Methylprednisolone 500 mg poudre pour solution injectable


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1. Nom du médicament

Méthylprednisolone 500 mg

Poudre pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon de Methylprednisolone 500 mg contient 663,0 mg de succinate de méthylprednisolone sodique, équivalent à 500 mg de méthylprednisolone.

Excipient à effet notoire: Cette présentation contient 53,18 mg de sodium par 500 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable.

Chaque flacon de succinate de méthylprednisolone sodique contient une poudre amorphe blanche ou presque blanche.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Methylprednisolone est indiqué pour traiter toute condition dans laquelle un effet corticostéroïde rapide et intense est nécessaire tels que:

• États allergiques:

L’asthme bronchique

Rhinite allergique saisonnière et pérenne sévère

Œdème angioneurotique

Anaphylaxie

• Maladies dermatologiques:

Érythème polymorphe sévère (syndrome de Stevens-Johnson).

• Maladies gastro-intestinales:

la maladie de Crohn

Colite ulcéreuse.

• Troubles neurologiques:

Exacerbations aiguës de la sclérose en plaques superposées à un contexte de rechute-rémittente

Œdème cérébral secondaire causé par une tumeur cérébrale

• Maladies respiratoires:

Aspiration du contenu gastrique

Fulminat ou tuberculose pulmonaire disséminée (avec chimiothérapie antituberculeuse appropriée)

• Divers:

Méningite à TBC (avec une chimiothérapie antituberculeuse appropriée)

Transplantation

4.2 Posologie et mode d’administration

La méthylprednisolone peut être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, la méthode préférée pour une utilisation en urgence étant l’injection intraveineuse administrée sur un intervalle de temps approprié.

Posologie

Lorsque la méthylprednisolone est administrée à fortes doses par voie intraveineuse, elle doit être administrée sur une période d’au moins 30 minutes. Des doses allant jusqu’à 250 mg doivent être administrées par voie intraveineuse sur une période d’au moins cinq minutes.

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la période minimale (voir rubrique 4.4).

Adultes

Le dosage doit varier en fonction de la gravité de la maladie, la dose initiale doit être comprise entre 10 et 500 mg. Dans le traitement des réactions de rejet de greffe après la transplantation, une dose allant jusqu’à 1 g / jour peut être nécessaire. Bien que les doses et les protocoles aient varié dans des études utilisant le succinate de méthylprednisolone sodique dans le traitement des réactions de rejet de greffe, la littérature publiée soutient l’utilisation de doses de ce niveau, de 500 mg à 1 g. Le traitement à ces doses devrait être limité à une période de 48 à 72 heures jusqu’à ce que l’état du patient se soit stabilisé, car une corticothérapie prolongée à forte dose peut provoquer de graves effets secondaires induits par les corticostéroïdes (voir sections 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Dans le traitement des indications de doses élevées, telles que les affections hématologiques, rhumatismales, rénales et dermatologiques, une dose de 30 mg / kg / jour à un maximum de 1 g / jour est recommandée. Cette posologie peut être répétée en trois cycles consécutifs tous les jours ou tous les deux jours. Dans le traitement des réactions de rejet de greffe après la transplantation, une dose de 10 à 20 mg / kg / jour pendant 3 jours maximum, jusqu’à un maximum de 1 g / jour, est recommandée. Dans le traitement des états asthmatiques, une dose de 1 à 4 mg / kg / jour pendant 1 à 3 jours est recommandée.

Patients âgés:

La méthylprednisolone est principalement utilisée dans les états aigus à court terme. Il n’y a aucune information suggérant qu’un changement de dosage est justifié chez les personnes âgées. Cependant, le traitement des patients âgés doit être planifié en tenant compte des conséquences plus graves des effets secondaires courants des corticostéroïdes chez les personnes âgées et une surveillance clinique étroite est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Les recommandations détaillées pour le dosage adulte sont les suivantes:

Dans les réactions anaphylactiques, l’ adrénaline ou la noradrénaline doivent d’abord être administrées pour un effet hémodynamique immédiat, suivie d’une injection intraveineuse de méthylprednisolone (succinate de méthylprednisolone sodique) avec d’autres procédures acceptées. Il a été démontré que les corticostéroïdes, grâce à leur effet hémodynamique prolongé, sont utiles pour prévenir les crises récidivantes de réactions anaphylactiques aiguës.

Dans les réactions de sensibilité Methylprednisolone est capable de fournir un soulagement des symptômes dans les demi à deux heures. Chez les patients présentant un état asthmatique, la méthylprednisolone peut être administrée à la dose de 40 mg par voie intraveineuse, répétée en fonction de la réponse du patient. Chez certains patients asthmatiques, il peut être avantageux d’administrer le produit sous la forme d’une perfusion à faible vitesse sur une période de plusieurs heures.

Dans les réactions de rejet du greffon après la transplantation, des doses allant jusqu’à 1 g par jour ont été utilisées pour supprimer les crises de rejet. En cas de rejet aigu, des doses de 500 mg à 1 g sont couramment utilisées. Le traitement doit être poursuivi seulement jusqu’à ce que l’état du patient se soit stabilisé; habituellement pas plus de 48-72 heures.

Dans l’œdème cérébral, les corticostéroïdes sont utilisés pour réduire ou prévenir l’œdème cérébral associé aux tumeurs cérébrales (primaires ou métastatiques).

Chez les patients présentant un œdème dû à une tumeur, il semble important de réduire la dose de corticoïdes afin d’éviter une augmentation de la pression intracrânienne. Si un gonflement cérébral survient alors que la dose est réduite (un saignement intracrânien ayant été exclu), recommencer à prendre des doses plus importantes et plus fréquentes par voie parentérale. Les patients atteints de certaines maladies malignes peuvent devoir rester sous corticothérapie orale pendant des mois, voire la vie. Des doses similaires ou plus élevées peuvent être utiles pour contrôler l’œdème cérébral pendant la radiothérapie.

Ce qui suit sont des schémas posologiques suggérés pour les oedèmes dus à une tumeur au cerveau.

Annexe A (1)

Dose (mg)

Route

Intervalle en heures

Durée

Pré-opératoire:

20

JE SUIS

3.6

Pendant la chirurgie:

20 à 40

IV

horaire

Postopératoire:

20

JE SUIS

3

24 heures

16

JE SUIS

3

24 heures

12

JE SUIS

3

24 heures

8

JE SUIS

3

24 heures

4

JE SUIS

3

24 heures

4

JE SUIS

6

24 heures

4

JE SUIS

12

24 heures

Annexe A (2)

Dose (mg)

Route

Intervalle en heures

Durée des jours

Pré-opératoire:

40

JE SUIS

6

2-3

Postopératoire:

40

JE SUIS

6

3-5

20

Oral

6

1

12

Oral

6

1

8

Oral

8

1

4

Oral

12

1

4

Oral

1

(1) Fox JL, MD. “Utilisation de Methylprednisolone dans la chirurgie intracrânienne” Annales Médicales du District de Columbia, 34: 261 265, 1965.

(2) Cantu RC, MD Service neurologique de Harvard, Boston, Massachusetts. Lettre au dossier, The Upjohn Company (février 1970).

Vise à interrompre le traitement après un total de 10 jours.

Dans le traitement des exacerbations aiguës de la sclérose en plaques chez l’adulte, la dose recommandée est de 1 g par jour pendant 3 jours. La méthylprednisolone doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes.

Dans d’autres indications , la posologie initiale variera de 10 à 500 mg selon le problème clinique traité. Des doses plus importantes peuvent être nécessaires pour la prise en charge à court terme de maladies graves et aiguës. La dose initiale, jusqu’à 250 mg, doit être administrée par voie intraveineuse sur une période d’au moins 5 minutes, des doses supérieures à 250 mg doivent être administrées par voie intraveineuse sur une période d’au moins 30 minutes. Les doses suivantes peuvent être administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire à des intervalles dictés par la réponse du patient et son état clinique. La corticothérapie est une adjonction à un traitement conventionnel et non un remplacement.

Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les contre-indications habituelles à l’utilisation systémique ou locale de corticostéroïdes doivent être observées. La méthylprednisolone est contre-indiquée dans l’infection fongique systémique et dans l’infection systémique à moins d’un traitement anti-infectieux spécifique. Pour l’administration intrathécale, puisque des rapports d’événements médicaux graves ont été associés à cette voie d’administration. Les préparations de corticoïdes intramusculaires sont contre-indiquées pour le purpura thrombocytopénique idiopathique.

Œdème cérébral associé au paludisme.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements spéciaux

• Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pour la période minimale. Une revue fréquente des patients est nécessaire pour titrer de manière appropriée la dose contre l’activité de la maladie (voir rubrique 4.2).

• Une atrophie corticosurrénale se développe pendant un traitement prolongé et peut persister plusieurs mois après l’arrêt du traitement. L’arrêt des corticostéroïdes après un traitement prolongé doit donc toujours être progressif pour éviter une exacerbation aiguë de rebond de la maladie, une insuffisance surrénalienne aiguë ou une polyartérite, se réduisant progressivement au cours des semaines ou des mois selon la dose et la durée du traitement. Pendant un traitement prolongé, toute maladie, traumatisme, anesthésie ou intervention chirurgicale inter-courants nécessitera une augmentation temporaire du dosage; Si les corticostéroïdes ont été arrêtés après un traitement prolongé, ils peuvent devoir être temporairement réintroduits.

Un arrêt brusque du traitement par corticostéroïdes systémiques, qui a été appliqué pendant une période maximale de 3 semaines, est approprié si le médecin traitant estime qu’une rechute de la maladie est peu probable. L’arrêt brutal des doses de méthylprednisolone jusqu’à 32 mg par jour pendant 3 semaines maximum est peu susceptible de conduire à une suppression cliniquement significative de l’axe HPA chez la majorité des patients. Dans les groupes de patients suivants, l’arrêt progressif de la corticothérapie systémique doit être envisagé même après un traitement de 3 semaines ou moins:

o Patients ayant reçu des traitements répétés de corticostéroïdes systémiques, en particulier s’ils sont appliqués depuis plus de 3 semaines

o Lorsqu’un cours de courte durée a été prescrit dans l’année suivant l’arrêt du traitement à long terme (mois ou années).

o Les patients qui peuvent avoir des raisons d’insuffisance corticosurrénale autres que la corticothérapie exogène.

o Patients recevant des doses de corticostéroïdes systémiques supérieures à 32 mg par jour de méthylprednisolone.

o Patients recevant des doses répétées le soir.

• Étant donné que la sécrétion de minéralocorticoïdes peut être altérée, du sel et / ou un minéralocorticoïde doivent être administrés simultanément.

• Étant donné que de rares cas de réactions anaphylactiques sont survenus chez des patients recevant un corticostéroïde par voie parentérale, des mesures de précaution appropriées doivent être prises avant l’administration, en particulier lorsque le patient a des antécédents d’allergie médicamenteuse.

• Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d’infection et de nouvelles infections peuvent apparaître pendant leur utilisation. Il peut y avoir une diminution de la résistance et de l’incapacité à localiser l’infection lorsque des corticostéroïdes sont utilisés. Les infections à tout agent pathogène, y compris les organismes viraux, bactériens, fongiques, protozoaires ou helminthiques, peuvent être associées à l’utilisation de corticostéroïdes seuls ou en combinaison avec d’autres immunosuppresseurs qui affectent l’immunité cellulaire ou humorale ou la fonction neutrophile. Ces infections peuvent être bénignes, mais peuvent être graves et parfois fatales. Avec l’augmentation des doses de corticostéroïdes, le taux de complications infectieuses augmente.

• La varicelle est très préoccupante, car cette maladie normalement bénigne peut être mortelle chez les patients immunodéprimés. Les patients (ou les parents d’enfants) qui n’ont pas d’antécédents de varicelle doivent éviter d’être en contact étroit avec la varicelle ou le zona et, en cas d’exposition, ils doivent consulter un médecin de toute urgence. L’immunisation passive par l’immunoglobuline contre la varicelle et le zona (VZIG) est nécessaire pour les patients non immunisés exposés qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques ou qui les ont utilisés au cours des 3 mois précédents; ceci devrait être donné dans les 10 jours suivant l’exposition à la varicelle. Si un diagnostic de varicelle est confirmé, la maladie justifie des soins spécialisés et un traitement urgent. Les corticostéroïdes ne doivent pas être arrêtés et la dose peut devoir être augmentée.

• Les patients et / ou les soignants doivent être avertis que des effets indésirables psychiatriques potentiellement graves peuvent survenir avec les stéroïdes systémiques (voir rubrique 4.8). Les symptômes apparaissent généralement dans quelques jours ou semaines de traitement. Les risques peuvent être plus élevés avec des doses élevées / exposition systémique (voir la section 4.5), bien que les niveaux de dose ne permettent pas de prédire l’apparition, le type, la gravité ou la durée des réactions. La plupart des réactions se rétablissent après la réduction ou le retrait de la dose, bien qu’un traitement spécifique puisse être nécessaire. Les patients / soignants devraient être encouragés à consulter un médecin si des symptômes psychologiques inquiétants se développent, en particulier si une humeur dépressive ou des idées suicidaires sont suspectées. Les patients / soignants doivent être attentifs aux éventuelles perturbations psychiatriques qui peuvent survenir pendant ou immédiatement après la réduction progressive de la dose / l’arrêt des stéroïdes systémiques, bien que de telles réactions aient été rarement rapportées.

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez des patients présentant des antécédents de troubles affectifs graves, qu’ils soient ou non apparentés au premier degré. Ceux-ci incluraient une maladie dépressive ou maniaco-dépressive et une psychose stéroïdienne antérieure.

• La rougeole peut avoir un cours plus grave ou même fatal chez les patients immunodéprimés. Chez ces enfants ou adultes, des précautions particulières doivent être prises pour éviter l’exposition à la rougeole. Si elle est exposée, une prophylaxie par immunoglobuline intramusculaire combinée (IgIV) peut être indiquée. Les patients exposés devraient être avisés de consulter un médecin sans délai.

• L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés aux patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée. Les procédures d’immunisation indiquées peuvent être mises en œuvre chez les patients recevant des doses non immunosuppressives de corticostéroïdes.

• L’utilisation de corticostéroïdes dans la tuberculose active doit être limitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée dans lesquels le corticostéroïde est utilisé pour la prise en charge de la maladie en association avec un traitement antituberculeux approprié. Si les corticostéroïdes sont indiqués chez les patients présentant une tuberculose latente ou une réactivité tuberculinique, une surveillance étroite est nécessaire car une réactivation de la maladie peut survenir. Au cours d’une corticothérapie prolongée, ces patients doivent recevoir une chimioprophylaxie.

• Des précautions doivent être prises pour les patients recevant des médicaments cardio-actifs tels que la digoxine en raison d’une perturbation électrolytique induite par les stéroïdes / perte de potassium (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Des cas d’arythmies cardiaques et / ou de collapsus circulatoire et / ou d’arrêt cardiaque ont été rapportés après l’administration rapide de fortes doses intraveineuses de méthylprednisolone (plus de 0,5 g administré sur une période de moins de 10 minutes). Une bradycardie a été signalée pendant ou après l’administration de fortes doses de méthylprednisolone succinate de sodium, la méthylprednisolone, et peut ne pas être liée à la vitesse ou à la durée de la perfusion.

• L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut entraîner des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (en particulier chez les enfants) et un glaucome pouvant entraîner des lésions du nerf optique. Une surveillance ophtalmique fréquente est nécessaire.

Les infections fongiques et virales secondaires de l’œil peuvent également être augmentées chez les patients recevant des glucocorticoïdes.

• Les données d’une étude clinique visant à établir l’efficacité du méthylprednisolone dans le choc septique suggèrent une mortalité plus élevée chez les sous-groupes de patients ayant un taux de créatinine sérique élevé ou ayant développé une infection secondaire après le début du traitement par méthylprednisolone. .

• L’injection intramusculaire devrait éviter la zone deltoïdienne en raison de la possibilité d’atrophie tissulaire.

• La méthylprednisolone ne doit pas être utilisée systématiquement pour traiter les traumatismes crâniens, comme le démontrent les résultats d’une étude multicentrique. Les résultats de l’étude ont révélé une augmentation de la mortalité dans les 2 semaines après la blessure chez les patients traités par méthylprednisolone par rapport au placebo (risque relatif 1,18). Une association causale avec le traitement au succinate de sodium par la méthylprednisolone n’a pas été établie.

• Les lésions hépatiques induites par les médicaments, y compris l’hépatite aiguë ou l’augmentation des enzymes hépatiques, peuvent résulter de la méthylprednisolone IV cyclique pulsée (habituellement à la dose initiale ≥ 1 g / jour). De rares cas d’hépatotoxicité ont été signalés. Le délai d’apparition peut être de plusieurs semaines ou plus. Dans la majorité des rapports de cas, la résolution des événements indésirables a été observée après l’arrêt du traitement. Par conséquent, une surveillance appropriée est requise.

Précautions spéciales

Une attention particulière est requise lorsque l’on considère l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients présentant les conditions suivantes et une surveillance fréquente du patient est nécessaire.

• L’ostéoporose (les femmes ménopausées sont particulièrement à risque).

• Hypertension artérielle ou insuffisance cardiaque congestive.

• Des dérangements psychiques peuvent apparaître lorsque des corticostéroïdes sont utilisés, allant de l’euphorie, l’insomnie, les sautes d’humeur, les changements de personnalité et la dépression sévère à des manifestations psychotiques franches. De même, l’instabilité émotionnelle existante ou les tendances psychotiques peuvent être aggravées par les corticostéroïdes.

• Diabète sucré (ou antécédents familiaux de diabète).

• Histoire de la tuberculose.

• Glaucome (ou antécédents familiaux de glaucome).

• Myopathie antérieure induite par les corticostéroïdes.

• Insuffisance hépatique ou cirrhose.

• Insuffisance rénale.

• L’épilepsie.

• Ulcération peptique active ou latente.

• Anastomoses intestinales fraîches.

• Une thrombose, y compris une thrombo-veineuse veineuse, a été rapportée avec des corticostéroïdes. Par conséquent, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients prédisposés aux troubles thromboemboliques.

• Abcès ou autres infections pyogènes.

• La colite ulcéreuse.

• Diverticulite.

• Une myopathie aiguë a été rapportée avec l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients atteints de troubles de la transmission neuromusculaire (p. Ex., Myasthénie) ou chez des patients recevant un traitement concomitant par des neuromusculaires (pancuronium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut impliquer les muscles oculaires et respiratoires, et peut entraîner une quadriparésie. Des élévations de la créatine kinase peuvent survenir. L’amélioration clinique ou la récupération après l’arrêt des corticostéroïdes peuvent nécessiter des semaines ou des années.

• Herpès simplex oculaire, par crainte de perforation cornéenne.

• Hypothyroïdie.

• Syndrome de Cushing.

• Maladies infectieuses exanthématiques.

• Le sarcome de Kaposi a été signalé chez des patients recevant une corticothérapie. L’arrêt des corticostéroïdes peut entraîner une rémission clinique.

Population pédiatrique

Les corticostéroïdes provoquent un retard de croissance dans l’enfance, l’enfance et l’adolescence, ce qui peut être irréversible. Le traitement doit être limité à la dose minimale pour le temps le plus court possible. Afin de minimiser la suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le retard de croissance, le traitement doit être administré si possible en une seule dose tous les deux jours.

Personnes âgées

Les effets indésirables fréquents des corticostéroïdes systémiques peuvent être associés à des conséquences plus graves chez les personnes âgées, en particulier l’ostéoporose, l’hypertension, l’hypokaliémie, le diabète, la sensibilité aux infections et l’amincissement de la peau. Une surveillance clinique étroite est requise pour éviter les réactions potentiellement mortelles.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

1. Des convulsions ont été rapportées avec l’utilisation concomitante de méthylprednisolone et de ciclosporine. Puisque l’administration concomitante de ces agents entraîne une inhibition mutuelle du métabolisme, il est possible que des convulsions et d’autres effets indésirables associés à l’utilisation individuelle de l’un ou l’autre médicament soient plus susceptibles de se produire.

2. Les immunosuppresseurs, comme le méthotrexate, peuvent avoir un effet synergique sur l’état pathologique, ce qui peut permettre de réduire la dose de corticostéroïdes.

3. Les médicaments qui induisent des enzymes hépatiques, tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, le phénobarbitone, la phénytoïne, la primidone et l’aminoglutéthimide renforcent le métabolisme des corticostéroïdes et ses effets thérapeutiques peuvent être réduits. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de méthylprednisolone pour obtenir la réponse désirée.

4. Les médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450 (en particulier le CYP3A4), tels que l’érythromycine et le kétoconazole, peuvent inhiber le métabolisme des corticostéroïdes et ainsi diminuer leur clairance. Par conséquent, la dose de méthylprednisolone doit être ajustée pour éviter la toxicité des stéroïdes.

5. Les stéroïdes peuvent réduire les effets des anticholinestérases dans la myasthénie grave. Les effets désirés des agents hypoglycémiants (y compris l’insuline), des anti-hypertenseurs et des diurétiques sont antagonisés par les corticostéroïdes, et les effets hypokaliémiques de l’acétazolamide, des diurétiques de l’anse, des diurétiques thiazidiques et de la carbénoxolone sont améliorés.

6. L’efficacité des anticoagulants coumariniques peut être améliorée par une corticothérapie concomitante et une surveillance étroite de l’INR ou du temps de prothrombine est nécessaire pour éviter les saignements spontanés.

7. La clairance rénale des salicylates est augmentée par les corticostéroïdes et le sevrage des stéroïdes peut entraîner une intoxication par le salicylate. Les salicylates et les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être utilisés avec précaution en association avec les corticostéroïdes dans l’hypothrombinémie.

8. Il a été rapporté que les stéroïdes interagissent avec des agents bloquants neuromusculaires tels que le pancuronium avec inversion partielle du bloc neuromusculaire.

9. Les antipsychotiques peuvent provoquer une récidive ou un mauvais contrôle des symptômes du SNC, lorsqu’ils sont utilisés avec la méthylprednisolone, ce qui peut nécessiter un ajustement de la dose.

10. Les agents sympathomimétiques, comme le salbutamol, peuvent augmenter l’efficacité et potentiellement augmenter la toxicité en augmentant la réponse aux agents sympathiques, lorsqu’ils sont utilisés avec la méthylprednisolone.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études chez l’animal ont montré que des doses élevées de corticostéroïdes chez les femelles gravides peuvent causer des malformations fœtales. Cependant, les corticostéroïdes ne semblent pas causer de malformations congénitales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Malgré cela, le succinate de méthylprednisolone sodique doit être utilisé pendant la grossesse dans les cas critiques uniquement, car les études chez l’homme ne permettent pas d’établir l’innocuité du produit pendant l’utilisation pendant la grossesse.

Certains corticostéroïdes traversent facilement le placenta. Dans une étude rétrospective, une fréquence accrue de faible poids à la naissance a été observée chez les enfants dont les mères avaient utilisé des corticostéroïdes. Bien que l’insuffisance surrénalienne soit rare chez les enfants qui ont été exposés à des corticostéroïdes in utero, les enfants exposés à des doses élevées de corticostéroïdes doivent faire l’objet d’une surveillance attentive et être examinés pour déterminer le risque d’insuffisance surrénalienne.

L’effet des corticostéroïdes à l’accouchement n’est pas connu.

La cataracte a été observée chez les nouveau-nés dont les mères ont reçu un traitement corticostéroïde à long terme pendant la grossesse.

Allaitement Les corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel.

Les corticostéroïdes excrétés dans le lait maternel peuvent inhiber la croissance des nourrissons allaités et perturber la production endogène de glucocorticoïdes. Étant donné que les études sur la reproduction avec des corticostéroïdes chez l’homme sont inadéquates, les corticoïdes ne devraient être utilisés chez les mères qui allaitent que si le bénéfice du traitement est évalué au-delà des risques possibles pour l’enfant.

Les avantages possibles des corticostéroïdes doivent être évalués par rapport aux éventuels effets indésirables sur la mère et l’embryon ou le fœtus avant de donner ce médicament aux femmes enceintes ou allaitantes, ou aux femmes en âge de procréer.

La fertilité

Il n’y a aucune preuve que les corticostéroïdes altéreraient la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’effet de Methylprednisolone sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a pas été systématiquement évalué.

Des effets indésirables, tels que vertiges, vertiges, troubles visuels et fatigue sont possibles après un traitement par des corticostéroïdes. Si elles sont affectées, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.

4.8 Effets indésirables

Dans des circonstances normales, le traitement par méthylprednisolone serait considéré comme un traitement à court terme. Cependant, la possibilité d’effets indésirables imputables à la corticothérapie doit être reconnue, en particulier en cas d’administration d’une dose élevée (voir rubrique 4.4). De tels effets secondaires incluent:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Classe d’organe de système:

Effet indésirable:

Infections et infestations

Fréquent: Infections

Inconnu: infections opportunistes

Troubles du système sanguin et lymphatique

Inconnu: leucocytose, thrombo-embolie

Troubles du système immunitaire

Inconnu: réaction anaphylactique avec ou sans collapsus circulatoire, arrêt cardiaque, bronchospasme, arythmie cardiaque, hypotension ou hypertension.

Troubles endocriniens

Fréquent: faciès de Cushingoid

Inconnu: suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, suppression de la croissance infantile, enfance et adolescence, irrégularité menstruelle et aménorrhée, hirsutisme, prise de poids, altération de la tolérance aux glucides avec besoin accru de traitement antidiabétique, manifestations, bilan azoté et calcique négatif. Augmentation de l’appétit.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: rétention de sodium et d’eau,

Inconnu: alcalose hypokaliémique, acidose métabolique, perte de potassium, tolérance réduite au glucose, nécessité d’augmenter la dose d’insuline ou de médicaments hypoglicémiques oraux chez les patients diabétiques, augmentation de l’appétit, lipomatose épidurale

Troubles psychiatriques

Fréquent: un éventail de réactions psychiatriques comprenant des désordres affectifs (tels que la dépendance psychologique d’humeur irritable, euphorique, dépressive et labile et les pensées suicidaires)

Inconnu: des réactions psychotiques (manie, délire, hallucinations et aggravation de la schizophrénie), des troubles du comportement, de l’irritabilité, de l’anxiété, des troubles du sommeil, des convulsions et un dysfonctionnement cognitif incluant confusion et amnésie ont été rapportés pour tous les corticostéroïdes. . Les réactions sont fréquentes et peuvent survenir chez les adultes et les enfants. Chez les adultes, la fréquence des réactions sévères a été estimée à 5-6%. Des effets psychologiques ont été rapportés lors du sevrage des corticoïdes. Une augmentation de la pression intra-crânienne avec papilloedema chez les enfants (pseudotumour cerebri) a été rapportée, généralement après le retrait du traitement de méthylprednisolone.

Troubles du système nerveux

Inconnu: convulsions, augmentation de la pression intracrânienne (avec œdème de la papille optique [hypertension intracrânienne bénigne]), amnésie, troubles cognitifs, vertiges, maux de tête

Troubles oculaires

Fréquent: cataracte sous-capsulaire

Inconnu: augmentation de la pression intra-oculaire, glaucome, œdème papillaire, exophtalmie, glaucome, exoftalmie, amincissement cornéen ou scléral, exacerbation d’une maladie virale ou fongique ophtalmique, choriorétinopathie.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Inconnu: vertige

Troubles cardiaques

Inconnu: insuffisance cardiaque congestive chez les patients prédisposés, rupture myocardique à la suite d’un infarctus du myocarde, arythmie.

Troubles vasculaires

Fréquent: hypertension

Inconnu: hypotension, événements thrombotiques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Inconnu: hoquet persistant avec de fortes doses de corticostéroïdes.

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: ulcération peptique avec perforation et hémorragie, hémorragie gastrique,

Inconnu: dyspepsie, distension abdominale, ulcération œsophagienne, candidose œsophagienne, œsophagite, perforation de l’intestin, pancréatite aiguë. Des nausées, des vomissements et un mauvais goût dans la bouche peuvent survenir en particulier lors d’une administration rapide.

Troubles hépatobiliaires

Inconnu: des augmentations de l’alanine transaminase (ALT, SGPT) aspartate transaminase (AST, SGOT) et de la phosphatase alcaline ont été observées à la suite du traitement par la corticostéroïde 13. Ces changements sont généralement de petite taille, ne sont associés à aucun syndrome clinique et sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Hépatite, augmentation des enzymes hépatiques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: atrophie cutanée, acné

Inconnu: éryème, angioœdème, prurit, pétéchies et ecchymoses, amincissement de la peau, ecchymoses, stries, télangiectasies, hirsutisme.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: faiblesse musculaire, retard de croissance

Inconnu: myopathie stéroïdienne, ostéoporose, fractures des vertèbres et des os longs, artralgie, ostéonécrose avasculaire, rupture du tendon.

Système reproducteur et troubles mammaires

Inconnu: menstruation irrégulière

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: guérison avec facultés affaiblies

Inconnu: fatigue, malaise, syndrome de sevrage peuvent également se manifester, notamment fièvre, myalgie, arthralgie, rhinite, conjonctivite, nodules cutanés douloureux et perte de poids.

Une réduction trop rapide du dosage des corticostéroïdes après un traitement prolongé peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë, une hypotension et la mort.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les rapports de toxicité aiguë et les perturbations métaboliques avec les glucocorticoïdes sont rares mais se produisent. Il n’y a pas de syndrome clinique de surdosage aigu avec Methylprednisolone. Un surdosage aigu peut aggraver des états pathologiques préexistants tels que l’ulcération du tractus gastro-intestinal, les troubles électrolytiques, les infections, le diabète et l’œdème. Des doses répétées élevées de méthylprednisolone ont provoqué une nécrose hépatique et une augmentation de l’amylase. Des bradyarythmies, des arythmies ventriculaires et un arrêt cardiaque ont été observés dans les cas d’administration intraveineuse de fortes doses de méthylprednisolone.

Des doses répétées fréquentes (tous les jours ou plusieurs fois par semaine) sur une période prolongée peuvent entraîner un état de Cushingoid. La possibilité d’une suppression surrénalienne devrait être évitée par une diminution progressive des doses sur une période de temps. En cas de surdosage, aucun antidote spécifique n’est disponible; le traitement est symptomatique et de soutien, y compris la fonction respiratoire et cardiovasculaire. En cas de toxicité chronique, les liquides et les électrolytes doivent être surveillés de près. Les taux sériques ne sont pas cliniquement utiles. La méthylprednisolone est dialysable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Corticostéroïdes à usage systémique, ATC: H02AB04.

La méthylprednisolone est un puissant stéroïde anti-inflammatoire. Il a une plus grande puissance anti-inflammatoire que la prednisolone et encore moins tendance que la prednisolone à induire une rétention de sodium et d’eau. Son activité anti-inflammatoire est au moins cinq fois supérieure à celle de l’hydrocortisone.

Le succinate de méthylprednisolone sodique a les mêmes effets métaboliques et anti-inflammatoires que la méthylprednisolone. Quand ils sont administrés par voie parentérale et en quantités équimolaires, les deux composés sont équivalents en termes d’activité biologique. La puissance relative du succinate de méthylprednisolone sodique et de l’hydrocortisone succinate de sodium, indiquée par la diminution du nombre d’éosinophiles, après l’administration intraveineuse, est d’au moins quatre pour un. Ceci est en bon accord avec la puissance orale relative de la méthylprednisolone et de l’hydrocortisone.

Une séparation accrue de l’effet glucocorticoïde et minéralocorticoïde entraîne une réduction de la rétention de sodium et d’eau.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la méthylprednisolone est linéaire, indépendamment de la voie d’administration.

Absorption

Après une perfusion intraveineuse de 30 mg / kg de méthylprednisolone sur une période de 20 minutes ou de 1 à 30 minutes, des concentrations plasmatiques maximales de méthylprednisolone d’environ 20 μg / ml ont été atteintes. Des concentrations maximales de méthylprednisolone de 42 à 47 μg / 100 ml ont été signalées à la suite d’une seule injection intraveineuse de 40 mg de bolus à six volontaires mâles adultes.

La méthylprednisolone est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement à la globuline et moins à l’albumine. Seul le corticostéroïde non lié a des effets pharmacologiques ou est métabolisé. Le métabolisme se produit dans le foie et, dans une moindre mesure, dans le rein. Les métabolites sont excrétés dans l’urine.

Des concentrations plasmatiques maximales de méthylprednisolone de 33,67 μg / 100 ml ont été atteintes en deux heures après l’injection unique de 40 mg de solution IM à 22 volontaires mâles adultes. Bien qu’avec une injection intramusculaire (IM), on obtienne des pics plus faibles qu’avec une injection intraveineuse (IV), les taux plasmatiques persistent plus longtemps, de sorte que l’étendue de l’absorption de méthylprednisolone est équivalente avec l’une ou l’autre voie d’administration.

Distribution

La méthylprednisolone est largement distribuée dans tout le corps et est décrite par un modèle à deux compartiments. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 ml / kg et sa clairance totale est d’environ 5 à 6 ml / min / kg.

La méthylprednisolone, comme de nombreux substrats du CYP3A4, peut également constituer un substrat pour la protéine de transport de la cassette de liaison à l’ATP (ABC), la p-glycoprotéine, influençant la distribution tissulaire et les interactions avec d’autres médicaments.

La méthylprednisolone traverse facilement la barrière hémato-encéphalique dans le système nerveux central, les concentrations plasmatiques maximales correspondant à 5 à 6% des taux plasmatiques correspondants. Les concentrations maximales de méthylprednisolone dans le liquide céphalo-rachidien sont survenues entre cinq minutes et une heure après l’administration intraveineuse d’une dose de 500 mg aux patients atteints de lupus cérébrovasculaire.

La méthylprednisolone et son sel succinate de sodium traversent la barrière placentaire. Bien qu’il n’y ait pas de données concernant le passage de méthylprednisolone dans le lait maternel de l’homme, il est présent dans le lait maternel des animaux.

Biotransformation

La méthylprednisolone, l’ester succinate de sodium de la méthylprednisolone, est rapidement et intensément hydrolysée in vivo par les cholinestérases pour libérer la méthylprednisolone. Chez l’homme, la méthylprednisolone est métabolisée dans le foie en métabolites inactifs, les principaux étant la 20β-hydroxyméthylprednisone et la 20 α-hydroxy-6-améthylprédnisone. Le métabolisme dans le foie se produit principalement via le CYP3A4. (Pour une liste des interactions médicamenteuses basées sur le métabolisme médié par le CYP3A4 (voir la section 4.5).

Élimination

Les plages moyennes de demi-vie d’élimination de la méthylprednisolone totale sont comprises entre 1,8 et 5,2 heures.

La liaison de la méthylprednisolone aux protéines plasmatiques chez l’homme est d’environ 77%. La clairance corporelle totale après injection intraveineuse ou intramusculaire de méthylprednisolone à des volontaires adultes en bonne santé est d’environ 15 à 16 l / h. Chez les volontaires adultes recevant 40 mg de méthylprednisolone, IM ou IV, la clairance rénale est de 0,61-0,83 l / h. La clairance de la méthylprednisolone est modifiée par l’administration concomitante de troléandomycine, d’érythromycine, de rifampicine, d’anticonvulsivants et de théophylline.

Après l’administration intraveineuse de 6α-méthyl-prednisolone radiomarquée à six patients atteints de cancer, 75% de la réactivité totale a été récupérée dans l’urine après 96 heures et 9% dans les fèces après cinq jours. Vingt pour cent de la dose totale a été excrété dans la bile, mais le cours du temps n’a pas été cité.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque inattendu pour les souris, les rats, les lapins et les chiens, d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées avec administration intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire et perorale.

La méthylprednisolone est un stéroïde puissant dont les effets pharmacologiques sont comparables à ceux des glucocorticoïdes, notamment les effets sur le métabolisme des glucides, l’équilibre électrolytique et liquidien, les cellules sanguines, les tissus lymphatiques et le métabolisme protéique, pouvant entraîner une réduction ou un arrêt du gain de poids. et atrophie de la rate, du thymus, des ganglions lymphatiques, du cortex surrénal et des testicules, ainsi que de la stéatose hépatique et de l’hyperplasie des cellules des îlots pancréatiques. Une étude de 30 jours sur la réversibilité chez des rats ayant reçu de la méthylprednisolone a montré que les fonctions vitales revenaient à la normale après environ 1 mois après l’arrêt du médicament. Après une administration de 52 semaines de méthylprednisolone suleptanate à des rats, de nombreux paramètres sont revenus à la normale après une période de réversibilité de 9 semaines. Les toxicités détectées dans les études à doses répétées sont celles qui peuvent être attendues après une exposition continue à des corticostéroïdes exogènes corticosurrénales.

Cancérogénicité

Aucune étude à long terme sur des animaux n’a été réalisée pour évaluer la cancérogénicité, car la substance médicamenteuse est destinée à une utilisation à court terme seulement, et aucun signe d’effet cancérogène n’a été détecté. Il n’y a aucune preuve de cancérogénicité des corticostéroïdes.

Mutagénicité

Dans la détermination de l’endommagement de l’ADN par la technique d’élution alcaline dans les cellules V79 du hamster chinois, aucune preuve de mutations génétiques ou chromosomiques n’a été obtenue. La méthylprednisolone n’a causé aucune lésion chromosomique sans le système d’activation hépatique.

Toxicité de reproduction

Aucun effet tératogène chez la souris ou le rat n’a été détecté dans les études animales sur les effets embryotoxiques de la méthylprednisolone à la dose quotidienne intrapéritonéale de 125 mg / kg / jour chez la souris et de 100 mg / kg / jour chez le rat. Chez le rat, la méthylprednisolone était tératogène lorsque moins de 20 mg / kg / jour étaient administrés par voie sous-cutanée. L’aseponate de méthylprednisolone était tératogène chez les rats lorsque moins de 1,0 mg / kg / jour était administré par voie sous-cutanée.

Les données sur les animaux sont insuffisantes en ce qui concerne la fertilité.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Phosphate disodique anhydre

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

Pour éviter les problèmes de compatibilité avec d’autres médicaments, la méthylprednisolone doit être administrée séparément, uniquement dans les solutions mentionnées à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après reconstitution comme recommandé, utiliser immédiatement, jeter tout reste.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° et 8 ° C, sauf si la reconstitution / dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. conditions.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc bromobutyle de type I et bouchon en aluminium amovible.

Paquets de 1 et 10 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

a) Préparation de la solution pour injection (reconstitution):

La solution injectable de méthylprednisolone doit être préparée en dissolvant la poudre dans un volume approprié d’eau pour injection, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Présentation de Methylprednisolone Hikma:

Quantité de solvant (WFI):

Concentration finale de la solution:

40 mg

1,2 ml

40 mg / ml

125 mg

2,1 ml

62,5 mg / ml

250 mg

4 ml

62,5 mg / ml

500 mg

8 ml

62,5 mg / ml

1000 mg

16 ml

62,5 mg / ml

b) Préparation de la solution de perfusion

Pour la perfusion intraveineuse, la solution initialement préparée peut être diluée avec 5% de dextrose dans l’eau pour injection, 0,9% de chlorure de sodium dans l’eau pour injection (solution saline isotonique) ou 5% de dextrose dans une solution saline isotonique. Pour éviter les problèmes de compatibilité avec d’autres médicaments, Methylprednisolone doit être administré séparément, seulement dans les solutions mentionnées.

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Hikma Farmacêutica (Portugal), SA

Estrada do Rio da Mó 8, 8A et 8B – Fervença

2705-906 Terrugem

le Portugal

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15413/0028 – Methylprednisolone 500 mg Poudre pour solution injectable

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/11/2013

10. Date de révision du texte

03/2016