennes LS pour le pourcentage de jours avec l’utilisation bêta-agoniste était de 2,7 avec un IC à 95% de 0,9, 4,5.

– Le pourcentage de patients ayant une crise d’asthme (une crise d’asthme étant définie comme une période d’aggravation de l’asthme nécessitant un traitement par stéroïdes oraux, une visite imprévue au cabinet du médecin, une visite à l’urgence ou une hospitalisation) était de 32,2 dans le groupe montélukast. et 25,6 dans le groupe fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) étant égal à 1,38 (1,04, 1,84).

– Le pourcentage de patients sous corticothérapie systémique (principalement par voie orale) au cours de la période d’étude était de 17,8% dans le groupe montélukast et de 10,5% dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de LS était de 7,3% avec un IC à 95% de 2,9; 11.7.

Dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des enfants âgés de 6 mois à 5 ans atteints d’asthme intermittent sans asthme persistant, un traitement par le montélukast a été administré sur une période de 12 mois, soit sous forme de une série de cours de 12 jours qui ont débuté en même temps qu’un épisode de symptômes intermittents. Aucune différence significative n’a été observée entre les patients traités par montélukast 4 mg ou placebo dans le nombre d’épisodes d’asthme aboutissant à une crise d’asthme, définie comme un épisode d’asthme nécessitant l’utilisation de ressources de soins de santé comme une visite imprévue au cabinet médical. ou un traitement par un corticostéroïde oral, intraveineux ou intramusculaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après l’administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C max ) est atteinte trois heures (T max ) après administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et la C max ne sont pas influencées par un repas standard. L’innocuité et l’efficacité ont été démontrées dans des essais cliniques où le comprimé pelliculé de 10 mg a été administré sans tenir compte du moment de l’ingestion de nourriture.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heures après l’administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est réduite à 63% par un repas standard.

Après l’administration du comprimé à croquer de 4 mg à des patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans à jeun, la C max est atteinte 2 heures après l’administration. La C max moyenne est supérieure de 66% alors que la C min moyenne est plus faible que chez les adultes recevant un comprimé de 10 mg.

Distribution

Le montélukast est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est en moyenne de 8-11 litres. Des études chez le rat avec du montelukast radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations de matériel radiomarqué 24 heures après la dose étaient minimes dans tous les autres tissus.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études portant sur des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et les enfants.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. D’après d’autres résultats in vitro obtenus sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minime.

Élimination

La clairance plasmatique du montelukast est en moyenne de 45 ml / min chez les adultes en bonne santé. Après une dose orale de montelukast radiomarqué, 86% de la radioactivité a été récupérée dans des collectes fécales de 5 jours et <0,2% dans l’urine. Couplé aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement par la bile.

Caractéristiques chez les patients:

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Des études chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été entreprises. Comme le montélukast et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire, aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il n’y a pas de données sur la pharmacocinétique du montélukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9).

Avec des doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n’a pas été observé à la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité chez l’animal, des altérations biochimiques sériques mineures de l’ALT, du glucose, du phosphore et des triglycérides ont été observées, lesquelles étaient de nature transitoire. Les signes de toxicité chez les animaux étaient une augmentation de l’excrétion de la salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Celles-ci se sont produites à des doses qui ont fourni> 17 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus à des doses de 150 mg / kg / jour (> 232 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique). Lors d’études chez l’animal, le montélukast n’a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction à une exposition systémique dépassant de plus de 24 fois l’exposition systémique clinique. Une légère diminution du poids corporel des petits a été notée dans l’étude de fertilité chez les rats à la dose de 200 mg / kg / jour (> 69 fois l’exposition systémique clinique). Dans les études chez le lapin, une incidence plus élevée d’ossification incomplète, comparativement aux animaux témoins, a été observée à une exposition systémique> 24 fois supérieure à l’exposition systémique clinique observée à la dose clinique. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Il a été démontré que le montélukast traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel des animaux.

Aucun décès n’est survenu après une administration orale unique de montélukast sodique à des doses allant jusqu’à 5000 mg / kg chez la souris et le rat (15 000 mg / m 2 et 30 000 mg / m 2 respectivement chez la souris et le rat). Cette dose équivaut à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme adulte (sur la base d’un poids adulte de 50 kg).

Il a été déterminé que le montélukast n’était pas phototoxique chez les souris pour les spectres de rayons UVA, UVB ou de la lumière visible à des doses allant jusqu’à 500 mg / kg / jour (environ 200 fois plus élevées selon l’exposition systémique).

Le montélukast n’était ni mutagène dans les tests in vitro et in vivo , ni tumorigène dans les espèces de rongeurs.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Aspartame (E951)

Oxyde de fer, rouge (E172)

Saveur cerise noire (contient également du triacétate de glycéryle (E1518))

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

OPA / Al / PVC // Al blister, conditionnements: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 ou 200 comprimés à croquer, dans une boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 01656/0123

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

05/05/2013

10. Date de révision du texte

19/02/2014