Mitomycin 10 mg poudre pour solution injectable / pour perfusion ou pour usage intravésical


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1. Nom du médicament

Mitomycin 10 mg poudre pour solution injectable / pour perfusion ou pour usage intravésical

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 10 mg de mitomycine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable / perfusion ou intravésicale

Gâteau bleu-violet ou en poudre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La mitomycine est utilisée dans le traitement des tumeurs palliatives.

La mitomycine est administrée par voie intraveineuse en monochimiothérapie ou en chimiothérapie cytostatique combinée dans les cas suivants:

• carcinome gastrique métastatique avancé

• cancer du sein avancé et / ou métastatique

De plus, la mitomycine est administrée par voie intraveineuse en chimiothérapie combinée dans les cas suivants:

• carcinome bronchique non à petites cellules

• carcinome pancréatique avancé

Administration intravésicale pour la prévention des rechutes dans le carcinome de la vessie superficielle après résection transurétrale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La mitomycine ne doit être utilisée que par des médecins expérimentés dans ce traitement en cas d’indication stricte et de surveillance continue des paramètres hématologiques. Il est essentiel que l’injection soit administrée par voie intraveineuse. Si le médicament est injecté par voie périvasculaire, une nécrose étendue se produit dans la zone concernée.

Sauf prescription contraire, la mitomycine est dosée comme suit:

Administration intraveineuse

En monochimothérapie cytostatique, la mitomycine est habituellement administrée par voie intraveineuse sous forme d’injection en bolus. La posologie recommandée est de 10 – 20 mg / m 2 de surface corporelle toutes les 6 – 8 semaines, 8 – 12 mg / m 2 de surface corporelle toutes les 3 – 4 semaines ou 5-10 mg / m 2 de surface corporelle tous les 1-6 semaines, en fonction du schéma thérapeutique utilisé.

Une dose supérieure à 20 mg / m 2 donne des manifestations plus toxiques sans avantages thérapeutiques. La dose cumulative maximale de mitomycine est de 60 mg / m 2 .

En thérapie combinée, le dosage est considérablement inférieur. En raison du risque de myélotoxicité additive, les protocoles de traitement éprouvés ne doivent pas être écartés sans raison particulière.

Administration intravésicale

En thérapie intravésicale, 20 – 40 mg de mitomycine dans 20 – 40 ml de tampon phosphate pH 7,4 ou une solution de chlorure de sodium (0,9%), est instillé chaque semaine dans la vessie. La période de traitement est de 8 à 12 semaines. Dans le cas d’une administration intravésicale, le pH de l’urine doit être supérieur à 6.

La recommandation alternative de dose dans la prévention des tumeurs vésicales superficielles récurrentes est 4-10 mgs (0.06-0.15 mgs / kg de poids corporel) instillés dans la vessie par un cathéter urétral 1 ou 3 fois par semaine. La solution doit être conservée dans la vessie pendant 1-2 heures.

Population spéciale

La dose doit être réduite chez les patients qui ont subi une vaste thérapie cytostatique antérieure, en cas de myélosuppression ou chez les patients âgés.

Patients âgés

Des données insuffisantes provenant d’études cliniques sont disponibles concernant l’utilisation de la mitomycine chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Le produit ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.3).

Le produit n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison d’un manque d’efficacité et de données de sécurité dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Méthode d’administration

La mitomycine est destinée à l’injection intraveineuse ou à la perfusion ou à l’instillation intravésicale après dissolution. L’utilisation partielle est applicable.

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir la section 6.6.

Mitomycin 10 mg, poudre pour solution injectable / pour perfusion ou pour usage intravésical ne doit pas être reconstitué dans l’eau, quelle que soit la méthode d’administration (intraveineuse ou intravésicale)

Remarques

• La mitomycine ne doit pas être utilisée en injection mixte.

D’autres solutions d’injection ou solutions pour perfusion doivent être administrées séparément.

• Il est essentiel que l’injection soit administrée par voie intraveineuse.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Allaitement maternel (voir rubrique 4.6)

Thérapie systémique

La pancytopénie ou la leucopénie / thrombopénie isolée, la diathèse hémorragique et les infections aiguës sont des contre-indications absolues.

Les perturbations restrictives ou obstructives de la ventilation pulmonaire, de la fonction rénale, de la fonction hépatique et / ou d’un mauvais état général de santé sont des contre-indications relatives. La connexion temporelle avec la radiothérapie ou d’autres cytostatiques peut être une contre-indication supplémentaire.

Thérapie intravésicale

La perforation de la paroi vésicale est une contre-indication absolue.

La cystite est une contre-indication relative.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En raison des effets toxiques sur la moelle osseuse de la mitomycine, d’autres modalités de traitement myélotoxique (en particulier d’autres cytostatiques, radiations) doivent être administrées avec une prudence particulière afin de minimiser le risque de myélosuppression additive.

Il est essentiel que l’injection soit administrée par voie intraveineuse. Si le médicament est injecté par voie périvasculaire, une nécrose étendue se produit dans la zone concernée. Pour éviter la nécrose, les recommandations suivantes s’appliquent:

• Toujours injecter dans les grosses veines des bras.

• Ne pas injecter directement par intraveineuse, mais plutôt dans le tube d’une bonne perfusion en toute sécurité.

• Avant de retirer la canule après une administration veineuse centrale, la purger pendant quelques minutes en utilisant la perfusion afin de libérer toute mitomycine résiduelle.

En cas d’extravasation, il est recommandé d’infiltrer immédiatement la zone avec une solution de bicarbonate de sodium à 8,4%, suivie d’une injection de 4 mg de dexaméthasone. Une injection systémique de 200 mg de vitamine B6 peut être utile pour favoriser la repousse des tissus endommagés.

Un traitement à long terme peut entraîner une toxicité cumulative de la moelle osseuse. La suppression de la moelle osseuse peut seulement se manifester après un délai, étant exprimée le plus fortement après 4 à 6 semaines, s’accumulant après une utilisation prolongée et nécessitant donc souvent un ajustement de dose individuel.

Les patients âgés ont souvent une fonction physiologique réduite, la dépression de la moelle osseuse, qui peut être prolongée, donc administrer la mitomycine avec une prudence particulière dans cette population tout en surveillant de près l’état du patient.

Une prudence particulière est requise en cas d’apparition ou d’aggravation possible d’une maladie infectieuse et d’une tendance aux saignements.

La mitomycine est une substance mutagène et potentiellement cancérogène chez l’humain. Le contact avec la peau et les muqueuses doit être évité.

Dans le cas de symptômes pulmonaires, qui ne peuvent être attribués à la maladie sous-jacente, le traitement doit être arrêté immédiatement. La toxicité pulmonaire peut être bien traitée avec des stéroïdes.

Le traitement doit être immédiatement interrompu s’il y a des symptômes d’hémolyse ou des signes de dysfonction rénale (néphrotoxicité).

À des doses> 30 mg de mitomycine / m 2 de la surface corporelle, une anémie microangiopathique-hémolytique a été observée. Une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée.

De nouveaux résultats suggèrent qu’un essai thérapeutique pourrait être approprié pour l’élimination des complexes immuns qui semblent jouer un rôle significatif dans l’apparition des symptômes au moyen de la protéine staphylococcique A.

Des cas de leucémie aiguë (dans certains cas après la phase préleucémique) et de syndrome myélodysplasique ont été rapportés chez des patients traités simultanément avec d’autres agents antinéoplasiques.

L’immunisation avec des vaccins à virus vivant (vaccination contre la fièvre jaune, par exemple) augmente le risque d’infection et d’autres effets indésirables tels que la vaccine gangrenosa et la vaccine généralisée chez les patients présentant une immunocompétence réduite, par exemple pendant le traitement par mitomycine. Par conséquent, les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement. Il est recommandé d’utiliser les vaccins à virus vivants avec précaution après l’arrêt de la chimiothérapie et de vacciner au plus tôt 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

Contrôles recommandés et mesures de sécurité en cas d’administration intraveineuse:

Avant le début du traitement

• Numération globulaire complète

• Test de la fonction pulmonaire si un dysfonctionnement pulmonaire préexistant est suspecté

• Test de la fonction rénale afin d’exclure l’insuffisance rénale

• Test de la fonction hépatique pour exclure l’insuffisance hépatique

Pendant la thérapie

• Des contrôles réguliers de la numération globulaire

• Surveillance étroite de la fonction rénale

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des interactions myélotoxiques avec d’autres modalités de traitement toxiques pour la moelle osseuse (en particulier d’autres médicaments cytotoxiques, les rayonnements) sont possibles.

La combinaison avec les alcaloïdes de la pervenche ou la bléomycine peut renforcer la toxicité pulmonaire.

Un risque accru de syndrome hémolytique et urémique a été signalé chez des patients recevant une administration concomitante de mitomycine et de fluorouracile ou de tamoxifène.

Dans des expériences sur des animaux, le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B 6 ) a entraîné la perte de l’effet de la mitomycine.

Aucune injection de vaccin vivant ne doit être réalisée en association avec le traitement par mitomycine (voir rubrique 4.4).

La cardiotoxicité de l’adriamycine (doxorubicine) peut être renforcée par la mitomycine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de la mitomycine chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La mitomycine a un effet mutagène, tératogène et cancérogène et peut donc nuire au développement d’un embryon. La mitomycine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Dans le cas d’une indication vitale pour le traitement d’une patiente enceinte, une consultation médicale doit être réalisée en ce qui concerne le risque des effets nocifs sur l’enfant, qui sont associés au traitement.

Allaitement maternel

Il est suggéré que la mitomycine est excrétée dans le lait maternel. En raison de ses effets mutagènes, tératogènes et cancérogènes avérés, la mitomycine ne doit pas être administrée pendant l’allaitement. Les femmes qui allaitent doivent d’abord cesser l’allaitement avant de commencer un traitement avec la mitomycine.

Fertilité / Contraception chez les mâles et les femelles

Les patientes d’un âge sexuellement mature doivent prendre des mesures contraceptives pendant et jusqu’à 6 mois après la fin de la chimiothérapie ou s’abstenir de rapports sexuels.

La mitomycine a un effet génétiquement nocif. Il est donc conseillé aux hommes traités par la mitomycine de ne pas avoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après et de demander conseil sur la conservation du sperme avant le début du traitement en raison de la possibilité d’infertilité irréversible provoquée par la mitomycine .

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Même lorsqu’ils sont utilisés conformément aux instructions, ces médicaments peuvent provoquer des nausées et des vomissements et ainsi réduire les temps de réaction à un point tel que l’aptitude à conduire un véhicule à moteur ou à faire fonctionner des machines est altérée. Cela vaut encore plus pour l’alcool.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences ci-dessous sont définies comme suit:

Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) ou inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Effets secondaires possibles sous traitement systémique

Les effets secondaires les plus courants de la mitomycine administrée par voie systémique sont des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements et suppression de la moelle osseuse avec leucopénie et thrombocytopénie prédominante. Cette suppression de la moelle osseuse se produit chez jusqu’à 65% des patients.

Chez jusqu’à 10% des patients, il faut s’attendre à une toxicité organique grave sous forme de pneumonie interstitielle ou de néphrotoxicité.

La mitomycine est potentiellement hépatotoxique.

Sang et les troubles du système lymphatique

Très commun

Suppression de la moelle osseuse, leucopénie thrombocytopénie

Rare

Infection potentiellement mortelle, septicémie, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire

Très rare

Réaction allergique sévère

Troubles cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque après traitement antérieur par des anthracyclines

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Pneumonie interstitielle, dyspnée, toux, essoufflement

Rare

Hypertension pulmonaire, maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD)

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Nausées Vomissements,

Rare

Mucosite, stomatite, diarrhée, anorexie

Troubles hépato-biliaires

Rare

Dysfonction hépatique, augmentation des transaminases, ictère, maladie veino-occlusive (VOD) du foie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Exanthème, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, érythème palmo-plantaire

Rare

Alopécie

Rare

Exanthème généralisé

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Dysfonction rénale, augmentation de la créatininémie, glomérulopathie, néphrotoxicité

Rare

Syndrome urémique hémolytique (SHU) (souvent fatal), anémie microangiopathique-hémolytique (syndrome MAHA)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Après extravasation:

Cellulite, nécrose tissulaire

Rare

Fièvre

Les effets secondaires possibles sous la thérapie intravésicale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Prurit, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, érythrodysesthésie plantaire de Palmar (EPI)

Rare

Exanthème généralisé

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Cystite (éventuellement hémorragique), dysurie, nycturie, pollakiurie, hématurie, irritation locale de la paroi vésicale

Très rare

cystite nécrosante, cystite allergique (éosinophile), sténose du tractus urinaire efférent, réduction de la capacité vésicale, calcification de la paroi vésicale et fibrose de la paroi vésicale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, une myélotoxicité sévère ou même une myélophtose doivent être attendues, l’effet clinique complet n’apparaissant qu’après environ 2 semaines.

La période jusqu’à laquelle le nombre de leucocytes tombe à la valeur la plus faible peut être de 4 semaines. Par conséquent, une surveillance hématologique étroite et prolongée doit également être réalisée en cas de suspicion de surdosage.

Comme il n’y a pas d’antidotes efficaces disponibles, le plus grand niveau de prudence est requis lors de chaque application.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antinéoplasique, Autres antibiotiques cytotoxiques

Code ATC: L01DC03

L’antibiotique mitomycine est un médicament cytostatique du groupe des agents alkylants.

La mitomycine est un antibiotique isolé de Streptomyces caespitosus à effet antinéoplasique. Il est présent sous une forme inactive. L’activation d’un agent alkylant trifonctionnel est rapide, soit au pH physiologique en présence de NADPH dans le sérum ou intracellulaire dans pratiquement toutes les cellules du corps à l’exception du cerveau, car la barrière hémato-encéphalique n’est pas surmontée par la mitomycine. Les 3 radicaux alkylants proviennent tous d’un groupe quinone, aziridine et uréthane. Le mécanisme d’action est basé principalement sur l’alkylation de l’ADN (ARN dans une moindre mesure) avec l’inhibition correspondante de la synthèse de l’ADN. Le degré de dommage à l’ADN est corrélé avec l’effet clinique et est plus faible dans les cellules résistantes que dans les cellules sensibles. Comme avec d’autres agents alkylants, les cellules proliférantes sont plus endommagées que celles qui sont dans la phase de repos (GO) du cycle cellulaire. De plus, des radicaux peroxydes libres sont libérés, en particulier dans le cas de doses plus élevées, qui entraînent des cassures de l’ADN. La libération de radicaux peroxydes est associée à la structure spécifique des organes des effets secondaires.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration intraveineuse de 10 à 20 mg / m 2 de mitomycine, des concentrations plasmatiques maximales de 0,4 à 3,2 μg / ml ont été mesurées. La demi-vie biologique est courte et se situe entre 40 et 50 minutes. Le niveau de sérum chute biexponentiellement, abruptement d’abord dans les 45 premières minutes, puis plus lentement.

Après environ 3 heures, les taux sériques sont généralement inférieurs à la limite de détection. L’emplacement principal pour le métabolisme et l’élimination est le foie. En conséquence, des concentrations élevées de mitomycine ont été trouvées dans la vésicule biliaire. L’excrétion rénale joue seulement un rôle mineur en ce qui concerne l’élimination.

Pendant la thérapie intravésicale, la mitomycine n’est absorbée qu’à des doses insignifiantes. Néanmoins, un effet systémique ne peut être totalement exclu.

5.3 Données de sécurité précliniques

Chez les animaux, la mitomycine est toxique pour tous les tissus proliférants, en particulier les cellules de la moelle osseuse et la muqueuse du tractus gastro-intestinal, ce qui entraîne l’inhibition de la spermiogenèse.

La mitomycine a des effets mutagènes, cancérogènes et tératogènes qui peuvent être démontrés dans des systèmes expérimentaux correspondants.

Tolérance locale

La mitomycine provoque une nécrose grave en cas d’injection paraveineuse ou de fuite du vaisseau sanguin dans le tissu environnant.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol E421

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert: 2 ans

Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement.

Le contenu des flacons est destiné à un usage unique. Les solutions inutilisées doivent être éliminées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La mitomycine est contenue dans un flacon en verre de type I de couleur ambrée avec un bouchon en caoutchouc butyle bromé et un joint en aluminium.

Les flacons de 10 mg sont emballés dans des cartons contenant 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Utilisation intraveineuse:

La mitomycine 10 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou intravésicale ne peut pas être reconstituée dans l’eau.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou une solution de glucose à 20% dans une ration de:

10 ml pour les 10 mg de mitomycine.

Reconstitution / Dilution Fluid

Concentration

plage de pH

Osmolalité

Saline

1,0 mg / ml, (Reconstitution)

0,1 mg / mL (dilution)

4,5 – 7,5

Environ. 290 mOsm / kg

Solution de glucose à 20%

1,0 mg / ml, (Reconstitution)

0,1 mg / mL (dilution)

3,5 – 7,0

Environ. 1100 mOsm / kg

Utilisation intravésicale:

La mitomycine 10 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou intravésicale ne peut pas être reconstituée dans l’eau.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec un tampon salin ou phosphate 7,4 dans une ration de:

10 ml pour les 10 mg de mitomycine.

Reconstitution

Fluide

Concentration

plage de pH

Osmolalité

Saline

1,0 mg / mL

4,5 – 7,5

Environ. 290 mOsm / kg

Phosphate Buffer pH 7,4

1,0 mg / mL

6.0 – 8.5

Environ. 185 mOsm / kg

Le personnel soignant en gestation ne doit pas manipuler et / ou administrer un produit médicamenteux. La mitomycine ne devrait pas entrer en contact avec la peau. Si c’est le cas, il doit être lavé plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium à 8,4%, suivi par du savon et de l’eau. Crèmes pour les mains et émollients ne devraient pas être utilisés car ils peuvent aider la pénétration du médicament dans le tissu épidermique.

En cas de contact avec l’oeil, il doit être rincé plusieurs fois avec une solution saline. Il devrait ensuite être observé pendant plusieurs jours pour la preuve de dommages cornéens. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré.

La solution reconstituée est claire, de couleur bleu-violet, exempte de particules visibles.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les déchets doivent être détruits conformément aux procédures standard hospitalières applicables aux agents cytotoxiques, en tenant dûment compte des lois en vigueur relatives à l’élimination des déchets dangereux.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0388

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 11 janvier 2016

10. Date de révision du texte

04/02/2017