Midazolam 5 mg / ml, solution injectable


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1. Nom du médicament

Midazolam 5 mg / ml, solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml Midazolam 5 mg / ml contient:

Chlorhydrate de midazolam 5,56 mg équivalent à 5 mg de midazolam.

Chaque ampoule de 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml et 18 ml contient 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg et 90 mg de midazolam.

Excipient à effet connu:

Le midazolam 5 mg / ml contient 3,16 mg de sodium par ml.

Ceci devrait être pris en considération pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection / perfusion ou solution rectale

Le médicament est une solution limpide et incolore.

pH 2,9 – 3,7

Osmolalité 275 – 305 mOsmol / kg

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Midazolam 5 mg / ml est un médicament inducteur du sommeil à action brève qui est indiqué:

Chez les adultes

• SEDATION CONSCIENTE avant et pendant les procédures diagnostiques ou thérapeutiques avec ou sans anesthésie locale

• ANESTHÉSIE

– Prémédication avant l’induction de l’anesthésie

– Induction de l’anesthésie:

– En tant que composant sédatif dans l’anesthésie combinée.

• SEDATION DANS LES UNITÉS DE SOINS INTENSIFS

Chez les enfants

• SEDATION CONSCIENTE avant et pendant les procédures diagnostiques ou thérapeutiques avec ou sans anesthésie locale

• ANESTHÉSIE

– Prémédication avant l’induction de l’anesthésie

• SEDATION DANS LES UNITÉS DE SOINS INTENSIFS

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

DOSAGE STANDARD

Le midazolam est un puissant agent sédatif qui nécessite une titration et une administration lente. La titration est fortement recommandée pour obtenir en toute sécurité le niveau de sédation souhaité en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments concomitants. Chez les adultes de plus de 60 ans, les patients affaiblis ou malades chroniques et les patients pédiatriques, la dose doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque liés à chaque patient doivent être pris en compte. Les dosages standards sont fournis dans le tableau ci-dessous. Des détails supplémentaires sont fournis dans le texte suivant le tableau.

Indication

Adultes <60 ans

Adultes ≥ 60 ans / affaiblis ou malades chroniques

Enfants

Sédation consciente

IV

Dose initiale: 2-2,5 mg

Doses de titration: 1 mg

Dose totale: 3,5-7,5 mg

IV

Dose initiale: 0,5-1 mg

Doses de titration: 0,5-1 mg

Dose totale: <3,5 mg

IV chez les patients de 6 mois à 5 ans

Dose initiale: 0,05-0,1 mg / kg

Dose totale: <6 mg

IV chez les patients de 6 à 12 ans

Dose initiale: 0,025-0,05 mg / kg

Dose totale: <10 mg

rectal> 6 mois

0,3-0,5 mg / kg

IM 1-15 ans

0,05-0,15 mg / kg

Prémédication d’anesthésie

IV

1-2 mg répétés

JE SUIS

0,07-0,1 mg / kg

IV

Dose initiale: 0,5 mg

Lente uptitration au besoin

JE SUIS

0,025-0,05 mg / kg

rectal> 6 mois

0,3-0,5 mg / kg

IM 1-15 ans

0,08-0,2 mg / kg

Induction de l’anesthésie

IV

0,15-0,2 mg / kg (0,3-0,35 sans prémédication)

IV

0,05-0,15 mg / kg (0,15-0,3 sans prémédication)

Composant sédatif en anesthésie combinée

IV

doses intermittentes de 0,03-0,1 mg / kg ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg / kg / h

IV

doses plus faibles que celles recommandées pour les adultes <60 ans

Sédation en USI

IV

Dose de charge: 0,03-0,3 mg / kg par paliers de 1-2,5 mg

Dose d’entretien: 0,03-0,2 mg / kg / h

IV chez les nouveau-nés <32 semaines d’âge gestationnel

0,03 mg / kg / h

IV chez les nouveau-nés> 32 semaines et les enfants jusqu’à 6 mois

0,06 mg / kg / h

IV chez les patients âgés de plus de 6 mois

Dose de charge: 0,05-0,2 mg / kg

Dose d’entretien: 0,06-0,12 mg / kg / h

Méthode d’administration

DOSAGE DE SEDATION CONSCIENTE

Pour une sédation consciente avant un diagnostic ou une intervention chirurgicale, le midazolam est administré par voie intraveineuse. La dose doit être individualisée et titrée, et ne doit pas être administrée par injection de bolus rapide ou unique. Le début de la sédation peut varier individuellement en fonction de l’état physique du patient et des circonstances détaillées du dosage (par exemple, vitesse d’administration, quantité de dose). Si nécessaire, les doses suivantes peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. Le début de l’action est d’environ 2 minutes après l’injection. L’effet maximum est obtenu en environ 5 à 10 minutes.

Adultes

L’injection intraveineuse de midazolam doit être administrée lentement à raison d’environ 1 mg en 30 secondes.

Chez les adultes de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. D’autres doses de 1 mg peuvent être administrées si nécessaire. Les doses totales moyennes se situent entre 3,5 et 7,5 mg. Une dose totale supérieure à 5 mg n’est généralement pas nécessaire.

Chez les adultes de plus de 60 ans, les patients affaiblis ou malades chroniques, la dose initiale doit être réduite à 0,5-1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. D’autres doses de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées si nécessaire. Étant donné que chez ces patients l’effet maximal peut être atteint moins rapidement, le midazolam supplémentaire doit être titré très lentement et avec précaution. Une dose totale supérieure à 3,5 mg n’est généralement pas nécessaire.

Population pédiatrique

Administration intraveineuse: le midazolam doit être titré lentement jusqu’à l’effet clinique souhaité. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut attendre 2 à 5 minutes de plus pour évaluer pleinement l’effet sédatif avant d’entamer une procédure ou de répéter une dose. Si une sédation supplémentaire est nécessaire, continuer à titrer par petits incréments jusqu’à ce que le niveau de sédation approprié soit atteint. Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans peuvent nécessiter des doses nettement plus élevées (mg / kg) que les enfants plus âgés et les adolescents.

• Patients pédiatriques de moins de 6 mois: les patients pédiatriques de moins de 6 mois sont particulièrement vulnérables à l’obstruction des voies aériennes et à l’hypoventilation. Pour cette raison, l’utilisation en sédation consciente chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée.

• Patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans: dose initiale de 0,05 à 0,1 mg / kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg / kg peut être nécessaire pour atteindre le paramètre souhaité, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent être associés aux doses les plus élevées.

• Patients pédiatriques de 6 à 12 ans: dose initiale de 0,025 à 0,05 mg / kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg / kg jusqu’à un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent être associés aux doses les plus élevées.

• Patients pédiatriques de 12 à 16 ans: doivent être pris à l’âge adulte.

Administration rectale: la dose totale de midazolam varie habituellement de 0,3 à 0,5 mg / kg. L’administration rectale de la solution ampoule / flacon est réalisée au moyen d’un applicateur en plastique fixé sur l’extrémité de la seringue. Si le volume à administrer est trop petit, de l’eau peut être ajoutée jusqu’à un volume total de 10 ml. La dose totale doit être administrée immédiatement et l’administration répétée par voie rectale doit être évitée. L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée, car les données disponibles dans cette population sont limitées.

Administration IM: les doses utilisées se situent entre 0,05 et 0,15 mg / kg. Une dose totale supérieure à 10,0 mg n’est généralement pas nécessaire. Cette route ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. L’administration rectale devrait être préférée car l’injection IM est douloureuse.

Chez les enfants pesant moins de 15 kg, les solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg / ml ne sont pas recommandées. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg / ml.

POSOLOGIE DE L’ANESTHÉSIE

PRÉMÉDICATION

La prémédication par le midazolam administré peu de temps avant l’intervention entraîne une sédation (induction de somnolence ou somnolence et soulagement de l’appréhension) et une altération préopératoire de la mémoire. Le midazolam peut également être administré en association avec des anticholinergiques. Pour cette indication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, profondément dans une grande masse musculaire 20 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez l’enfant (voir ci-dessous). Une surveillance étroite et continue des patients après l’administration de la prémédication est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle varie et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour la sédation préopératoire et pour altérer la mémoire des événements préopératoires, la dose recommandée pour les adultes de statut ASA I & II et inférieur à 60 ans est 1-2 mg IV répété au besoin, ou 0,07 à 0,1 mg / kg administré par voie intramusculaire. réduit et individualisé lorsque le midazolam est administré à des adultes de plus de 60 ans, débilités ou atteints de maladies chroniques. La dose IV initiale recommandée est de 0,5 mg et devrait être lentement augmentée au besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg / kg administrée par voie intramusculaire est recommandée. En cas d’administration concomitante de narcotiques, la dose de midazolam doit être réduite. La dose habituelle est de 2 à 3 mg.

Population pédiatrique

Nouveau-nés et enfants jusqu’à l’âge de 6 mois:

L’utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n’est pas recommandée car les données disponibles sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois

Administration rectale: La dose totale de midazolam, habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg / kg, doit être administrée 15 à 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie. L’administration rectale de la solution d’ampoule est réalisée au moyen d’un applicateur en plastique fixé sur l’extrémité de la seringue. Si le volume à administrer est trop petit, de l’eau peut être ajoutée jusqu’à un volume total de 10 ml.

Administration IM: Comme l’injection IM est douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. L’administration rectale devrait être préférée. Cependant, une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg / kg de midazolam administré par voie intraveineuse s’est révélée efficace et sans danger. Chez les enfants âgés de 1 à 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées que chez les adultes sont nécessaires par rapport au poids corporel.

Chez les enfants pesant moins de 15 kg, les solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg / ml ne sont pas recommandées. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg / ml.

INDUCTION

Adultes

Si le midazolam est utilisé pour l’induction de l’anesthésie avant l’administration d’autres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit être ajustée à l’effet désiré en fonction de l’âge et de l’état clinique du patient. Lorsque le midazolam est utilisé avant ou en association avec d’autres agents IV ou par inhalation pour l’induction de l’anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite, jusqu’à 25% de la dose initiale habituelle des agents individuels. Le niveau d’anesthésie désiré est atteint par titrage par étapes. La dose d’induction intraveineuse du midazolam doit être administrée lentement par paliers. Chaque incrément de pas plus de 5 mg devrait être injecté sur 20 à 30 secondes, en laissant 2 minutes entre les incréments successifs.

• Chez les adultes prémédiqués de moins de 60 ans, une dose intraveineuse de 0,15 à 0,2 mg / kg suffit habituellement. Chez les adultes non prémédiqués de moins de 60 ans, la dose peut être plus élevée (0,3 à 0,35 mg / kg IV). Si nécessaire pour compléter l’induction, des augmentations d’environ 25% de la dose initiale du patient peuvent être utilisées. L’induction peut être complétée par des anesthésiques par inhalation. Dans les cas résistants, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg / kg peut être utilisée pour l’induction, mais de telles doses plus importantes peuvent prolonger la récupération.

• Chez les adultes prémédiqués de plus de 60 ans, les patients débilités ou chroniquement malades, la dose doit être significativement réduite, par exemple jusqu’à 0,05- 0,15 mg / kg par voie intraveineuse en 20-30 secondes et en laissant 2 minutes pour l’effet. Les adultes non prémédiqués de plus de 60 ans ont généralement besoin de plus de midazolam pour l’induction; une dose initiale de 0,15 à 0,3 mg / kg est recommandée. Les patients non prémédiqués avec une maladie systémique sévère ou une autre débilitation nécessitent généralement moins de midazolam pour l’induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg / kg suffit habituellement.

COMPOSANTE SEDATIVE EN ANESTHÉSIE COMBINÉE

Adultes

Le midazolam peut être administré comme sédatif en anesthésie combinée par d’autres petites doses IV intermittentes (allant de 0,03 à 0,1 mg / kg) ou par perfusion continue de midazolam IV (entre 0,03 et 0,1 mg / kg / h), généralement en association avec analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réaction individuelle du patient.

Chez les adultes de plus de 60 ans, les patients débilités ou atteints de maladies chroniques, des doses d’entretien plus faibles seront nécessaires.

SEDATION DANS LES UNITÉS DE SOINS INTENSIFS

Le niveau de sédation souhaité est atteint par une titration progressive du midazolam, suivie d’une perfusion continue ou d’un bolus intermittent, en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments concomitants (voir rubrique 4.5).

Adultes

Dose de charge IV: 0,03 à 0,3 mg / kg doit être administré lentement par paliers. Chaque incrément de 1 à 2,5 mg doit être injecté sur 20 à 30 secondes, en laissant 2 minutes entre les incréments successifs. Chez les patients hypovolémiques, vasoconstrictés ou hypothermiques, la dose d’attaque doit être réduite ou omise. Lorsque le midazolam est administré avec des analgésiques puissants, ce dernier doit être administré en premier afin que les effets sédatifs du midazolam puissent être titrés en toute sécurité en plus de toute sédation provoquée par l’analgésique.

Dose d’entretien IV: les doses peuvent varier de 0,03 à 0,2 mg / kg / h. Chez les patients hypovolémiques, vasoconstrictés ou hypothermiques, la dose d’entretien doit être réduite. Le niveau de sédation devrait être évalué régulièrement. Avec la sédation à long terme, la tolérance peut se développer et la dose peut devoir être augmentée.

Population pédiatrique

Nouveau-nés et enfants jusqu’à l’âge de 6 mois :

Le midazolam doit être administré en perfusion intraveineuse continue, à partir de 0,03 mg / kg / h (0,5 μg / kg / min) chez les nouveau-nés ayant un âge gestationnel <32 semaines, ou 0,06 mg / kg / h (1 μg / kg / min ) chez les nouveau-nés dont l’âge gestationnel est> 32 semaines et chez les enfants jusqu’à 6 mois.

Les doses intraveineuses de charge ne sont pas recommandées chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu’à 6 mois, mais la perfusion peut être effectuée plus rapidement pendant les premières heures pour établir les concentrations plasmatiques thérapeutiques. Le débit de perfusion doit être soigneusement et fréquemment réévalué, en particulier après les 24 premières heures, de façon à administrer la dose efficace la plus faible possible et à réduire le risque d’accumulation de médicament.

Une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est requise.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les patients pédiatriques intubés et ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg / kg IV doit être administrée lentement pendant au moins 2 à 3 minutes pour établir l’effet clinique souhaité. Le midazolam ne doit pas être administré par voie intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,06 à 0,12 mg / kg / h (1 à 2 μg / kg / min). Le débit de perfusion peut être augmenté ou diminué (généralement de 25% du débit de perfusion initial ou ultérieur) selon les besoins, ou des doses IV supplémentaires de midazolam peuvent être administrées pour augmenter ou maintenir l’effet désiré.

Lors de l’instauration d’une perfusion de midazolam chez des patients hémodynamiquement compromis, la dose de charge habituelle doit être ajustée par petits incréments et le patient doit être surveillé afin de détecter une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont également vulnérables aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Chez les nouveau-nés prématurés, les nouveau-nés et les enfants pesant moins de 15 kg, les solutions de midazolam à des concentrations supérieures à 1 mg / ml ne sont pas recommandées. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg / ml.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <10 ml / min), la pharmacocinétique du midazolam non lié après une seule dose IV est similaire à celle rapportée chez les volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée en unité de soins intensifs (USI), la durée moyenne de l’effet sédatif de la population insuffisante rénale (après perfusion prolongée en unité de soins intensifs (USI)) a été considérablement augmentée en raison de l’accumulation de -hydroxymidazolam glucuronide.

Il n’y a pas de données spécifiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) recevant du midazolam pour l’induction de l’anesthésie.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique réduit la clairance de midazolam IV avec une augmentation ultérieure de la demi-vie terminale. Par conséquent, les effets cliniques peuvent être plus forts et prolongés. La dose requise de midazolam peut être réduite et une surveillance adéquate des signes vitaux doit être établie. (voir section 4.4).

Population pédiatrique

Voir ci-dessus et la section 4.4.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation de ce médicament pour la sédation consciente chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un environnement entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires et par des personnes spécialement formées pour la reconnaissance et la gestion des effets indésirables attendus, y compris la réanimation respiratoire et cardiaque. Des effets indésirables cardiorespiratoires graves ont été rapportés. Ceux-ci ont inclus la dépression respiratoire, l’apnée, l’arrêt respiratoire et / ou l’arrêt cardiaque. De tels incidents mettant en jeu le pronostic vital sont plus susceptibles de se produire lorsque l’injection est administrée trop rapidement ou lorsqu’un dosage élevé est administré (voir rubrique 4.8). Une prudence particulière est requise pour l’indication d’une sédation consciente chez les patients présentant une insuffisance respiratoire.

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois sont particulièrement vulnérables à l’obstruction des voies respiratoires et à l’hypoventilation, par conséquent une titration avec de faibles augmentations de l’effet clinique et une surveillance prudente de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé pour la prémédication, une observation adéquate du patient après l’administration est obligatoire car la sensibilité interindividuelle varie et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration de midazolam à des patients à haut risque:

• les adultes de plus de 60 ans

• patients chroniquement malades ou débilités, par exemple

– les patients souffrant d’insuffisance respiratoire chronique

– patients avec insuffisance rénale chronique, altération de la fonction hépatique ou altération de la fonction cardiaque

– les patients pédiatriques, en particulier ceux présentant une instabilité cardiovasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être surveillés en permanence pour détecter les signes précoces d’altération des fonctions vitales.

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de drogues.

Comme avec toute substance ayant des propriétés dépresseurs du SNC et / ou myorelaxantes, un soin particulier doit être pris lors de l’administration de midazolam à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Une certaine perte d’efficacité a été rapportée lorsque le midazolam a été utilisé en tant que sédation à long terme dans les unités de soins intensifs (USI).

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé dans la sédation à long terme en réanimation, il convient de garder à l’esprit qu’une dépendance physique au midazolam peut se développer. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement; il est également plus important chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool et / ou de drogue (voir rubrique 4.8).

Les symptômes de sevrage

Pendant un traitement prolongé par le midazolam en réanimation, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, l’arrêt brutal du traitement sera accompagné de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir: maux de tête, douleurs musculaires, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie rebond, changements d’humeur, hallucinations et convulsions. Comme le risque de symptômes de sevrage est plus important après l’arrêt brusque du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Le midazolam provoque une amnésie antérograde (fréquemment cet effet est très souhaitable dans des situations telles qu’avant et pendant les procédures chirurgicales et de diagnostic), dont la durée est directement liée à la dose administrée. L’amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients externes, dont la sortie est prévue après l’intervention. Après avoir reçu le midazolam par voie parentérale, les patients doivent quitter l’hôpital ou le cabinet de consultation uniquement s’ils sont accompagnés d’un accompagnateur.

Réactions paradoxales

Des réactions paradoxales telles que l’agitation, les mouvements involontaires (y compris les convulsions tonico-cloniques et les tremblements musculaires), l’hyperactivité, l’hostilité, la rage, l’agressivité, l’excitation paroxystique et les agressions ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir à fortes doses et / ou lorsque l’injection est rapide. L’incidence la plus élevée de ces réactions a été rapportée chez les enfants et les personnes âgées.

Élimination altérée du midazolam

L’élimination du midazolam peut être altérée chez les patients recevant des composés qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et la dose de midazolam peut devoir être ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

L’élimination du midazolam peut également être retardée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, un débit cardiaque faible et chez les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les prématurés et les nouveau-nés:

En raison d’un risque accru d’apnée, une prudence extrême est recommandée lors de la sédation des patients prématurés et non prématurés non intubés. Une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est requise. L’injection rapide devrait être évitée dans la population néonatale.

Les nouveau-nés ont une fonction des organes réduite et / ou immature et sont également vulnérables aux effets respiratoires profonds et / ou prolongés du midazolam.

Des événements hémodynamiques défavorables ont été rapportés chez des patients pédiatriques présentant une instabilité cardiovasculaire; l’administration intraveineuse rapide doit être évitée dans cette population.

Patients pédiatriques moins de 6 mois:

Dans cette population, le midazolam est indiqué uniquement pour la sédation en USI.

Les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois sont particulièrement vulnérables à l’obstruction des voies respiratoires et à l’hypoventilation. Par conséquent, une titration avec de faibles augmentations de l’effet clinique et une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

L’utilisation concomitante d’alcool / dépresseurs du SNC:

L’utilisation concomitante de midazolam avec de l’alcool et / ou des dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle utilisation concomitante a le potentiel d’augmenter les effets cliniques du midazolam, y compris éventuellement une sédation sévère ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Antécédents médicaux d’abus d’alcool ou de drogues:

Le midazolam, tout comme les autres benzodiazépines, doit être évité chez les patients ayant des antécédents médicaux d’abus d’alcool ou de drogues.

Critères de décharge:

Après avoir reçu le midazolam, les patients doivent quitter l’hôpital ou le cabinet de consultation uniquement sur recommandation du médecin traitant et uniquement s’ils sont accompagnés d’un accompagnateur. Il est recommandé que le patient soit accompagné lors du retour à la maison après la sortie.

Le midazolam 5 mg / ml contient 3,16 mg de sodium par ml.

Ceci devrait être pris en considération pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam est métabolisé par le CYP3A4.

Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A ont le potentiel d’augmenter et de diminuer respectivement les concentrations plasmatiques et, par la suite, les effets du midazolam nécessitant des ajustements de dose en conséquence.

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus prononcées pour le midazolam par voie orale que pour le midazolam IV, car le CYP3A4 est également présent dans le tractus gastro-intestinal supérieur. Pour la voie orale, la clairance systémique et la disponibilité seront modifiées tandis que pour la voie parentérale, seule la modification de la clairance systémique est affectée.

Après une dose unique de midazolam IV, l’effet sur l’effet clinique maximal dû à l’inhibition du CYP3A4 sera mineur tandis que la durée de l’effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, l’amplitude et la durée de l’effet seront augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A4.

Il n’y a pas d’études disponibles sur la modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après administration rectale et intramusculaire. On s’attend à ce que ces interactions soient moins prononcées pour la voie rectale que pour la voie orale parce que le tractus gastro-intestinal est court-circuité, alors que les effets de la modulation du CYP3A4 ne devraient pas différer sensiblement de ceux observés avec le midazolam IV.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques et les signes vitaux pendant l’utilisation du midazolam, en tenant compte du fait qu’ils peuvent être plus forts et durer plus longtemps après l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4, même s’ils ne sont administrés qu’une seule fois. Notamment, l’administration de doses élevées ou de perfusions à long terme de midazolam à des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple pendant les soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiques durables, un retard de récupération et une dépression respiratoire.

En ce qui concerne l’induction, il faut considérer que le processus d’induction nécessite plusieurs jours pour atteindre son effet maximum et aussi plusieurs jours pour se dissiper. Un traitement à court terme avec un inducteur (contrairement au traitement de plusieurs jours avec un inducteur) devrait entraîner une DDI moins apparente avec le midazolam. Cependant, pour les inducteurs forts puissants, une induction pertinente même après un traitement à court terme ne peut être exclue.

Le midazolam n’est pas connu pour modifier la pharmacocinétique d’autres médicaments.

Les médicaments qui inhibent le CYP3A

Antifongiques azolés

• Le kétoconazole a multiplié par 5 les concentrations plasmatiques du midazolam par voie intraveineuse, tandis que la demi-vie terminale a augmenté d’environ 3 fois. Si le midazolam parentéral est coadministré avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, il doit être administré en unité de soins intensifs ou dans un cadre similaire assurant une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Un dosage échelonné et un ajustement posologique doivent être envisagés, en particulier si plus d’une dose IV de midazolam est administrée. La même recommandation peut également s’appliquer à d’autres antifongiques azolés (voir plus loin), car des effets sédatifs accrus du midazolam IV, bien que moindre, sont signalés.

• Le voriconazole a multiplié par 3 l’exposition (concentration plasmatique) du midazolam par voie intraveineuse alors que sa demi-vie d’élimination a augmenté d’environ 3 fois.

• Le fluconazole et l’itraconazole ont tous deux augmenté les concentrations plasmatiques de midazolam par voie intraveineuse de 2 à 3 fois, associées à une augmentation de la demi-vie terminale de 2,4 fois pour l’itraconazole et de 1,5 fois pour le fluconazole, respectivement.

• Le posaconazole a augmenté d’environ 2 fois les concentrations plasmatiques de midazolam par voie intraveineuse.

Il faut garder à l’esprit que si le midazolam est administré par voie orale, son exposition sera significativement plus élevée que celle évoquée ci-dessus, notamment avec le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour l’administration orale.

Antibiotiques macrolides

• L’érythromycine a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par voie intraveineuse d’environ 1,6 à 2 fois, associée à une augmentation de la demi-vie terminale du midazolam de 1,5 à 1,8 fois.

• La clarithromycine a augmenté jusqu’à 2,5 fois les concentrations plasmatiques de midazolam, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie terminale de 1,5 à 2 fois.

Information supplémentaire de midazolam oral

• Roxithromycine: Bien qu’aucune information sur la roxithromycine avec le midazolam IV ne soit disponible, l’effet modéré sur la demi-vie terminale du comprimé oral de midazolam, augmentant de 30%, indique que les effets de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux peuvent être mineurs.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

• Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH: L’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase peut entraîner une augmentation importante de la concentration de midazolam. Lors d’une co-administration avec le ritonavir-rappel, le lopinavir, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 fois, associées à une augmentation similaire de la demi-vie terminale. Si le midazolam parentéral est co-administré avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, le traitement doit suivre la description dans la section précédente pour les antifongiques azolés, le kétoconazole.

Information supplémentaire de midazolam oral

D’après les données sur les autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de midazolam devraient être significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, les inhibiteurs de la protéase ne doivent pas être co-administrés avec le midazolam administré par voie orale.

Bloqueurs de canaux calciques

• Diltiazem: Une dose unique de diltiazem a augmenté les concentrations plasmatiques de midazolam par voie intraveineuse d’environ 25% et la demi-vie terminale a été prolongée de 43%.

Information supplémentaire de midazolam oral

• Le vérapamil / diltiazem a augmenté de 3 et de 4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam par voie orale. La demi-vie terminale du midazolam a été augmentée de 41% et de 49%, respectivement.

Autres médicaments

• L’atorvastatine a montré une augmentation de 1,4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam IV par rapport au groupe témoin.

Information supplémentaire de midazolam oral

• La néfazodone a augmenté les concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale de 4,6 fois, avec une augmentation de sa demi-vie terminale de 1,6 fois.

• L’aprépitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale de 3,3 fois après 80 mg / jour, associée à une augmentation de la demi-vie terminale d’environ 2 fois.

Les médicaments qui induisent le CYP3A

• La rifampicine a diminué les concentrations plasmatiques de midazolam par voie intraveineuse d’environ 60% après 7 jours de rifampicine à raison de 600 mg par jour. La demi-vie terminale a diminué d’environ 50 à 60%.

Information supplémentaire de midazolam oral

• La rifampicine a diminué les concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale de 96% chez les sujets sains et ses effets psychomoteurs ont été presque totalement perdus.

• Carbamazépine / phénytoïne: Des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale jusqu’à 90% et un raccourcissement de la demi-vie terminale de 60%.

• Efavirenz: L’augmentation de 5 fois du rapport entre le métabolite α-hydroxymidazolam généré par le CYP3A4 et le midazolam confirme son effet inducteur sur le CYP3A4.

Les médicaments à base de plantes

• Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques de midazolam d’environ 20 à 40%, ce qui a entraîné une diminution de la demi-vie terminale d’environ 15 à 17%. Selon l’extrait de millepertuis spécifique, l’effet inducteur de CYP3A4 peut varier.

Interactions médicament-médicament pharmacodynamiques (IDD)

La co-administration de midazolam avec d’autres agents sédatifs / hypnotiques et dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, est susceptible d’entraîner une sédation accrue et une dépression respiratoire.

Des exemples comprennent des dérivés d’opiacés (qu’ils soient utilisés comme analgésiques, antitussifs ou des traitements substitutifs), des antipsychotiques, d’autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, des barbituriques, du propofol, de la kétamine, de l’étomidate; les antidépresseurs sédatifs, les H1-antihistaminiques non récents et les antihypertenseurs à action centrale.

L’alcool peut nettement améliorer l’effet sédatif du midazolam. Il est fortement recommandé de ne pas prendre d’alcool en cas d’administration de midazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CMA) des anesthésiques par inhalation.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer son innocuité pendant la grossesse. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effet tératogène, mais une foetotoxicité a été observée avec d’autres benzodiazépines. Aucune donnée sur les grossesses exposées n’est disponible pour les deux premiers trimestres de la grossesse.

L’administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, pendant le travail ou lorsqu’il est utilisé comme agent d’induction de l’anesthésie pour césarienne produirait des effets indésirables maternels ou fœtaux (risque d’inhalation chez la mère, irrégularités du rythme cardiaque fœtal , hypotonie, mauvaise succion, hypothermie et dépression respiratoire chez le nouveau-né).

De plus, les nourrissons nés de mères ayant reçu des benzodiazépines de façon chronique au cours de la dernière période de la grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique et peuvent présenter le même risque de développer des symptômes de sevrage au cours de la période postnatale.

Par conséquent, le midazolam ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Il est préférable d’éviter de l’utiliser pour une césarienne.

Le risque pour le nouveau-né devrait être pris en compte en cas d’administration de midazolam pour toute chirurgie à proximité du terme.

Allaitement maternel

Le midazolam passe en faibles quantités dans le lait maternel. Les mères qui allaitent devraient être avisées d’interrompre l’allaitement pendant 24 heures après l’administration de midazolam.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La sédation, l’amnésie, une altération de l’attention et une altération de la fonction musculaire peuvent nuire à la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. Avant de recevoir le midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire de véhicule ou de faire fonctionner une machine avant d’avoir complètement récupéré. Le médecin devrait décider quand ces activités peuvent reprendre. Il est recommandé que le patient soit accompagné lors du retour à la maison après la sortie.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire

Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte

Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction

Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’injection de midazolam:

La fréquence des effets secondaires est classée dans les catégories suivantes:

Très commun

≥1 / 10

Commun

≥1 / 100 à <1/10

Rare

≥1 / 1,000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Pas connu

Ne peut être estimée à partir des données disponibles

Troubles du système immunitaire:

Pas connu

Réactions d’hypersensibilité généralisées (réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasme), choc anaphylactique.

Troubles psychiatriques:

Pas connu

État confus, humeur euphorique, hallucinations, délire.

Des réactions paradoxales telles que l’agitation, les mouvements involontaires (y compris les mouvements tonico-cloniques et les tremblements musculaires), l’hyperactivité, l’hostilité, la rage, l’agressivité, l’excitation paroxystique et les agressions ont été rapportées, notamment chez les enfants et les personnes âgées.

Dépendance: L’utilisation de midazolam même à des doses thérapeutiques peut entraîner le développement d’une dépendance physique. Après une administration IV prolongée, l’arrêt, en particulier l’arrêt brusque du produit, peut s’accompagner de symptômes de sevrage, y compris des convulsions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux:

Pas connu

Sédation prolongée, diminution de la vigilance, somnolence, maux de tête, vertiges, ataxie, sédation postopératoire, amnésie antérograde, dont la durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie antérograde peut toujours être présente à la fin de la procédure et, dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée.

Des convulsions ont été rapportées chez des prématurés et des nouveau-nés.

Troubles cardiaques:

Pas connu

Des événements indésirables cardiorespiratoires graves sont survenus. Ceux-ci ont inclus l’arrêt cardiaque, l’hypotension, la bradycardie, les effets vasodilatateurs. Les incidents mettant en jeu le pronostic vital sont plus susceptibles de survenir chez les adultes de plus de 60 ans et ceux présentant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, en particulier lorsque l’injection est trop rapide ou trop forte (voir rubrique 4.4).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Pas connu

Des effets indésirables cardiorespiratoires graves, y compris une dépression respiratoire, une apnée, un arrêt respiratoire, une dyspnée, un laryngospasme ont été rapportés. Les incidents mettant en jeu le pronostic vital sont plus susceptibles de survenir chez les adultes de plus de 60 ans et ceux présentant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, en particulier lorsque l’injection est trop rapide ou trop forte (voir rubrique 4.4). Hoquet.

Problèmes gastro-intestinaux:

Pas connu

Nausées, vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Pas connu

Urticaire de la peau, prurit.

Conditions générales et d’administration:

Pas connu

Fatigue, érythème et douleur au point d’injection, thrombophlébite, thrombose.

Blessures, empoisonnements et complications procédurales:

Pas connu

Un risque accru de chutes et de fractures a été enregistré chez les personnes âgées recevant des benzodiazépines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web de la MHRA: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam provoque souvent de la somnolence, de l’ataxie, de la dysarthrie et du nystagmus. Un surdosage en midazolam est rarement mortel si le médicament est pris seul, mais peut entraîner une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas, un coma. Le coma, s’il survient, dure habituellement quelques heures, mais il peut être plus prolongé et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients souffrant d’une maladie respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets d’autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l’alcool.

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien, selon l’état clinique du patient. En particulier, les patients peuvent nécessiter un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou des effets sur le système nerveux central.

Si elle est prise par voie orale, l’absorption doit être évitée en utilisant une méthode appropriée, par exemple un traitement dans les 1-2 heures avec du charbon activé. Si du charbon activé est utilisé, la protection des voies respiratoires est impérative pour les patients somnolents. En cas d’ingestion mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas en routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l’utilisation du flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Cela ne devrait être administré que dans des conditions étroitement surveillées. Sa demi-vie est courte (environ une heure). Par conséquent, les patients recevant du flumazénil devront être surveillés une fois que les effets auront disparu. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui réduisent le seuil de convulsions (par exemple les antidépresseurs tricycliques). Reportez-vous aux informations posologiques pour flumazénil, pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte de ce médicament.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Hypnotiques et sédatifs (dérivés des benzodiazépines)

Code ATC: N05CD08

Le midazolam est un dérivé du groupe imidazobenzodiazépine. La base libre est une substance lipophile avec une faible solubilité dans l’eau.

L’azote basique en position 2 du système cyclique imidazobenzodiazépine permet à l’ingrédient actif du midazolam de former des sels hydrosolubles avec les acides. Ceux-ci produisent une solution injectable stable et bien tolérée.

L’action pharmacologique du midazolam est caractérisée par une courte durée en raison de la transformation métabolique rapide. Le midazolam a un effet sédatif et inducteur du sommeil d’une intensité prononcée. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et relaxant musculaire.

Après administration intramusculaire ou intraveineuse, une amnésie antérograde de courte durée se produit (le patient ne se souvient pas des événements survenus pendant l’activité maximale du composé).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption après injection IM

L’absorption du midazolam à partir du tissu musculaire est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue après injection IM est supérieure à 90%.

Absorption après administration rectale

Après administration rectale, le midazolam est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes environ. La biodisponibilité absolue est d’environ 50%.

Distribution

Lorsque le midazolam est injecté par voie IV, la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 0,7-1,2 l / kg. 96-98% du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. La fraction majeure de la liaison aux protéines plasmatiques est due à l’albumine. Il y a un passage lent et insignifiant du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien. Chez les humains, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De petites quantités de midazolam sont présentes dans le lait maternel.

Biotransformation

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60%. Le midazolam est hydroxylé par l’isozyme du cytochrome P4503A4 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l’alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques d’alpha-hydroxymidazolam représentent 12% de celles du composé parent. L’alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais ne contribue que de façon minimale (environ 10%) aux effets du midazolam par voie intraveineuse.

Élimination

Chez les volontaires sains, la demi-vie d’élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique est comprise entre 300 et 500 ml / min. Le midazolam est excrété principalement par voie rénale (60-80% de la dose injectée) et récupéré sous forme d’alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la dose est récupérée dans l’urine sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination de l’alpha-hydroxy-midazolam est inférieure à 1 heure. Lorsque le midazolam est administré par perfusion intraveineuse, sa cinétique d’élimination ne diffère pas de celle qui suit l’injection d’un bolus.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Personnes âgées

Chez les adultes de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à quatre fois.

Enfants

Le taux d’absorption rectale chez les enfants est similaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible (5- 18%) .La demi-vie d’élimination après l’administration IV et rectale est plus courte chez les enfants de 3 à 10 ans (1-1,5 heures) par rapport à celui chez les adultes. La différence est compatible avec une clairance métabolique accrue chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, la demi-vie d’élimination est en moyenne de 6 à 12 heures, probablement en raison de l’immaturité hépatique et la clairance est réduite (voir rubrique 4.4).

Obèse

La demi-vie moyenne est plus grande chez les obèses que chez les non-obèses (5,9 vs 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d’environ 50% du volume de distribution corrigé pour le poids corporel total. La clairance n’est pas significativement différente chez les patients obèses et non obèses.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La demi-vie d’élimination chez les patients cirrhotiques peut être plus longue et la clairance plus faible que chez les volontaires sains (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Patients atteints d’insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique est similaire à celle chez les volontaires sains.

Patients gravement malades

La demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée jusqu’à six fois chez les patients gravement malades.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque

La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive que chez les sujets sains (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du RCP.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour les injections

Chlorure de sodium

Acide hydrochlorique

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La compatibilité doit être vérifiée avant l’administration, si elle est destinée à être mélangée avec d’autres médicaments.

Le midazolam précipite dans des solutions contenant du bicarbonate. Théoriquement, la solution d’injection de midazolam est susceptible d’être instable dans des solutions de pH neutre ou alcalin. Si le midazolam est mélangé avec l’albumine, amoxicilline sodique, ampicilline sodique, bumétanide, phosphate de sodium dexaméthasone, dimenhydrinate, floxacilline sodique, furosémide, succinate d’hydrocortisone sodique, pentobarbital sodique, pérphenazine, édisylate de prochlorpérazine, ranitidine ou thiopental sodique ou triméthoprime-sulfaméthoxazole, un précipité blanc. formes immédiatement.

Un voile est formé immédiatement suivi d’un précipité blanc avec de la nafcilline sodique. Avec la ceftazidime, un voile est formé.

Avec le méthotrexate sodique, il se forme un précipité jaune. Avec le chlorhydrate de clonidine, il se forme une décoloration orange. Avec l’oméprazole sodique, il se forme une décoloration brune suivie d’un précipité brun. Avec le foscarnet sodium, un gaz est produit.

Le midazolam ne doit pas être mélangé avec l’aciclovir, l’albumine, l’alteplase, l’acétazolam disodique, le diazépam, l’enoximone, l’acétate de flécaïnide, le fluorouracile, l’imipénème, la mézlocilline sodique, le phénobarbital sodique, la phénytoïne sodique, le canrétoate de potassium, le sulbactam sodium, la théophylline, le trométamol et l’urokinase.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation avant la première ouverture

3 années.

Durée de conservation après la première ouverture

Midazolam 5 mg / ml solution injectable est à usage unique. La solution non utilisée doit être éliminée.

Durée de conservation après dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation des dilutions (voir section 6.6) a été démontrée pendant 72 heures à 25 ° C.

Du point de vue microbiologique, les dilutions doivent être utilisées immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver le récipient dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Midazolam 5 mg / ml, solution injectable

Ampoules en verre incolore (verre de type I) contenant 1, 2, 3, 5, 10 ou 18 ml de solution.

Quantités de paquet:

Paquets de

5 ampères de 1 ml

10 ampères de 1 ml

25 ampères de 1 ml

50 ampères de 1 ml

100 ampères de 1 ml

Paquets de

5 ampères de 2 ml

10 ampères de 2 ml

25 ampères de 2 ml

50 ampères de 2 ml

100 ampères de 2 ml

Paquets de

5 ampères de 3 ml

10 ampères de 3 ml

25 ampères de 3 ml

50 ampères de 3 ml

100 ampères de 3 ml

Paquets de

5 ampères de 5 ml

10 ampères de 5 ml

25 ampères de 5 ml

50 ampères de 5 ml

100 ampères de 5 ml

Paquets de

5 ampères de 10 ml

10 ampères de 10 ml

25 ampères de 10 ml

50 ampères de 10 ml

100 ampères de 10 ml

Paquets de

5 ampères de 18 ml

10 ampères de 18 ml

25 ampères de 18 ml

50 ampères de 18 ml

100 ampères de 18 ml

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Compatible avec les solutions suivantes pour perfusion

– Solution de chlorure de sodium à 0,9%

– 5% de solution de dextrose

– 10% de solution de dextrose

– La solution de Ringer.

Ces solutions restent stables pendant 3 jours à température ambiante.

Afin d’éviter toute incompatibilité avec d’autres solutions, Midazolam 5 mg / ml solution injectable ne peut être mélangé avec des solutions pour perfusion autres que celles indiquées ci-dessus (voir 6.2 Incompatibilités).

La solution injectable doit être examinée visuellement avant l’administration. Seules les solutions sans particules visibles doivent être utilisées.

7. Titulaire de l’autorisation

Hameln Pharmaceuticals Ltd.

Gloucester

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 01502/0061

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19/01/2001 / 13/04/2009

10. Date de révision du texte

10/11/2014