Mircera solution injectable en seringue préremplie


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1. Nom du médicament

MIRCERA 30 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 40 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 50 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 60 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 75 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 100 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 120 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 150 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 200 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 250 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

MIRCERA 360 microgrammes / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

MIRCERA 30 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie contient 30 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 100 microgrammes / ml

MIRCERA 40 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie contient 40 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 133 microgrammes / ml.

MIRCERA 50 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie contient 50 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 167 microgrammes / ml.

MIRCERA 60 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue préremplie contient 60 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 200 microgrammes / ml.

MIRCERA 75 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie contient 75 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 250 microgrammes / ml

MIRCERA 100 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue préremplie contient 100 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 333 microgrammes / ml.

MIRCERA 120 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue préremplie contient 120 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 400 microgrammes / ml.

MIRCERA 150 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue préremplie contient 150 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 500 microgrammes / ml.

MIRCERA 200 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie contient 200 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 667 micogrammes / ml

MIRCERA 250 microgrammes / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue préremplie contient 250 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 833 microgrammes / ml.

MIRCERA 360 microgrammes / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie contient 360 microgrammes de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta * à une concentration de 600 microgrammes / ml.

La concentration indique la quantité de la fraction protéique de la molécule méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta sans tenir compte de la glycosylation.

* Protéine produite par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) et conjuguée de manière covalente à un méthoxy-polyéthylène glycol linéaire (PEG).

La puissance de la méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir la section 5.1.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie (injection).

La solution est claire et incolore à légèrement jaunâtre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC) chez l’adulte (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par MIRCERA doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’insuffisance rénale.

Posologie

Traitement de l’anémie symptomatique chez les adultes atteints d’insuffisance rénale chronique

Les symptômes et les séquelles de l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et le fardeau global de la maladie; L’évaluation par le médecin de l’évolution et de l’état clinique du patient est nécessaire. MIRCERA doit être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse afin d’augmenter l’hémoglobine à pas plus de 12 g / dl (7,45 mmol / l). L’utilisation sous-cutanée est préférable chez les patients qui ne reçoivent pas d’hémodialyse pour éviter la ponction des veines périphériques.

En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs d’hémoglobine individuelles occasionnelles pour un patient au-dessus et en dessous du taux d’hémoglobine désiré peuvent être observées. La variabilité de l’hémoglobine doit être traitée par la gestion de la dose, en tenant compte de la plage cible de l’hémoglobine de 10 g / dl (6,21 mmol / l) à 12 g / dl (7,45 mmol / l). Un taux d’hémoglobine soutenu supérieur à 12 g / dl (7,45 mmol / l) doit être évité; Des recommandations pour un ajustement approprié de la dose lorsque des valeurs d’hémoglobine supérieures à 12 g / dl (7,45 mmol / l) sont observées sont décrites ci-dessous.

Une augmentation de l’hémoglobine supérieure à 2 g / dl (1,24 mmol / l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, un ajustement de dose approprié doit être effectué comme prévu.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour s’assurer que la dose efficace approuvée de MIRCERA est utilisée pour contrôler adéquatement les symptômes de l’anémie tout en maintenant une concentration d’hémoglobine inférieure ou égale à 12 g / dl (7,45 mmol / l).

Des précautions doivent être prises avec l’augmentation des doses de MIRCERA chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une faible réponse hémoglobinique à MIRCERA, des explications alternatives à la mauvaise réponse doivent être envisagées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Il est recommandé de surveiller l’hémoglobine toutes les deux semaines jusqu’à stabilisation et périodiquement par la suite.

Patients non traités actuellement par un agent stimulant l’érythropoïèse (ASE):

Afin d’augmenter les taux d’hémoglobine à plus de 10 g / dl (6,21 mmol / l), la dose initiale recommandée chez les patients non dialysés est de 1,2 microgramme / kg de poids corporel, administrée une fois par mois en une seule injection sous-cutanée.

Alternativement, une dose initiale de 0,6 microgramme / kg de poids corporel peut être administrée une fois toutes les deux semaines en une seule injection intraveineuse ou sous-cutanée chez des patients dialysés ou non dialysés.

La dose peut être augmentée d’environ 25% de la dose précédente si le taux d’augmentation de l’hémoglobine est inférieur à 1,0 g / dl (0,621 mmol / l) sur un mois. Des augmentations supplémentaires d’environ 25% peuvent être effectuées à des intervalles mensuels jusqu’à l’obtention du taux d’hémoglobine cible individuel.

Si le taux d’augmentation de l’hémoglobine est supérieur à 2 g / dl (1,24 mmol / l) en un mois ou si le taux d’hémoglobine augmente et s’approche de 12 g / dl (7,45 mmol / l), la dose doit être réduite environ 25%. Si le taux d’hémoglobine continue d’augmenter, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine commence à diminuer, auquel cas le traitement doit être repris à une dose d’environ 25% inférieure à la dose précédemment administrée. Après l’interruption de la dose, on s’attend à une diminution de l’hémoglobine d’environ 0,35 g / dl (0,22 mmol / l) par semaine. Les ajustements de dose ne doivent pas être effectués plus d’une fois par mois.

Les patients traités une fois toutes les deux semaines et dont la concentration en hémoglobine est supérieure à 10 g / dl (6,21 mmol / l) peuvent recevoir MIRCERA une fois par mois en utilisant une dose égale à deux fois la dose précédente une fois toutes les deux semaines.

Patients actuellement traités avec un ESA:

Les patients actuellement traités par un ASE peuvent recevoir MIRCERA une fois par mois en une seule injection intraveineuse ou sous-cutanée. La dose initiale de MIRCERA est basée sur la dose hebdomadaire précédente calculée de darbepoetin alfa ou d’époétine au moment de la substitution, comme décrit dans le Tableau 1. La première injection devrait commencer à la prochaine dose prévue de darbepoetin alfa ou d’époétine précédemment administrée.

Tableau 1: doses initiales de MIRCERA

Dose hebdomadaire précédente de darbepoetin alfa intraveineuse ou sous-cutanée (microgramme / semaine)

Dose hebdomadaire d’époétine par voie intraveineuse ou sous-cutanée (UI / semaine)

Dose mensuelle de MIRCERA par voie intraveineuse ou sous-cutanée (microgrammes / une fois par mois)

<40

<8000

120

40-80

8000-16000

200

> 80

> 16000

360

Si un ajustement de la dose est nécessaire pour maintenir la concentration d’hémoglobine cible au-dessus de 10 g / dl (6,21 mmol / l), la dose mensuelle peut être augmentée d’environ 25%.

Si le taux d’augmentation de l’hémoglobine est supérieur à 2 g / dl (1,24 mmol / l) sur un mois ou si le taux d’hémoglobine augmente et approche 12 g / dl (7,45 mmol / l), la dose doit être réduite environ 25%. Si le taux d’hémoglobine continue d’augmenter, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine commence à diminuer, auquel cas le traitement doit être repris à une dose d’environ 25% inférieure à la dose précédemment administrée. Après l’interruption de la dose, on s’attend à une diminution de l’hémoglobine d’environ 0,35 g / dl (0,22 mmol / l) par semaine. Les ajustements de dose ne doivent pas être effectués plus d’une fois par mois.

Étant donné que l’expérience de traitement est limitée chez les patients sous dialyse péritonéale, une surveillance régulière de l’hémoglobine et une observance stricte des recommandations d’ajustement posologique sont recommandées chez ces patients.

Interruption du traitement

Le traitement par MIRCERA est normalement à long terme. Cependant, il peut être interrompu à tout moment, si nécessaire.

Dose oubliée

Si une dose de MIRCERA est oubliée, la dose oubliée doit être administrée dès que possible et l’administration de MIRCERA doit être recommencée à la fréquence d’administration prescrite.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale ni des règles de modification de dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population âgée

Dans les études cliniques, 24% des patients traités par MIRCERA étaient âgés de 65 à 74 ans, tandis que 20% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Population pédiatrique

MIRCERA n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur l’innocuité et l’efficacité.

Méthode d’administration

MIRCERA doit être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Il peut être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, le bras ou la cuisse. Les trois sites d’injection sont également appropriés. Pour les instructions sur l’administration du médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypertension non contrôlée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’innocuité et l’efficacité du traitement par MIRCERA dans d’autres indications, y compris l’anémie chez les patients atteints de cancer, n’ont pas été établies.

Des précautions doivent être prises avec l’augmentation des doses de MIRCERA chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, étant donné que des doses cumulatives élevées d’époétine peuvent être associées à un risque accru de mortalité, d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. Chez les patients présentant une faible réponse de l’hémoglobine aux époétines, des explications alternatives à la mauvaise réponse doivent être envisagées (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Une supplémentation en fer est recommandée pour tous les patients ayant des taux sériques de ferritine inférieurs à 100 microgrammes / l ou dont la saturation en transferrine est inférieure à 20%. Pour assurer une érythropoïèse efficace, l’état du fer doit être évalué pour tous les patients avant et pendant le traitement.

L’absence de réponse au traitement par MIRCERA devrait entraîner une recherche de facteurs causatifs. Les carences en fer, en acide folique ou en vitamine B12 réduisent l’efficacité des ASE et devraient donc être corrigées. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une toxicité sévère de l’aluminium, des maladies hématologiques sous-jacentes ou une fibrose de la moelle osseuse peuvent également compromettre la réponse érythropoïétique. Un nombre de réticulocytes devrait être considéré comme faisant partie de l’évaluation. Si toutes les conditions mentionnées sont exclues et si le patient présente une chute soudaine d’hémoglobine associée à des anticorps anti-réticulocytopénie et anti-érythropoïétine, l’examen de la moelle osseuse pour le diagnostic de l’érythroblastopénie doit être envisagé. Si l’érythroblastopénie est diagnostiquée, le traitement par MIRCERA doit être interrompu et les patients ne doivent pas être transférés vers un autre ASE.

Une érythroblastopénie, causée par des anticorps anti-érythropoïétine, a été signalée en association avec toutes les ASE, y compris MIRCERA. Il a été démontré que ces anticorps réagissent de manière croisée avec tous les ASE, et les patients suspectés d’anticorps anti-érythropoïétine ou dont la présence est confirmée comme tels ne devraient pas être transférés vers MIRCERA (voir rubrique 4.8).

PRCA chez les patients atteints d’hépatite C: Une diminution paradoxale de l’hémoglobine et le développement d’une anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes devraient inciter à interrompre le traitement par l’époétine et à effectuer un test de dépistage des anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine, lorsque des époétines sont utilisées de manière concomitante. Les époétines ne sont pas approuvées dans la prise en charge de l’anémie associée à l’hépatite C.

Surveillance de la pression artérielle: Comme avec d’autres ASE, la pression artérielle peut augmenter pendant le traitement par MIRCERA. La pression artérielle doit être adéquatement contrôlée chez tous les patients avant, pendant et pendant le traitement par MIRCERA. Si l’hypertension artérielle est difficile à contrôler par un traitement médical ou des mesures diététiques, la dose doit être réduite ou l’administration doit être interrompue (voir rubrique 4.2).

Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR) incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), potentiellement fatals ou fatals, ont été rapportés en association avec un traitement par époétine (voir rubrique 4.8). Des cas plus graves ont été observés avec des époétines à action prolongée. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, Mircera doit être immédiatement retiré et un autre traitement doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction cutanée cutanée sévère telle que SJS ou TEN en raison de l’utilisation de Mircera, le traitement par ESA ne doit pas être repris. ce patient à tout moment.

Concentration en hémoglobine: Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, la concentration en hémoglobine ne doit pas dépasser la limite supérieure de la concentration d’hémoglobine cible recommandée à la rubrique 4.2. Dans les essais cliniques, un risque accru de décès, d’événements cardiovasculaires graves, y compris de thrombose ou d’accident vasculaire cérébral, y compris AVC, a été observé lorsque des ASE étaient administrées pour cibler une hémoglobine supérieure à 12 g / dl (voir rubrique 4.8).

Les essais cliniques contrôlés n’ont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à l’administration d’époétines lorsque la concentration d’hémoglobine est augmentée au-delà du niveau nécessaire pour contrôler les symptômes de l’anémie et pour éviter la transfusion sanguine.

L’innocuité et l’efficacité du traitement par MIRCERA n’ont pas été établies chez les patients atteints d’hémoglobinopathies, de convulsions, de saignements ou d’antécédents récents de saignements nécessitant des transfusions ou dont les taux de plaquettes sont supérieurs à 500 x 10 9 / l. Par conséquent, la prudence devrait être utilisée chez ces patients.

Effet sur la croissance tumorale: MIRCERA, comme d’autres ASE, est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales. Comme avec tous les facteurs de croissance, on craint que les ASE puissent stimuler la croissance de n’importe quel type de malignité. Deux études cliniques contrôlées dans lesquelles des époétines ont été administrées à des patients atteints de divers cancers, y compris les cancers de la tête et du cou, et le cancer du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée.

Une mauvaise utilisation de MIRCERA par des personnes en bonne santé peut entraîner une augmentation excessive de l’hémoglobine. Cela peut être associé à des complications cardiovasculaires potentiellement mortelles.

Traçabilité de MIRCERA: Afin d’améliorer la traçabilité des ASE, le nom commercial de l’ASE administré devrait être clairement inscrit (ou déclaré) dans le dossier du patient.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Rien n’indique que MIRCERA altère le métabolisme d’autres médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de MIRCERA chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs en ce qui concerne la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition ou le développement postnatal, mais indiquent une réduction réversible du poids fœtal liée à la classe (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Allaitement maternel

On ne sait pas si Mircera est excrété dans le lait maternel humain. Une étude chez l’animal a montré une excrétion du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta dans le lait maternel. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre le traitement par MIRCERA doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par MIRCERA pour la femme.

La fertilité

Des études chez l’animal n’ont montré aucun signe d’altération de la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MIRCERA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

La base de données sur l’innocuité provenant des essais cliniques comprenait 3 042 patients atteints d’IRC, y compris 1 939 patients traités par MIRCERA et 1 103 par une autre ASE. Environ 6% des patients traités par MIRCERA devraient présenter des effets indésirables. L’effet indésirable rapporté le plus fréquent était l’hypertension (fréquente).

(b) Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables du tableau 2 sont listés selon la classification des organes du système MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2: Effets indésirables attribués au traitement par MIRCERA chez les patients atteints d’IRC. Les réactions défavorables observées seulement pendant la post-commercialisation sont marquées (*).

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Thrombocytopénie *

Pas connu

Aplasie des globules rouges pure *

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Pas connu

Réaction anaphylactique*

Troubles du système nerveux

Rare

Mal de tête

Rare

Encéphalopathie hypertensive

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension

Rare

Bouffées de chaleur

Pas connu

Thrombose*; Embolie pulmonaire*

Peau et troubles sous-cutanés

Rare

Éruption cutanée, maculopapulaire

Pas connu

Syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique *

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare

Thrombose d’accès vasculaire

(c) Description des effets indésirables sélectionnés

Des cas de thrombocytopénie ont été spontanément rapportés, fréquence inconnue. Une légère diminution du nombre de plaquettes restant dans la plage normale a été observée dans les études cliniques.

Des numérations plaquettaires inférieures à 100 x 10 9 / l ont été observées chez 7% des patients traités par MIRCERA et chez 4% des patients traités avec d’autres ASE.

Les données d’un essai clinique contrôlé sur l’époétine alfa ou la darbépoétine alfa ont rapporté une incidence d’AVC aussi fréquente.

Comme avec d’autres ASE, des cas de thrombose, y compris d’embolie pulmonaire, ont été rapportés après commercialisation, fréquence inconnue (voir rubrique 4.4).

Une aplasie neutralisante neutralisée par des anticorps anti-érythropoïétine (PRCA) a été rapportée, fréquence inconnue. Si l’érythroblastopénie est diagnostiquée, le traitement par MIRCERA doit être interrompu et les patients ne doivent pas être transférés vers une autre protéine érythropoïétique recombinante (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

La gamme thérapeutique de MIRCERA est large. La réactivité individuelle doit être prise en compte lorsque le traitement est initié. Un surdosage peut entraîner des manifestations d’un effet pharmacodynamique exagéré, par exemple une érythropoïèse excessive. En cas de taux d’hémoglobine excessifs, le traitement par MIRCERA doit être temporairement arrêté (voir rubrique 4.2). Si cliniquement indiqué, phlébotomie peut être effectuée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres préparations antianémiques, code ATC: B03XA03

Mécanisme d’action

MIRCERA stimule l’érythropoïèse par interaction avec le récepteur de l’érythropoïétine sur les cellules progénitrices de la moelle osseuse. Le méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta, substance active de MIRCERA, est un activateur continu du récepteur de l’érythropoïétine qui présente une activité différente au niveau du récepteur, caractérisée par une association plus lente et une dissociation plus rapide du récepteur, une activité spécifique réduite activité in vivo , ainsi qu’une demi-vie accrue, contrairement à l’érythropoïétine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 60 kDa dont la fraction protéique plus la partie hydrate de carbone constitue environ 30 kDa.

Effets pharmacodynamiques

En tant que principal facteur de croissance du développement érythroïde, l’hormone naturelle érythropoïétine est produite dans le rein et libérée dans la circulation sanguine en réponse à l’hypoxie. En réponse à l’hypoxie, l’hormone naturelle érythropoïétine interagit avec les cellules progénitrices érythroïdes pour augmenter la production de globules rouges.

Efficacité clinique et sécurité

Les données d’études de correction avec des patients traités une fois toutes les deux semaines et toutes les quatre semaines montrent que les taux de réponse de l’hémoglobine dans le groupe MIRCERA à la fin de la période de correction étaient élevés et comparables aux comparateurs. Le délai médian de réponse était de 43 jours dans le bras MIRCERA et de 29 jours dans le bras de comparaison, avec des augmentations de l’hémoglobine dans les 6 premières semaines de 0,2 g / dl / semaine et 0,3 g / dl / semaine, respectivement.

Quatre études contrôlées randomisées ont été réalisées chez des patients dialysés actuellement traités par la darbepoetin alfa ou l’époétine au moment de l’inscription. Les patients ont été randomisés pour rester sur leur traitement au moment de l’inscription ou pour passer à MIRCERA afin de maintenir des taux d’hémoglobine stables. Au cours de la période d’évaluation (semaines 29 à 36), le taux moyen et médian d’hémoglobine chez les patients traités par MIRCERA était pratiquement identique à leur taux d’hémoglobine initial.

Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de 4 038 patients CRF non dialysés avec diabète de type 2 et taux d’hémoglobine ≤ 11 g / dL, les patients ont reçu soit un traitement par darbepoetin alfa pour cibler des taux d’hémoglobine de 13 g / dL soit un placebo (voir section 4.4). L’étude n’a pas atteint l’objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues, de morbidité cardiovasculaire ou d’insuffisance rénale terminale (IRT). L’analyse des composantes individuelles des paramètres composites a montré les HR suivantes (IC 95%): décès 1,05 (0,92, 1,21), accident vasculaire cérébral 1,92 (1,38, 2,68), insuffisance cardiaque congestive (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarctus du myocarde (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18).

Des analyses post-hoc groupées d’études cliniques sur les ASE ont été effectuées chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (sous dialyse, pas sous dialyse, chez des patients diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l’augmentation des estimations du risque de mortalité toutes causes, d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associés à des doses ESA cumulées plus élevées, indépendamment du diabète ou de l’état de dialyse, a été observée (voir rubrique 4.2 et section 4.4).

L’érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.

La survie et la progression tumorale ont été examinées dans cinq grandes études contrôlées portant sur un total de 2 833 patients, dont quatre étaient des études contrôlées par placebo en double aveugle et une était une étude ouverte. Deux des études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. La concentration d’hémoglobine cible dans deux études était> 13 g / dl; dans les trois autres études, il était de 12-14 g / dl. Dans l’étude en ouvert, il n’y avait pas de différence de survie globale entre les patients traités par l’érythropoïétine humaine recombinante et les témoins. Dans les quatre études contrôlées contre placebo, les rapports de risque pour la survie globale se situaient entre 1,25 et 2,47 en faveur des témoins. Ces études ont mis en évidence une surmortalité statistiquement significative inexpliquée chez les patients présentant une anémie associée à divers cancers fréquents ayant reçu de l’érythropoïétine humaine recombinante par rapport aux témoins. L’issue globale de survie dans les essais n’a pas pu être expliquée de manière satisfaisante par les différences dans l’incidence de la thrombose et des complications liées entre ceux donnés érythropoïétine humaine recombinante et ceux dans le groupe témoin.

Une analyse des données au niveau du patient a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimio, radia, chimioradiothérapie ou aucun traitement) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a produit un rapport de risque de 1,06 en faveur des témoins (IC à 95%: 1,00, 1,12, 53 essais et 13 933 patients) et de 1,04 pour les patients cancéreux sous chimiothérapie ( IC à 95%: 0,97, 1,11, 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également systématiquement un risque relatif accru d’événements thromboemboliques chez les patients cancéreux recevant de l’érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique 4.4). Aucun patient traité avec MIRCERA n’a été inclus dans cette analyse de données.

MIRCERA n’est pas approuvé pour le traitement des patients atteints d’anémie induite par la chimiothérapie (voir rubriques 4.1 et 4.4.).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients anémiques atteints d’IRC, y compris des patients dialysés et non dialysés.

Après l’administration sous-cutanée à des patients atteints d’IRC non dialysés, les concentrations sériques maximales de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées après 95 heures (valeur médiane) après l’administration. La biodisponibilité absolue du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta après administration sous-cutanée était de 54%. La demi-vie d’élimination terminale observée était de 142 heures chez les patients atteints d’IRC non dialysés.

Après l’administration sous-cutanée à des patients atteints d’IRC sous dialyse, les concentrations sériques maximales de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées après 72 heures (valeur médiane) après l’administration. La biodisponibilité absolue du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta après l’administration sous-cutanée était de 62% et la demi-vie d’élimination terminale observée était de 139 heures chez les patients atteints d’IRC sous dialyse.

Après administration intraveineuse à des patients atteints de néphropathie sous dialyse, la clairance systémique totale était de 0,494 ml / h par kg. La demi-vie d’élimination après administration intraveineuse de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta est de 134 heures.

Une comparaison des concentrations sériques de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta mesurées avant et après hémodialyse chez 41 patients atteints d’IRC a montré que l’hémodialyse n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de ce médicament.

Une analyse chez 126 patients atteints d’IRC n’a montré aucune différence pharmacocinétique entre les patients dialysés et les patients non dialysés.

Dans une étude à dose unique, après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta est similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets sains (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne présentent pas de risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, de toxicité à doses répétées et de toxicité pour la reproduction.

Le potentiel cancérogène de la méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta n’a pas été évalué lors d’études à long terme sur des animaux. Il n’a pas induit une réponse proliférative dans les lignées cellulaires tumorales non hématologiques in vitro . Dans une étude de six mois sur la toxicité chez le rat, aucune réponse mitogène tumorigène ou inattendue n’a été observée dans les tissus non hématologiques. En outre, en utilisant un panel de tissus humains, la liaison in vitro du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta a été observée uniquement dans les cellules cibles (cellules progénitrices de la moelle osseuse).

Aucun transfert placentaire significatif de méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta n’a été observé chez le rat, et les études chez l’animal n’ont montré aucun effet nocif sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition ou le développement postnatal. Il y avait cependant une réduction réversible liée à la classe du poids fœtal et une diminution du gain pondéral postnatal de la progéniture aux doses entraînant des effets pharmacodynamiques exagérés chez les mères. Les développements physiques, cognitifs ou sexuels de la progéniture des mères recevant du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta pendant la gestation et l’allaitement n’ont pas été affectés. Lorsque MIRCERA a été administré par voie sous-cutanée à des rats mâles et femelles avant et pendant l’accouplement, les paramètres de reproduction, de fertilité et d’évaluation du sperme n’ont pas été affectés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Sulfate de sodium

Mannitol (E421)

Méthionine

Poloxamer 188

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

L’utilisateur final peut retirer le médicament de la réfrigération pour le conserver à une température ambiante ne dépassant pas 30 ° C pendant une période unique d’un mois. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé pendant cette période.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Seringue préremplie (verre de type I) avec bouchon plongeur laminé (caoutchouc bromobutyle) et embout (caoutchouc bromobutyle) et une aiguille 27G1 / 2.

Les seringues préremplies 30, 40, 50, 60, 75, 100, 120, 150, 200 et 250 microgrammes contiennent 0,3 ml de solution.

Une seringue pré-remplie de 360 microgrammes contient 0,6 ml de solution.

Les seringues préremplies 30, 50, 75 microgrammes sont disponibles en condition de 1 ou 3 seringue (s) pré-remplie (s).

Des seringues préremplies de 40, 60, 100, 120, 150, 200, 250 et 360 microgrammes sont disponibles en condition de conditionnement de 1 seringue préremplie.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La seringue préremplie est prête à l’emploi. La seringue pré-remplie stérile ne contient aucun agent de conservation et doit être utilisée pour une seule injection. Une seule dose doit être administrée par seringue. Seules les solutions limpides, incolores à légèrement jaunâtres et exemptes de particules visibles doivent être injectées.

Ne pas secouer.

Laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante avant l’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/400/008

EU / 1/07/400/009

EU / 1/07/400/010

EU / 1/07/400/011

EU / 1/07/400/012

EU / 1/07/400/013

EU / 1/07/400/017

EU / 1/07/400/018

EU / 1/07/400/019

EU / 1/07/400/020

EU / 1/07/400/021

EU / 1/07/400/022

EU / 1/07/400/023

EU / 1/07/400/024

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 juillet 2007

Date du dernier renouvellement: 15 mai 2012

10. Date de révision du texte

16 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/