Mirtazapine 30 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Mirtazapine 30 mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de mirtazapine.

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé contient 226,5 mg de lactose anhydre et 1,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Un comprimé convexe, circulaire et ordinaire, recouvert d’un film en forme de chamois, portait l’inscription «MR scoreline 30» d’un côté et «G» de l’autre.

La ligne de score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes de dépression majeure

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose quotidienne efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose initiale est de 15 ou 30 mg. La mirtazapine commence à exercer son effet en général après 1-2 semaines de traitement. Un traitement avec une dose adéquate devrait entraîner une réponse positive dans les 2 à 4 semaines. Avec une réponse insuffisante, la dose peut être augmentée jusqu’à la dose maximale. S’il n’y a pas de réponse dans les 2 à 4 semaines suivantes, le traitement doit être arrêté.

Les patients souffrant de dépression devraient être traités pendant une période suffisante d’au moins 6 mois pour s’assurer qu’ils sont exempts de symptômes.

Il est recommandé d’interrompre progressivement le traitement par mirtazapine pour éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4).

Les personnes plus âgées

La dose recommandée est la même que celle pour les adultes. Chez les personnes âgées, une augmentation de la posologie doit être effectuée sous surveillance étroite afin d’obtenir une réponse satisfaisante et sûre.

Population pédiatrique

La mirtazapine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car l’efficacité n’a pas été démontrée dans deux essais cliniques à court terme (voir rubrique 5.1) et pour des raisons de sécurité (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1)

Patients atteints d’insuffisance rénale

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <40 ml / min). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription de mirtazapine à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’autorisation de mirtazapine peut être diminuée dans les patients avec l’affaiblissement hépatique. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription de mirtazapine à cette catégorie de patients, en particulier en cas d’insuffisance hépatique sévère, car les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

La mirtazapine a une demi-vie d’élimination de 20 à 40 heures et, par conséquent, la mirtazapine convient pour une administration quotidienne unique. Il devrait être pris de préférence comme une seule dose de nuit avant d’aller au lit. La mirtazapine peut également être administrée en deux prises (une fois le matin et une fois la nuit, la dose la plus élevée doit être prise la nuit). Les comprimés doivent être pris par voie orale, avec du liquide et avalés sans mâcher.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante de la mirtazapine avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Population pédiatrique

La mirtazapine ne doit pas être utilisée dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans.

Les comportements liés au suicide (tentative de suicide et pensées suicidaires) et l’hostilité (agression prédominante, comportement oppositionnel et colère) ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs comparativement à ceux traités par placebo. Si, en fonction des besoins cliniques, une décision de traiter est néanmoins prise, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. En outre, les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental font défaut.

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

Les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires, ou ceux présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement, sont plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés contre placebo portant sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs comparativement au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, en particulier des patients à haut risque, doit accompagner le traitement par des antidépresseurs, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

En ce qui concerne la possibilité de suicide, en particulier en début de traitement, seule une quantité limitée de mirtazapine doit être administrée au patient, conformément à une bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

La dépression de la moelle osseuse

Une dépression de la moelle osseuse, se présentant habituellement sous forme de granulocytopénie ou d’agranulocytose, a été rapportée pendant le traitement par la mirtazapine. Une agranulocytose réversible a été signalée comme une occurrence rare dans les études cliniques avec la mirtazapine. Après la commercialisation de la mirtazapine, de très rares cas d’agranulocytose ont été rapportés, la plupart du temps réversibles, mais dans certains cas mortelles. Les cas mortels concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin doit être attentif aux symptômes tels que fièvre, mal de gorge, stomatite ou autres signes d’infection; Lorsque de tels symptômes apparaissent, le traitement doit être arrêté et la numération sanguine doit être prise.

Jaunisse

Le traitement devrait être arrêté si la jaunisse se produit.

Conditions nécessitant une supervision

Un dosage soigneux ainsi qu’une surveillance régulière et étroite sont nécessaires chez les patients présentant:

– épilepsie et syndrome cérébral organique: Bien que l’expérience clinique indique que les crises d’épilepsie sont rares pendant le traitement par la mirtazapine, comme avec les autres antidépresseurs, la mirtazapine doit être instaurée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Le traitement doit être interrompu chez tout patient qui développe des convulsions, ou lorsque la fréquence des crises augmente.

– Insuffisance hépatique: Après l’administration d’une dose unique de 15 mg de mirtazapine par voie orale, la clairance de la mirtazapine a diminué d’environ 35% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d’environ 55%.

– Insuffisance rénale: Après administration orale unique de 15 mg de mirtazapine, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <40 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine ≤ 10 ml / min), la clairance de la mirtazapine était d’environ 30%. % ont diminué respectivement par rapport aux sujets normaux. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine était respectivement d’environ 55% et 115%. Aucune différence significative n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine <80 ml / min) par rapport au groupe témoin.

– les maladies cardiaques telles que les troubles de la conduction, l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde récent, pour lesquels des précautions normales doivent être prises et des médicaments concomitants administrés avec soin.

– Pression artérielle faible.

– diabète sucré: Chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer le contrôle glycémique. L’insuline et / ou le dosage hypoglycémique oral peuvent devoir être ajustés et une surveillance étroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les éléments suivants doivent être pris en compte:

– l’aggravation des symptômes psychotiques peut se produire lorsque des antidépresseurs sont administrés à des patients atteints de schizophrénie ou d’autres troubles psychotiques; Les pensées paranoïdes peuvent être intensifiées.

– lorsque la phase dépressive du trouble bipolaire est traitée, elle peut se transformer en phase maniaque. Les patients ayant des antécédents de manie / hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doit être interrompue chez tout patient entrant dans une phase maniaque.

– bien que la mirtazapine ne provoque pas de dépendance, l’expérience post-commercialisation montre que l’arrêt brutal du traitement après une administration à long terme peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La majorité des réactions de sevrage sont légères et spontanément résolutives. Parmi les divers symptômes de sevrage signalés, les vertiges, l’agitation, l’anxiété, les maux de tête et les nausées sont les plus fréquemment rapportés. Même s’ils ont été signalés comme des symptômes de sevrage, il faut se rendre compte que ces symptômes peuvent être liés à la maladie sous-jacente. Comme indiqué à la rubrique 4.2, il est recommandé d’interrompre progressivement le traitement par la mirtazapine.

– Les patients présentant des troubles de la miction tels que l’hypertrophie de la prostate et les patients atteints de glaucome aigu à angle fermé et présentant une pression intra-oculaire accrue doivent être pris en charge (bien que la mirtazapine présente peu de risques d’activité anticholinergique).

– Akathisie / agitation psychomotrice: L’utilisation d’antidépresseurs a été associée au développement de l’acathisie, caractérisée par une agitation subjective désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d’une incapacité à s’asseoir ou à rester immobile. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les premières semaines de traitement. Chez les patients qui développent ces symptômes, l’augmentation de la dose peut être préjudiciable.

– Allongement de l’intervalle QT: Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointes, de tachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés lors de l’utilisation post-commercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas sont survenus en association avec un surdosage ou chez des patients présentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’utilisation concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir rubriques 4.5 et 4.9). Des précautions doivent être prises lorsque la mirtazapine est prescrite chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsi que lors d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QTc.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), a été rapportée très rarement avec l’utilisation de la mirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risque, tels que les patients âgés ou les patients traités concomitamment avec des médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.

Syndrome de sérotonine

Interactions avec des substances actives sérotoninergiques: le syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et d’autres substances actives sérotoninergiques (voir rubrique 4.5). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être l’hyperthermie, la rigidité, la myoclonie, l’instabilité autonome avec d’éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, les changements de l’état mental qui incluent la confusion, l’irritabilité et une agitation extrême progressant vers le délire et le coma. Des précautions doivent être prises et une surveillance clinique plus étroite est requise lorsque ces substances actives sont associées à la mirtazapine. Le traitement par mirtazapine doit être interrompu si de tels événements se produisent et si un traitement symptomatique de soutien est initié. Il ressort de l’expérience post-commercialisation que le syndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par la mirtazapine seule (voir rubrique 4.8).

Les personnes plus âgées

Les personnes âgées sont souvent plus sensibles, notamment en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours de la recherche clinique sur la mirtazapine, les effets indésirables n’ont pas été signalés plus souvent chez les patients âgés que dans les autres groupes d’âge.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

La mirtazapine ne doit pas être administrée en concomitance avec des inhibiteurs de la MAO ou dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement par inhibiteur de la MAO. Dans le sens inverse, environ deux semaines doivent s’écouler avant que les patients traités par la mirtazapine soient traités par des inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).

De plus, comme avec les ISRS, la co-administration avec d’autres substances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et millepertuis – Hypericum perforatum – préparations) peut entraîner des effets associés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique 4.4). Des précautions doivent être prises et une surveillance clinique plus étroite est requise lorsque ces substances actives sont associées à la mirtazapine.

La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives des benzodiazépines et autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, des antihistaminiques H1, des opioïdes). Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont prescrits avec la mirtazapine.

La mirtazapine peut augmenter l’effet dépresseur sur le SNC de l’alcool. Les patients doivent donc être avisés d’éviter les boissons alcoolisées pendant la prise de la mirtazapine.

La mirtazapine administrée à raison de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation faible mais statistiquement significative du rapport international normalisé (RIN) chez les sujets traités par la warfarine. Comme à une dose plus élevée de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut pas être exclu, il est conseillé de surveiller l’INR en cas de traitement concomitant de la warfarine avec la mirtazapine.

Le risque d’allongement de l’intervalle QT et / ou d’arythmies ventriculaires (par ex. Torsades de pointes) peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QTc (par exemple, certains antipsychotiques et antibiotiques).

Interactions pharmacocinétiques

La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont augmenté la clairance de la mirtazapine d’environ deux fois, entraînant une diminution de la concentration plasmatique moyenne de mirtazapine de 60% et de 45%, respectivement. Lorsque la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, la dose de mirtazapine peut devoir être augmentée. Si le traitement par ce médicament est interrompu, il peut être nécessaire de réduire la dose de mirtazapine.

La co-administration de l’inhibiteur puissant du CYP 3A4, le kétoconazole, a augmenté les concentrations plasmatiques maximales et l’ASC de la mirtazapine d’environ 40% et 50%, respectivement.

Lorsque la cimétidine (inhibiteur faible du CYP 1A2, du CYP 2D6 et du CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, la concentration plasmatique moyenne de la mirtazapine peut augmenter de plus de 50%. Des précautions doivent être prises et la dose peut être diminuée lors de la co-administration de mirtazapine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs de la protéase du VIH, des antifongiques azolés, l’érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.

Les études d’interaction n’ont indiqué aucun effet pharmacocinétique pertinent sur le traitement concomitant de la mirtazapine avec la paroxétine, l’amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des données limitées sur l’utilisation de la mirtazapine chez les femmes enceintes n’indiquent pas un risque accru de malformations congénitales. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets tératogènes cliniquement significatifs, cependant une toxicité développementale a été observée (voir rubrique 5.3).

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, peut augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (PPHN). Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’association de la PPHN au traitement par la mirtazapine, ce risque potentiel ne peut pas être exclu en tenant compte du mécanisme d’action associé (augmentation des concentrations de sérotonine).

La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes. Si la mirtazapine est utilisée jusqu’à la naissance ou peu de temps avant la naissance, un suivi postnatal du nouveau-né est recommandé pour tenir compte des effets d’interruption possibles.

Allaitement maternel

Des études chez l’animal et des données humaines limitées ont montré que l’excrétion de la mirtazapine dans le lait maternel était très faible. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par mirtazapine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par mirtazapine pour la femme.

La fertilité

Les études non cliniques de toxicité sur la reproduction chez les animaux n’ont montré aucun effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La mirtazapine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La mirtazapine peut altérer la concentration et la vigilance (en particulier dans la phase initiale du traitement). Les patients doivent éviter l’exécution de tâches potentiellement dangereuses, qui exigent de la vigilance et une bonne concentration, comme la conduite d’un véhicule à moteur ou l’utilisation de machines, à tout moment lorsqu’elles sont affectées.

4.8 Effets indésirables

Les patients déprimés affichent un certain nombre de symptômes qui sont associés à la maladie elle-même. Il est donc parfois difficile de déterminer quels symptômes résultent de la maladie elle-même et qui résultent d’un traitement par la mirtazapine.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5% des patients traités par la mirtazapine dans des essais contrôlés par placebo randomisés (voir ci-dessous), sont la somnolence, la sédation, la sécheresse buccale, l’augmentation de poids, l’augmentation de l’appétit, le vertige et la fatigue.

Tous les essais contrôlés par placebo randomisés chez les patients (y compris les indications autres que les troubles dépressifs majeurs) ont été évalués pour les effets indésirables de la mirtazapine. La méta-analyse a examiné 20 essais, avec une durée prévue de traitement allant jusqu’à 12 semaines, avec 1501 patients (134 années-personnes) recevant des doses de mirtazapine jusqu’à 60 mg et 850 patients (79 personnes-années) recevant un placebo. Les phases de prolongation de ces essais ont été exclues pour maintenir la comparabilité au traitement par placebo.

Le tableau 1 montre l’incidence catégorisée des effets indésirables survenus lors des essais cliniques, statistiquement plus significativement plus fréquemment pendant le traitement par la mirtazapine qu’avec le placebo, avec des effets indésirables rapportés spontanément. Les fréquences des effets indésirables rapportés spontanément sont basées sur le taux de déclaration de ces événements dans les essais cliniques. La fréquence des effets indésirables rapportés spontanément pour lesquels aucun cas n’a été observé avec la mirtazapine dans les essais randomisés contrôlés contre placebo chez les patients a été classée comme «inconnue».

Tableau 1 Effets indésirables de la mirtazapine

Classe d’organe de système

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(> 1/10 000 à <1/1 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Sang et troubles lymphatiques

• Dépression de la moelle osseuse (granulocytopénie, agranulocytose, anémie aplasique et thrombocytopénie)

• Éosinophilie

Troubles endocriniens

• Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

• Poids augmenté 1

• Augmentation de l’appétit 1

• Hyponatrémie

Troubles psychiatriques

• Rêves anormaux

• Confusion

• Anxiété 2,5

• Insomnie 3,5

• Cauchemars 2

• La manie

• Agitation 2

• Hallucinations

• Agitation psychomotrice (incl, acathisie, hyperkinésie)

• Agression

• Idées suicidaires 6

• Comportement suicidaire 6

Troubles du système nerveux

• Somnolence 1,4

• Sédation 1,4

• Maux de tête 2

• Léthargie 1

• Vertiges

• Tremblement

• Paresthésie 2

• Jambes sans repos

• Syncope

• Myoclonus

• Convulsions (insultes)

• Syndrome de sérotonine

• Paresthésie buccale

• Dysarthrie

Troubles vasculaires

• Hypotension orthostatique

• Hypotension 2

Problèmes gastro-intestinaux

• Bouche sèche

• Nausée 3

• Diarrhée 2

• Vomissements 2

• Constipation 1

• Hypoesthésie orale

• Pancréatite

• Oedème de la bouche

• Augmentation de la salivation

Troubles hépatobiliaires

• Élévations dans les activités de transaminase sérique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

• Exanthème 2

• syndrome de Stevens-Johnson

• Dermatite bulleuse

• Érythème polymorphe

• Nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

• Arthralgie

• Myalgie

• Douleur au dos 1

• Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

• Rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Oedème périphérique 1

• Fatigue

• Somnambulisme

• Oedème généralisé

• Oedème localisé

Enquêtes

• Augmentation de la créatinine kinase

1. Dans les essais cliniques, ces événements sont survenus statistiquement significativement plus fréquemment pendant le traitement par mirtazapine qu’avec le placebo.

2. Dans les essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par placebo qu’avec la mirtazapine, mais pas de façon statistiquement significative plus fréquemment.

3. Dans les essais cliniques, ces événements sont survenus statistiquement significativement plus fréquemment pendant le traitement par placebo qu’avec la mirtazapine.

4. La réduction de la dose au N.-B. n’entraîne généralement pas moins de somnolence / sédation, mais peut compromettre l’efficacité des antidépresseurs.

5. En cas de traitement avec des antidépresseurs en général, l’anxiété et l’insomnie (qui peuvent être des symptômes de dépression) peuvent se développer ou s’aggraver. Sous traitement par mirtazapine, un développement ou une aggravation de l’anxiété et de l’insomnie ont été rapportés .

6. Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la mirtazapine ou tôt après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les évaluations en laboratoire dans les essais cliniques, des augmentations transitoires des transaminases et de la gamma-glutamyltransférase ont été observées (cependant, les événements indésirables associés n’ont pas été rapportés statistiquement significativement plus fréquemment avec la mirtazapine qu’avec le placebo).

Population pédiatrique:

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés dans les essais cliniques chez l’enfant: prise de poids, urticaire et hypertriglycéridémie (voir également rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

L’expérience actuelle concernant le surdosage avec la mirtazapine seul indique que les symptômes sont habituellement bénins. Des cas de dépression du système nerveux central avec désorientation et sédation prolongée ont été rapportés, ainsi qu’une tachycardie et une hyper-hypotension légère. Cependant, il existe une possibilité de résultats plus graves (y compris des décès) à des doses beaucoup plus élevées que la dose thérapeutique, en particulier en cas de surdosage mixte. Dans ces cas, l’allongement de l’intervalle QT et la torsade de pointes ont également été rapportés.

Les cas de surdosage doivent recevoir une thérapie symptomatique et de soutien appropriée pour les fonctions vitales. La surveillance de l’ECG devrait être entreprise. Le charbon activé ou le lavage gastrique devraient également être considérés.

Population pédiatrique

Les actions appropriées décrites pour les adultes doivent être prises en cas de surdosage en pédiatrie.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antidépresseurs, autres antidépresseurs, code ATC: NO6AX11

Mécanisme d’action / effets pharmacodynamiques

La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique centralement actif, qui augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. L’augmentation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT 1 , car les récepteurs 5-HT 2 et 5-HT 3 sont bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine sont supposés contribuer à l’activité antidépressive, l’énantiomère S (+) en bloquant les récepteurs α2- et 5-HT2 et l’énantiomère R (-) en bloquant les récepteurs 5-HT3.

Mécanisme d’action / effets pharmacodynamiques

L’activité antagoniste de l’histamine H 1 de la mirtazapine est associée à ses propriétés sédatives. Il n’a pratiquement pas d’activité anticholinergique et, à doses thérapeutiques, n’a que des effets limités (par exemple hypotension orthostatique) sur le système cardiovasculaire.

Population pédiatrique :

Deux essais randomisés, en double aveugle contre placebo chez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressif majeur (n = 259) utilisant une dose flexible pendant les 4 premières semaines (15-45 mg de mirtazapine) suivi d’une dose fixe ( 15, 30 ou 45 mg de mirtazapine) pendant 4 autres semaines n’ont pas permis de démontrer des différences significatives entre la mirtazapine et le placebo sur les critères primaires et secondaires. Une prise de poids significative (≥ 7%) a été observée chez 48,8% des sujets traités par la mirtazapine contre 5,7% dans le groupe placebo. Une urticaire (11,8% vs 6,8%) et une hypertriglycéridémie (2,9% vs 0%) ont également été fréquemment observées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de mirtazapine, la substance active mirtazapine est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≈ 50%), atteignant des concentrations plasmatiques maximales après environ 2 heures.

La prise alimentaire n’a aucune influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

Distribution

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d’env. 85%.

Biotransformation

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation et l’oxydation, suivies de la conjugaison. Des données in vitro provenant de microsomes hépatiques humains indiquent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont impliquées dans la formation du métabolite 8-hydroxy de la mirtazapine, tandis que le CYP3A4 est responsable de la formation des métabolites N-déméthyl et N-oxyde. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profil pharmacocinétique que le composé d’origine.

Élimination

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée par l’urine et les fèces en quelques jours.

La demi-vie moyenne d’élimination est de 20 à 40 heures; des demi-vies plus longues, jusqu’à 65 heures, ont parfois été enregistrées et des demi-vies plus courtes ont été observées chez les jeunes hommes. La demi-vie d’élimination est suffisante pour justifier une administration une fois par jour. L’état d’équilibre est atteint après 3-4 jours, après quoi il n’y a plus d’accumulation.

Linéarité / non-linéarité

La mirtazapine affiche une pharmacocinétique linéaire dans la gamme de doses recommandée.

D’autres populations spéciales

L’autorisation de mirtazapine peut être diminuée en conséquence ou affaiblissement rénal ou hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n’a été observé. Une exposition systémique double par rapport à l’exposition thérapeutique humaine maximale a entraîné une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids des petits à la naissance et une réduction de la survie des petits pendant les trois premiers jours de lactation chez les rats.

La mirtazapine n’était pas génotoxique dans une série de tests de mutation génique et de lésions chromosomiques et de l’ADN. Les tumeurs de la glande thyroïde trouvées dans une étude de cancérogénicité chez le rat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude de cancérogénicité chez la souris sont considérées comme des réponses non génotoxiques spécifiques d’une espèce associées à un traitement à long terme par des inducteurs enzymatiques hépatiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose anhydre

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Stéarate de magnésium

enrobage

Dioxyde de titane (E171)

Lactose monohydraté

Macrogol 4000

Hypromellose

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Stocker dans l’emballage d’origine.

Ampoules

Gardez la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur

Conteneurs de comprimés

Gardez le contenant de la tablette bien fermé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette transparente en PVC enduit de PVdC avec couvercle en feuille d’aluminium ou contenant opaque en polypropylène avec capuchons en polyéthylène opaque avec remplissage optionnel en polyéthylène.

Paquets de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100, 250 ou 500 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

Les conditionnements de plus de 100 comprimés pelliculés sont destinés à un usage hospitalier.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Mylan, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0709

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

23/07/2011

10. Date de révision du texte

Février 2015