Montélukast 10mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Montélukast 10mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient du montélukast sodique équivalent à 10 mg de montélukast

Excipient à effet connu:

Lactose monohydraté 90,7 mg par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés beiges, carrés, biconvexes avec M gravés d’un côté

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg sont indiqués dans le traitement de l’asthme en traitement d’appoint chez les patients âgés de 15 ans et plus atteints d’asthme persistant léger à modéré, insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés et chez lesquels une action brève est nécessaire. Les ß-agonistes fournissent un contrôle clinique inadéquat de l’asthme. Chez les patients asthmatiques âgés de 15 ans et plus chez lesquels les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg sont indiqués dans l’asthme, les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg peuvent également procurer un soulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

Montelukast 10mg comprimés enrobés sont également indiqués dans la prophylaxie de l’asthme chez les patients de 15 ans et plus dont le composant prédominant est la bronchoconstriction induite par l’exercice.

4.2 Posologie et mode d’administration

Méthode d’administration:

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide.

Posologie

La posologie chez les patients de 15 ans et plus souffrant d’asthme ou d’asthme et de rhinite allergique saisonnière concomitante est de 1 comprimé à 10 mg par jour à prendre le soir.

Recommandations générales

L’effet thérapeutique des comprimés pelliculés de Montelukast 10mg sur les paramètres du contrôle de l’asthme se produit en un jour. Il faut conseiller aux patients de continuer à prendre des comprimés pelliculés de Montelukast 10mg même si leur asthme est sous contrôle, ainsi que pendant les périodes d’aggravation de l’asthme. Les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg ne doivent pas être utilisés en même temps que d’autres produits contenant le même ingrédient actif, le montélukast.

Les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées ou chez les insuffisants rénaux, ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Le dosage est le même pour les patients masculins et féminins.

Comprimés pelliculés de Montelukast 10mg comme alternative thérapeutique aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour l’asthme léger et persistant:

Le montélukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patients atteints d’asthme persistant modéré. L’utilisation du montelukast comme traitement alternatif aux corticostéroïdes inhalés à faible dose chez les enfants de 2 à 5 ans atteints d’asthme persistant léger ne devrait être envisagée que chez les patients qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré qu’ils ne sont pas capables d’utiliser des corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.1). L’asthme persistant léger est défini comme les symptômes de l’asthme plus d’une fois par semaine, la fonction pulmonaire normale entre les épisodes. Si un contrôle satisfaisant de l’asthme n’est pas obtenu au cours du suivi (habituellement dans un délai d’un mois), la nécessité d’un traitement anti-inflammatoire supplémentaire ou différent basé sur le système d’étape de l’asthme doit être évaluée. Les patients doivent être périodiquement évalués pour leur contrôle de l’asthme.

Montélukast 10mg comprimés pelliculés comme prophylaxie de l’asthme chez les patients âgés de 2 à 5 ans dont le composant prédominant est la bronchoconstriction induite par l’exercice:

Chez les patients âgés de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l’exercice peut être la manifestation prédominante de l’asthme persistant qui nécessite un traitement par des corticostéroïdes inhalés. Les patients doivent être évalués après 2 à 4 semaines de traitement par le montélukast. Si une réponse satisfaisante n’est pas obtenue, un traitement supplémentaire ou différent doit être envisagé.

Thérapie avec les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg en relation avec d’autres traitements contre l’asthme.

Les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg peuvent être ajoutés au traitement existant d’un patient.

Lorsque le traitement avec les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg est utilisé comme traitement d’appoint aux corticostéroïdes inhalés. Les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg ne doivent pas être substitués de manière abrupte aux corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Enfants

Pour les enfants de 2 à 14 ans, d’autres forces et formes pharmaceutiques de montélukast peuvent être disponibles.

Des comprimés à croquer à 5 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer de 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans.

Des granules oraux de 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le diagnostic d’asthme persistant chez les très jeunes enfants (6 mois à 2 ans) doit être établi par un pédiatre ou un pneumologue.

Les patients doivent être avisés de ne jamais utiliser le montelukast oral pour traiter les crises d’asthme aiguës et de garder à portée de la main leurs médicaments de secours habituels. Si une crise aiguë survient, un β-agoniste inhalé à courte durée d’action doit être utilisé. Les patients doivent consulter leur médecin dès que possible s’ils ont besoin de plus d’inhalations de β-agonistes à courte durée d’action que d’habitude.

Le montélukast ne doit pas être brusquement substitué aux corticostéroïdes inhalés ou oraux.

Il n’y a pas de données démontrant que les corticostéroïdes par voie orale peuvent être réduits lorsque le montelukast est administré en concomitance.

Dans de rares cas, les patients sous traitement anti-asthmatique, y compris le montelukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, présentant parfois des signes cliniques de vascularite compatible avec le syndrome de Churg-Strauss, une maladie souvent traitée par corticothérapie systémique. Ces cas ont parfois été associés à la réduction ou à l’arrêt de la corticothérapie orale. Même si une relation causale avec l’antagonisme des récepteurs des leucotriènes n’a pas été établie, les médecins doivent être attentifs à l’éosinophilie, aux éruptions cutanées vésiculaires, à l’aggravation des symptômes pulmonaires, aux complications cardiaques et / ou à la neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes devraient être réévalués et leurs régimes de traitement évalués.

Le traitement par le montélukast ne modifie pas le besoin de patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine d’éviter de prendre de l’aspirine et d’autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Montelukast 10mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) du montélukast a diminué d’environ 40% chez les sujets co-administrés avec le phénobarbital. Puisque le montélukast est métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9, il faut faire preuve de prudence, en particulier chez les enfants, lorsque le montélukast est co-administré avec les inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Le montélukast peut être administré avec d’autres thérapies couramment utilisées dans la prophylaxie et le traitement chronique de l’asthme. Dans les études sur les interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée de montelukast n’a pas eu d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol / noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine. .

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissant inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d’une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montélukast et la rosiglitazone (un substrat de sonde représentatif des médicaments principalement métabolisés par le CYP 2C8) ont démontré que le montélukast n’inhibe pas le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, le montélukast ne devrait pas modifier de façon marquée le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (p. Ex. Le paclitaxel, la rosiglitazone et le répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montelukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des deux CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a multiplié par 4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique régulier du montélukast n’est requis lors de l’administration concomitante avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doit être conscient du risque d’augmentation des effets indésirables.

D’après des données in vitro , des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (p. Ex. Triméthoprime) ne sont pas prévues. L’administration concomitante de montélukast et d’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a entraîné aucune augmentation significative de l’exposition systémique au montelukast.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs en ce qui concerne les effets sur la grossesse ou le développement embryonnaire / fœtal.

Les données limitées provenant des bases de données sur les grossesses disponibles ne suggèrent pas de lien de causalité entre le montélukast et les malformations (c.-à-d. Les anomalies des membres) qui ont été rarement rapportées dans le monde après la commercialisation.

Les comprimés pelliculés de Montelukast 10mg ne peuvent être utilisés pendant la grossesse que s’ils sont considérés comme essentiels.

Allaitement maternel

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast est excrété dans le lait maternel.

Les Comprimés enrobés de Montélukast 10mg peuvent être utilisés chez les mères qui allaitent uniquement si elles sont considérées comme essentielles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Montelukast ne devrait pas affecter la capacité d’un patient à conduire une voiture ou à utiliser des machines. Cependant, dans de très rares cas, des individus ont signalé une somnolence ou des étourdissements.

4.8 Effets indésirables

Le montélukast a été évalué dans des études cliniques chez des patients atteints d’asthme persistant comme suit:

– 10 mg comprimés pelliculés chez environ 4000 patients adultes asthmatiques de 15 ans et plus.

– 10 mg comprimés pelliculés chez environ 400 patients asthmatiques adultes atteints de rhinite allergique saisonnière âgés de 15 ans et plus.

– 5 mg de comprimés à croquer chez environ 1750 patients asthmatiques pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

– 4 mg comprimés à croquer chez 851 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans.

– 4 mg de granules chez 175 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 2 ans.

Montelukast a été évalué dans l’étude clinique dans les patients avec l’asthme intermittent comme suit:

– 4 mg de granules et de comprimés à croquer chez 1 038 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Les réactions indésirables suivantes liées au médicament dans les études cliniques ont été fréquemment rapportées (≥ 1/100 à <1/10) chez les patients asthmatiques traités par le montélukast et à une incidence plus élevée que chez les patients traités par placebo:

Classe de système de corps

Patients de 15 ans et plus

(deux études de 12 semaines, n = 795)

Patients pédiatriques de 6 à 14 ans

(une étude de 8 semaines, n = 201)

(deux études de 56 semaines, n = 615)

Patients pédiatriques de 2 à 5 ans

(une étude de 12 semaines, n = 461)

(une étude de 48 semaines, n = 278)

Patients pédiatriques âgés de 6 mois à 2 ans

(une étude de 6 semaines, n = 175)

Troubles du système nerveux

mal de tête

mal de tête

hyperkinésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

asthme

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale

douleur abdominale

la diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

dermatite eczémateuse, éruption cutanée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

la soif

Avec un traitement prolongé dans des essais cliniques avec un nombre limité de patients jusqu’à 2 ans pour les adultes et jusqu’à 12 mois pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le profil de sécurité n’a pas changé.

Cumulativement, 502 patients pédiatriques de 2 à 5 ans ont été traités avec du montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus, et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Avec un traitement prolongé, le profil de sécurité n’a pas changé non plus chez ces patients.

Le profil de tolérance chez les patients pédiatriques de 6 mois à 2 ans n’a pas changé avec les traitements jusqu’à 3 mois.

Expérience post-marketing

Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont listés, par catégorie de système d’organe et dans le tableau des effets indésirables spécifiques, dans le tableau ci-dessous. Les catégories de fréquence ont été estimées sur la base d’essais cliniques pertinents.

System Organ Class

Terme d’expérience indésirable

Catégorie de fréquence *

Infections et infestations

infection respiratoire supérieure †

très commun

Troubles du système sanguin et lymphatique

tendance hémorragique accrue

Rare

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Rare

infiltration éosinophile hépatique

Très rare

Troubles psychiatriques

anomalies du rêve, y compris les cauchemars, l’insomnie, le somnambulisme, l’irritabilité, l’anxiété, l’agitation, l’agitation, y compris le comportement agressif ou l’hostilité, la dépression,

Rare

tremblement,

Rare

hallucinations, désorientation, pensée suicidaire et comportement (suicidalité).

Très rare

Troubles du système nerveux

vertiges somnolence, paresthésie / hypoesthésie, crise

Rare

Troubles cardiaques

palpitations

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

épistaxis

Rare

Syndrome de Churg-Strauss (CSS) (voir rubrique 4.4)

Très rare

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée ‡, nausée ‡, vomissement ‡

Commun

bouche sèche, dyspepsie

Rare

Troubles hépatobiliaires

taux élevés de transaminases sériques (ALT, AST),

Commun

hépatite (y compris les lésions hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes)

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

téméraire‡

Commun

ecchymoses, urticaire, prurit

Rare

angiooedème

Rare

érythème noueux, érythème polymorphe

Très rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie, myalgie, y compris les crampes musculaires

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyrexie ‡

Commun

asthénie / fatigue, malaise, œdème

Rare

* Catégorie de fréquence: Définie pour chaque terme d’expérience indésirable selon l’incidence rapportée dans la base de données des essais cliniques: Très fréquent (≥ 1/10), Commun (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000).

† Cette expérience indésirable, signalée comme très fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant très fréquente chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

‡ Cette expérience indésirable, signalée comme fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant courante chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par le montélukast. Dans les études sur l’asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu’à 200 mg / jour aux patients pendant 22 semaines et à des études à court terme, jusqu’à 900 mg / jour aux patients pendant environ une semaine sans effets indésirables cliniquement importants.

Des cas de surdosage aigu ont été signalés après la commercialisation et des études cliniques sur le montélukast ont été signalées. Ceux-ci incluent des rapports chez les adultes et les enfants avec une dose aussi élevée que 1000 mg (environ 61 mg / kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et de laboratoire observés étaient en accord avec le profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Il n’y avait aucune expérience défavorable dans la majorité des rapports de surdosage. Les effets indésirables les plus fréquents étaient compatibles avec le profil de tolérance du montélukast et comprenaient des douleurs abdominales, de la somnolence, de la soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomotrice.

On ne sait pas si le montelukast est dialysable par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs des leucotriènes

Code ATC: R03D C03

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces médiateurs pro-asthmatiques importants se lient aux récepteurs cysteinyl leukotriene (CysLT). Le récepteur CysLT de type 1 (CysLT 1 ) se trouve dans les voies respiratoires humaines (y compris les cellules musculaires lisses des voies aériennes et les macrophages des voies aériennes) et sur d’autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). CysLT ont été corrélés avec la physiopathologie de l’asthme et la rhinite allergique. Dans l’asthme, les effets induits par les leucotriènes comprennent la bronchoconstriction, la sécrétion muqueuse, la perméabilité vasculaire et le recrutement d’éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les CysLT sont libérés de la muqueuse nasale après l’exposition aux allergènes pendant les phases précoces et tardives et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. L’administration intranasale de CysLT augmente la résistance des voies respiratoires nasales et les symptômes d’obstruction nasale.

Le montélukast est un composé actif par voie orale qui se lie avec une haute affinité et sélectivité au récepteur CysLT 1 . Dans les études cliniques, le montelukast inhibe la bronchoconstriction due à l’inhalation de LTD 4 à des doses aussi faibles que 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l’administration orale. L’effet bronchodilatateur causé par un β-agoniste était additif à celui causé par le montélukast. Le traitement par le montélukast a inhibé la bronchoconstriction à la fois précoce et tardive en raison de la provocation par l’antigène. Le montélukast, comparé au placebo, a diminué les éosinophiles du sang périphérique chez les patients adultes et pédiatriques. Dans une étude distincte, le traitement par le montelukast a significativement diminué les éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurés dans les expectorations) et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Dans les études chez l’adulte, le montélukast, 10 mg une fois par jour, comparé au placebo, a montré des améliorations significatives dans le VEMS matin (10,4% vs 2,7% par rapport au départ), débit expiratoire maximal (PEFR) AM (24,5 L / min vs 3,3 L) / min par rapport au départ), et une diminution significative de l’utilisation totale des β-agonistes (-26,1% contre -4,6% par rapport aux valeurs initiales). L’amélioration des scores de symptômes d’asthme diurnes et nocturnes rapportés par les patients était significativement meilleure que celle du placebo.

Des études chez l’adulte ont démontré la capacité du montélukast à ajouter à l’effet clinique du corticostéroïde inhalé (% de variation par rapport aux valeurs initiales pour la béclométasone inhalée plus montélukast vs béclométasone, respectivement pour le VEMS: 5,43% vs 1,04%; utilisation des β-agonistes: -8,70% vs 2,64%). Comparé à la béclométasone inhalée (200 μg deux fois par jour avec un dispositif d’espacement), le montélukast a montré une réponse initiale plus rapide, bien que l’effet du traitement ait été plus important sur l’étude de 12 semaines que sur le béllométasone. VEM 1 : 7,49% vs 13,3%, utilisation de ß-agoniste: -28,28% contre -43,89%). Cependant, comparativement à la béclométasone, un pourcentage élevé de patients traités par le montelukast ont obtenu des réponses cliniques similaires (p. Ex. 50% des patients traités par béclométasone ont obtenu une amélioration du VEMS d’environ 11% ou plus par rapport aux valeurs initiales). montelukast a obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montélukast dans le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez les patients adultes asthmatiques de 15 ans et plus atteints de rhinite allergique saisonnière concomitante. Dans cette étude, les comprimés de montélukast à 10 mg administrés une fois par jour ont démontré une amélioration statistiquement significative du score des symptômes quotidiens de la rhinite, comparativement au placebo. Le score quotidien des symptômes de la rhinite est la moyenne du score des symptômes nasaux (moyenne de la congestion nasale, rhinorrhée, éternuements, démangeaisons nasales) et du score des symptômes nocturnes (moyenne de la congestion nasale au réveil, difficulté à s’endormir et scores des réveils nocturnes) . Les évaluations globales de la rhinite allergique par les patients et les médecins ont été significativement améliorées par rapport au placebo. L’évaluation de l’efficacité de l’asthme n’était pas un objectif principal dans cette étude.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg une fois par jour, comparativement au placebo, a significativement amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71% vs 4,16% par rapport au départ, PEFR 27,9 L / min vs 17,8 Changement de L / min par rapport à la valeur initiale) et diminution de l’utilisation des ß-agonistes “en cas de besoin” (-11,7% vs + 8,2% de changement par rapport aux valeurs initiales).

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l’exercice (EIB) a été démontrée dans une étude de 12 semaines chez les adultes (chute maximale du VEMS de 22,33% pour le montelukast contre 32,40% pour le placebo) et de 5% 60,64 min). Cet effet était constant tout au long de la période d’étude de 12 semaines. La réduction de la BEI a également été démontrée dans une étude à court terme chez des patients pédiatriques (chute maximale du VEMS de 18,27% vs 26,11%, délai de récupération à 5% du VEMS de base 1 17,76 min vs 27,98 min). L’effet dans les deux études a été démontré à la fin de l’intervalle posologique uniquotidien.

Chez les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine recevant des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux concomitants, le traitement par montelukast, comparé au placebo, a entraîné une amélioration significative du contrôle de l’asthme (VEMS 8,55% vs -1,74% par rapport au départ et diminution de l’utilisation totale des β-agonistes). -27,78% vs 2,09% de changement par rapport à la ligne de base).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption. Le montélukast est rapidement absorbé après l’administration orale. Pour le comprimé pelliculé de 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C max ) est atteinte 3 heures (T max ) après administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et la C max ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité et l’efficacité ont été démontrées dans des essais cliniques où le comprimé pelliculé de 10 mg a été administré sans tenir compte du moment de l’ingestion de nourriture.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la C max est atteinte 2 heures après l’administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est réduite à 63% par un repas standard.

Distribution. Le montélukast est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est en moyenne de 8-11 litres. Des études chez le rat avec du montelukast radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations de matériel radiomarqué 24 heures après la dose étaient minimes dans tous les autres tissus.

Biotransformation. Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études portant sur des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et les enfants.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. D’après d’autres résultats in vitro obtenus sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minime.

Élimination. La clairance plasmatique du montelukast est en moyenne de 45 ml / min chez les adultes en bonne santé. Après une dose orale de montelukast radiomarqué, 86% de la radioactivité a été récupérée dans des collectes fécales de 5 jours et <0,2% dans l’urine. Couplé aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement par la bile.

Caractéristiques chez les patients Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Des études chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été entreprises. Comme le montélukast et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire, aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il n’y a pas de données sur la pharmacocinétique du montélukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9).

Avec des doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n’a pas été observé à la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité chez l’animal, des altérations biochimiques sériques mineures de l’ALT, du glucose, du phosphore et des triglycérides ont été observées, lesquelles étaient de nature transitoire. Les signes de toxicité chez les animaux étaient une augmentation de l’excrétion de la salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Celles-ci se sont produites à des doses qui ont fourni> 17 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus à des doses de 150 mg / kg / jour (> 232 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique). Lors d’études chez l’animal, le montélukast n’a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction à une exposition systémique dépassant de plus de 24 fois l’exposition systémique clinique. Une légère diminution du poids corporel des petits a été notée dans l’étude de fertilité chez les rats à la dose de 200 mg / kg / jour (> 69 fois l’exposition systémique clinique). Dans les études chez le lapin, une incidence plus élevée d’ossification incomplète, comparativement aux animaux témoins, a été observée à une exposition systémique> 24 fois supérieure à l’exposition systémique clinique observée à la dose clinique. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Il a été démontré que le montélukast traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel des animaux.

Aucun décès n’est survenu après une administration orale unique de montélukast sodique à des doses allant jusqu’à 5000 mg / kg chez la souris et le rat (15 000 mg / m 2 et 30 000 mg / m 2 chez la souris et le rat, respectivement). Cette dose équivaut à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme adulte (sur la base d’un poids adulte de 50 kg).

Il a été déterminé que le montélukast n’était pas phototoxique chez les souris pour les spectres de rayons UVA, UVB ou de la lumière visible à des doses allant jusqu’à 500 mg / kg / jour (environ 200 fois plus élevées selon l’exposition systémique).

Le montélukast n’était ni mutagène dans les tests in vitro et in vivo , ni tumorigène dans les espèces de rongeurs.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Cellulose, microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodique

Monohydrate de lactose

Stéarate de magnésium

Film-coat

Monohydrate de lactose

Hypromellose 15cP

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000

Oxyde de fer jaune (E172)

Rouge d’oxyde de fer (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (OPA-Al-PVC / Al):

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78,

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0240

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

21/04/2010

10. Date de révision du texte

25/06/2014