Methotrexate 2mg / ml solution orale


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1. Nom du médicament

Le méthotrexate pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde ne doit être administré qu’une fois par semaine. Le méthotrexate administré pour le traitement des maladies oncologiques doit être administré avec prudence en tenant compte de la surface corporelle.

Une posologie incorrecte de méthotrexate peut entraîner des effets indésirables graves potentiellement mortels. Les professionnels de la santé et les patients doivent être informés en conséquence

Methotrexate 2mg / ml solution orale

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution buvable contient 2,19 mg de méthotrexate disodique équivalent à 2 mg de méthotrexate.

Excipients à effet connu

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique

Parahydroxybenzoate d’éthyle sodique

Sulfites (à partir de la saveur)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Une solution orale jaune clair.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La solution orale de méthotrexate 2mg / ml est indiquée dans les indications oncologiques suivantes:

• Le traitement d’entretien de la leucémie lymphocytaire aiguë (LAL) chez les enfants et les adultes.

• Le traitement des tumeurs trophoblastiques malignes

Methotrexate 2mg / ml Oral Solution est indiqué dans:

• Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active sévère chez l’adulte.

• Le traitement des formes sévères de psoriasis vulgaire, y compris le psoriasis en plaques chronique, le psoriasis érythrodermique, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis pustuleux qui ne répondent pas aux autres thérapies conventionnelles telles que la photothérapie, le PUVA et les rétinoïdes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par ‘Methotrexate 2 mg / ml par voie orale doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolite et dans la prise en charge des indications approuvées. Le schéma thérapeutique doit être décidé en fonction du patient, en se référant aux protocoles de traitement actuels.

Pendant le traitement par méthotrexate, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin d’éviter des toxicités graves et d’assurer une identification rapide des effets secondaires toxiques. La mesure du taux de méthotrexate dans le sérum est absolument essentielle.

Les formes pharmaceutiques ayant la plus faible résistance possible doivent être utilisées. Des cas mortels d’intoxication ont été signalés après administration intraveineuse et intrathécale de doses calculées incorrectes. Par conséquent, la dose doit être soigneusement calculée chez tous les patients.

L’application et la posologie recommandées pour l’administration de méthotrexate pour différentes indications varient considérablement. Certains dosages courants et protocoles de thérapie, qui se sont révélés être efficaces dans la thérapie de la maladie dans chaque cas, sont donnés ci-dessous. Les protocoles actuellement publiés doivent toujours être consultés pour les dosages et la méthode et la séquence d’administration.

Les doses supérieures à 100 mg sont généralement administrées par perfusion intraveineuse.

Le contact de la peau et de la membrane muqueuse avec le méthotrexate doit être évité. Si le méthotrexate contamine la peau, il doit être lavé immédiatement en utilisant de grandes quantités d’eau courante pendant au moins dix minutes.

Posologie

Posologie pour la polyarthrite rhumatoïde

IMPORTANT: Pour les affections rhumatismales, ce médicament doit être pris une fois par semaine. Une posologie incorrecte peut entraîner des effets indésirables graves, y compris des décès.

Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance.

La dose habituelle est de 7,5 – 15 mg (3,75 ml – 7,5 ml) une fois par semaine. La dose hebdomadaire prévue peut être administrée en trois doses fractionnées sur une période de 36 heures. Toutefois, il s’agit d’un choix secondaire (en cas d’intolérance) et le traitement hebdomadaire doit toujours être débuté en premier. Le calendrier peut être ajusté progressivement, en fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérabilité par le patient pour atteindre une réponse optimale, mais ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire totale de 20 mg (10 ml). Par la suite, la dose doit être réduite à la dose efficace la plus faible possible qui, dans la plupart des cas, est atteinte dans les 6 semaines.

Le médecin traitant décidera combien de temps le patient doit être traité. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active sévère représente un traitement à plus long terme.

Posologie dans les indications oncologiques (traitement à faible dose: dose unique <100 mg / m 2 )

Les doses sont généralement basées sur la surface corporelle du patient (BSA).

Les doses supérieures à 100 mg sont généralement administrées par voie parentérale, lorsqu’une préparation injectable doit être utilisée.

Une dose test de 5 – 10 mg par voie parentérale est recommandée, une semaine avant le traitement pour détecter les événements indésirables idiosyncratiques.

Tumeurs trophoblastiques malignes:

15 mg / m2, jour 1 à jour 5. Habituellement, de tels cycles peuvent être répétés 3 à 5 fois selon les besoins, avec des périodes de repos d’une ou plusieurs semaines interposées entre les cours, jusqu’à disparition des symptômes toxiques manifestes.

Leucémie lymphocytaire aiguë

Le méthotrexate à faible dose est utilisé dans le traitement d’entretien de la leucémie lymphocytaire aiguë chez les enfants et les adultes dans le cadre de protocoles complexes en association avec d’autres médicaments cytostatiques pour le traitement d’entretien.

Les doses unitaires courantes acceptées se situent dans la plage de 20 à 40 mg / m2 de surface corporelle.

Si le méthotrexate est administré en chimiothérapie combinée, la posologie doit être réduite, en tenant compte de la toxicité qui se chevauche entre les autres composants du médicament.

Dosage pour le psoriasis:

Avant de commencer le traitement, il est conseillé de donner au patient une dose d’essai de 2,5 – 5,0 mg pour exclure les effets toxiques inattendus. Si, une semaine plus tard, des tests de laboratoire appropriés sont normaux, le traitement peut être initié. La dose habituelle est de 10 mg – 25 mg (5 ml – 12,5 ml) une fois par semaine. La dose hebdomadaire prévue peut être administrée en trois doses réparties sur 24 heures. Si nécessaire, la dose hebdomadaire totale peut être augmentée jusqu’à 25 mg. Par la suite, la dose doit être réduite à la dose efficace la plus faible en fonction de la réponse thérapeutique qui est atteinte dans la plupart des cas en 4 à 8 semaines.

Le médecin traitant décidera combien de temps le patient doit être traité. Le traitement du psoriasis et de l’arthrite psoriasique représente un traitement à plus long terme.

Le patient doit être pleinement informé des risques encourus et le clinicien doit accorder une attention particulière à l’apparition de la toxicité hépatique en effectuant des tests de la fonction hépatique avant de commencer le traitement par méthotrexate et en les répétant tous les 2 à 4 mois (voir rubrique 4.4) . Le but de la thérapie devrait être de réduire la dose au niveau le plus bas possible avec la plus longue période de repos. L’utilisation du méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel qui devrait être encouragé.

Populations spéciales

Personnes âgées

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés, une réduction de la posologie doit être envisagée en raison de la réduction de la fonction hépatique et rénale ainsi que de réserves de folate plus faibles qui surviennent avec l’âge.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Comme le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, chez les patients dont la clairance de la créatinine est altérée, une élimination tardive est à prévoir, ce qui peut entraîner de graves effets secondaires. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des concentrations sériques de méthotrexate. La fonction rénale peut être affectée par l’application de méthotrexate. Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les ajustements de dose suivants ont été utilisés dans les indications oncologiques. Référence devrait être faite aux protocoles de traitement publiés actuels.

Créatinine-clairance (ml / min)

% de la dose standard

> 80

100

80

75

60

63

<60

Une thérapie alternative devrait être appliquée

Les ajustements posologiques suivants s’appliquent aux patients atteints d’insuffisance rénale avec indication de psoriasis / rhumatisme psoriasique et d’indication de polyarthrite rhumatoïde.

Créatinine-clairance (ml / min)

% de la dose standard

> 50

100

20-50

50

<20

Une thérapie alternative devrait être appliquée

Population pédiatrique

Indication oncologique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les enfants. Les protocoles de thérapie standard doivent être consultés pour les doses et la méthode et la séquence d’administration. Des cas mortels d’intoxication ont été signalés après administration intraveineuse et intrathécale de doses calculées incorrectes. Par conséquent, la dose doit être calculée avec soin chez les enfants.

Indications non-oncologiques

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies autrement que dans le traitement du cancer. Par conséquent, l’utilisation de Methotrexate 2mg / ml Oral Solution n’est pas recommandée

Méthode d’administration

Le médicament est destiné à l’administration orale seulement.

Le médicament doit être administré à l’aide de la seringue fournie dans l’emballage ou selon les directives du professionnel de la santé. (Voir la section 6.6)

Le méthotrexate peut être pris avec ou sans nourriture.

Une fois que la dose a été avalée, un verre d’eau devrait être bu pour enlever n’importe quel résidu de methotrexate de la cavité orale.

4.3 Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué dans les cas suivants:

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• insuffisance rénale sévère / significative (voir rubrique 4.2)

• insuffisance hépatique significative

• alcoolisme

• maladie infectieuse active

• preuve manifeste ou en laboratoire de syndrome (s) d’immunodéficience

• des dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie de la moelle osseuse, une leucopénie ou une thrombocytopénie ou une anémie grave

• stomatite, ulcération gastro-intestinale

• allaitement (voir rubrique 4.6)

• pendant le traitement par le méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants ne doit pas être effectuée.

En outre pour les indications non-oncologiques:

• Grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements concernant les indications non oncologiques

• Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance afin d’éviter toute confusion susceptible d’entraîner un surdosage accidentel.

• Les patients doivent être conscients de l’importance d’adhérer aux apports une fois par semaine, car un apport incorrect de méthotrexate peut entraîner des effets secondaires graves, voire potentiellement létaux, en particulier chez les patients âgés.

• En raison du risque d’effets indésirables graves potentiellement mortels (produit médicamenteux) ne doit être utilisé que chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active sévère ou de formes sévères de psoriasis vulgaire, y compris le psoriasis en plaques chronique, le psoriasis érythrodermique, le psoriasis et le psoriasis pustuleux. sensible aux autres thérapies conventionnelles.

Avertissements concernant toutes les indications

Les patients qui suivent un traitement au méthotrexate doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de prévenir l’intoxication et d’assurer une identification rapide des effets secondaires toxiques. Une surveillance particulièrement stricte du patient est indiquée après une radiothérapie antérieure (en particulier du bassin), une altération fonctionnelle du système hématopoïétique (par exemple, suite à une radiothérapie ou une chimiothérapie), un état général altéré ainsi qu’un âge avancé et chez les très jeunes enfants. Les patients doivent être pleinement informés par le médecin des risques et des avantages de la thérapie, de la nécessité d’informer immédiatement le médecin en cas de signes toxiques et des examens et mesures de sécurité nécessaires pendant le traitement. L’arrêt du traitement par le méthotrexate n’a pas toujours entraîné une guérison complète des effets toxiques.

Précautions

Examens recommandés et mesures de sécurité

Avant d’initier une thérapie

Avant l’administration de méthotrexate, les examens de contrôle et les mesures de sécurité suivants sont recommandés:

• tests de fonction rénale et hépatique

• une image sanguine complète

• l’analyse d’urine doit être effectuée dans le cadre des examens préalables et de suivi

• radiographie pulmonaire

• sérologie de l’hépatite A, B, C

• diagnostic de la tuberculose

Une surveillance stricte est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire. Une surveillance particulièrement stricte du patient est indiquée après une radiothérapie antérieure (en particulier du bassin), une altération fonctionnelle du système hématopoïétique (par exemple suite à une radiothérapie ou une chimiothérapie), une altération de l’état général ainsi qu’un âge avancé et chez les très jeunes enfants.

Pendant la thérapie

Les examens suivants doivent être effectués:

Surveillance de la concentration sérique de méthotrexate en tant que facteur de dosage pour le protocole thérapeutique utilisé.

Contrôles réguliers de la cavité buccale et du pharynx pour les changements dans les membranes muqueuses. L’ulcération précède principalement une diminution du nombre de leucocytes et / ou de thrombocytes.

Des numérations leucocytaires et thrombocytaires régulières doivent être prises.

Une image sanguine complète doit être prise régulièrement.

Des tests réguliers de la fonction hépatique et rénale, en particulier à des doses plus élevées, doivent être effectués. La créatinine, l’urée et les électrolytes doivent être vérifiés les jours 2 et 3 pour identifier toute atteinte menaçante de l’élimination du méthotrexate à un stade précoce.

Dans le cas d’une thérapie à long terme, si nécessaire, des biopsies de moelle osseuse doivent être prises.

Préparations pour une possible transfusion sanguine devrait être faite

Les patients doivent signaler tous les symptômes et signes évocateurs d’une infection, en particulier les maux de gorge.

L’analyse en laboratoire doit être répétée au moins tous les 2 mois au cours du traitement par le méthotrexate.

Pour les patients traités pour le psoriasis ou l’arthrite psoriasique

Les tests dans le tableau ci-dessus doivent être effectués

a) chaque semaine au cours des deux premières semaines de traitement;

b) toutes les deux semaines pour le mois suivant et

c) ensuite une fois par mois en fonction du nombre de leucocytes individuels et de la stabilité du patient

Des biopsies du foie peuvent également être nécessaires. En cas de traitement de longue durée, pour le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, des biopsies du foie doivent être pratiquées, car les épreuves de la fonction hépatique peuvent être normales au stade de développement de la cirrhose du foie et les lésions hépatiques ne peuvent être reconnues qu’avec des biopsies hépatiques. En ce qui concerne la nécessité de biopsies du foie, les patients doivent être regroupés chez les patients à faible et à haut risque.

Patients sans facteur de risque : Une biopsie du foie n’est pas nécessaire chez les patients recevant moins de 1,0 à 1,5 g au total.

Patients avec des facteurs de risque:

• Histoire de l’abus d’alcool

• L’élévation persistante des enzymes hépatiques

• Antécédents de maladie du foie, y compris l’hépatite B ou C

• Antécédents familiaux de maladie du foie.

Pour ces patients, une biopsie du foie est recommandée à ou peu après le début du traitement. Puisqu’un petit pourcentage de patients arrêtent le traitement après 2 à 4 mois, la première biopsie du foie peut être reportée après la fin du traitement initial.

Des biopsies hépatiques récurrentes doivent être prises après l’administration d’une dose totale de 1,0 à 1,5 g.

La biopsie du foie peut ne pas être réalisée:

• patients âgés,

• patients avec des maladies aiguës

• les patients contre-indiqués pour la biopsie du foie

• les patients avec une faible espérance de vie.

Le résultat de la biopsie du foie est crucial pour décider si la thérapie peut être poursuivie ou non. Le traitement par le méthotrexate doit être interrompu chez tout patient ayant subi une biopsie du foie qui présente des lésions hépatiques modérées à sévères, des tests de la fonction hépatique élevés persistants ou chez des patients qui refusent la biopsie du foie.

Respiratoire

Une surveillance stricte est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire, les fumeurs et / ou les patients atteints de certaines maladies bronchopulmonaires, en particulier la bronchiectasie ou la fibrose. Il est recommandé d’effectuer des tests de la fonction pulmonaire avant de commencer le traitement. Dans tous les cas, une radiographie pulmonaire doit être effectuée avant de commencer le traitement par le méthotrexate.

Le méthotrexate devrait être retiré des patients présentant des symptômes pulmonaires, et une recherche approfondie devrait être faite pour exclure l’infection. Si une pneumopathie induite par le méthotrexate est suspectée, un traitement par des corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris.

Des réactions pulmonaires éosinophiles réversibles et une fibrose interstitielle résistante au traitement peuvent survenir, en particulier après un traitement à long terme.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant une accumulation de liquide pathologique (troisième fluide dans l’espace), telle qu’une ascite ou un épanchement pleural, ce qui peut entraîner une demi-vie d’élimination prolongée du méthotrexate et une toxicité inattendue. Les patients présentant des épanchements pleuraux et des ascites doivent être drainés avant le début du traitement par le méthotrexate. La dose de méthotrexate doit être réduite en fonction des concentrations sériques de méthotrexate

Une pneumonie aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement la dyspnée, la toux (en particulier une toux sèche et productive) et la fièvre pour laquelle les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonite et conseillé de contacter leur médecin immédiatement s’ils développent une toux persistante ou une dyspnée.

En outre, une hémorragie alvéolaire pulmonaire a été rapportée avec le méthotrexate utilisé dans les indications rhumatologiques et apparentées. Cet événement peut également être associé à une vascularite et d’autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu’une hémorragie alvéolaire pulmonaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.

En raison de ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut augmenter le risque de complications infectieuses, y compris les infections opportunistes potentiellement mortelles, y compris la pneumonie à Pneumocystis carinii. Il est donc important de:

• Identifier les sites focaux primaires et, si nécessaire, les éradiquer avant de commencer le traitement

• Assurer une surveillance régulière, car des infections peuvent survenir à tout moment pendant le traitement.

Des manifestations pulmonaires de la PR et d’autres troubles du tissu conjonctif ont été observées. Chez les patients atteints de PR, le médecin doit être spécifiquement informé du potentiel d’effets indésirables induits par le méthotrexate sur le système pulmonaire.

Hépatique

Une toxicité hépatique a été observée, généralement associée à une maladie hépatique chronique. L’administration de faibles doses de méthotrexate pendant des périodes prolongées peut entraîner, en particulier, une toxicité hépatique. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée. Si des anomalies de la fonction hépatique se développent, l’administration de méthotrexate doit être interrompue pendant au moins deux semaines. Il est seulement approprié de redémarrer le méthotrexate à condition que les anomalies reviennent à la normale et que la réexposition soit jugée appropriée.

En raison de son potentiel hépatotoxique, il est recommandé aux patients de s’abstenir ou au moins de réduire considérablement leur consommation d’alcool. De plus, les patients ne doivent pas recevoir d’autres médicaments hépatotoxiques ou potentiellement hépatotoxiques.

Les patients atteints de diabète insulino-dépendant doivent être traités avec précaution avec du méthotrexate, car des cas de cirrhose du foie sans augmentation intermittente des enzymes hépatiques ont été rapportés.

Gastro-intestinal

Des précautions particulières et l’arrêt éventuel du traitement sont indiqués si la stomatite ou la toxicité gastro-intestinale se manifeste par une entérite hémorragique due au danger de perforation intestinale potentiellement fatale.

Les conditions menant à la déshydratation comme le vomissement, la diarrhée ou la stomatite peuvent augmenter les effets toxiques dus aux niveaux élevés de methotrexate. Dans ces cas, un traitement de soutien doit être mis en place et l’arrêt du traitement par méthotrexate doit être envisagé.

Des réactions pulmonaires éosinophiles réversibles et une fibrose interstitielle résistante au traitement peuvent survenir, en particulier après un traitement à long terme.

Rénal

Les lésions rénales peuvent se développer si le flux urinaire est entravé et le pH urinaire est faible, surtout si de fortes doses ont été administrées.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant, pendant et après le traitement. Réduire la dose de méthotrexate chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des doses élevées peuvent entraîner la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l’urine à un pH de 6,5 à 7 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 comprimés de 625 mg toutes les trois heures) sont recommandés à titre de mesure préventive.

Sang, infection et immunosuppression

La suppression hématopoïétique causée par le méthotrexate peut survenir brusquement et avec des doses apparemment sans danger. Les numérations globulaires complètes doivent être étroitement surveillées avant, pendant et après le traitement. Si une baisse cliniquement significative du nombre de globules blancs ou de plaquettes se développe, le traitement par méthotrexate doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être administré (voir rubrique 4.8, Effets indésirables). Les signes cliniques initiaux des complications potentiellement mortelles de la cytopénie grave comprennent la fièvre, le mal de gorge, les ulcérations buccales, les symptômes pseudo-grippaux, les saignements nasaux et dermiques. On devrait conseiller aux patients de rapporter tous les symptômes ou signes suggérant l’infection.

Le méthotrexate a une certaine activité immunosuppressive et, par conséquent, la réponse immunologique à la vaccination simultanée peut être diminuée. De plus, l’utilisation concomitante d’un vaccin vivant peut provoquer une réaction antigénique sévère et est donc contre-indiquée (voir 4.3).

L’effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque les réponses immunitaires des patients sont importantes ou essentielles. Une attention particulière devrait être accordée aux cas d’infections chroniques inactives (p. Ex. Zona, tuberculose, hépatite B ou C) en raison de leur activation potentielle.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients infectés, la dépression hématologique, l’insuffisance rénale, la diarrhée, les troubles ulcéreux du tractus gastro-intestinal et les troubles psychiatriques. Si une leucopénie profonde survient pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir et devenir une menace.

Malignité

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être interrompu. L’échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l’initiation d’une thérapie cytotoxique. Il y a eu des rapports sur la manifestation de lymphomes qui, dans certains cas, étaient réversibles après l’arrêt du traitement par méthotrexate. Dans une étude récente, aucune incidence accrue de la manifestation des lymphomes au cours du traitement par le méthotrexate n’a pu être détectée. De plus, le potentiel du méthotrexate à produire d’autres cancers chez l’homme a été évalué dans plusieurs études, mais les résultats ne confirment pas un risque cancérogène.

Reproducteur

On a signalé que le méthotrexate entraînait une altération de la fertilité, de l’oligospermie, de la dysfonction menstruelle et de l’aménorrhée chez les humains pendant et peu de temps après l’arrêt du traitement. En outre, le méthotrexate provoque une embryotoxicité, un avortement et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Après l’administration à un homme ou une femme, la conception doit être évitée en utilisant une méthode contraceptive efficace pendant au moins 6 mois après l’utilisation de Methotrexate Oral Solution (voir rubrique 4.3, Contre-indications).

Toxicité cutanée

Des réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, y compris une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ou un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées après l’administration de doses uniques ou multiples de méthotrexate.

Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver si les patients sous méthotrexate reçoivent un rayonnement UV. En raison du risque de phototoxicité, les patients doivent éviter la lumière du soleil et le solarium.

Supplémentation en acide folique:

En cas de toxicité aiguë au méthotrexate, les patients peuvent nécessiter un traitement à l’acide folinique. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, la supplémentation en acide folique ou en acide folinique peut réduire la toxicité du méthotrexate, comme les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l’alopécie et l’élévation des enzymes hépatiques.

Il est recommandé de vérifier les niveaux de vitamine B12 avant d’instaurer une supplémentation en acide folique, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, car la consommation d’acide folique peut masquer une carence en vitamine B12.

Le méthotrexate administré en concomitance avec la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d’ostéonécrose.

Avertissements de l’excipient

Ce produit contient:

Sodium Methyl and Ethyl Parahydroxybenzoate (E219 et E215) – Peut provoquer des réactions allergiques (possiblement retardées)

Sodium – Contient 0,72 mg / ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium

Sulfites (à partir de la saveur) – Peut rarement provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et un bronchospasme.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Après absorption, le méthotrexate se lie en partie à la sérumalbumine. Les salicylates, dérivés de l’amidopyrine, phénylbutazone, diphénylhydantoïne (phénytoïne), barbituriques, tranquillisants, tétracyclines, sulfonamides, doxorubicine, probénécide, acide p-aminobenzoïque, antidiabétiques et diurétiques déplacent le méthotrexate lié à la protéine plasmatique et peuvent augmenter sa toxicité. Par conséquent, une grande prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le méthotrexate.

Risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par un médicament cytotoxique ou du risque d’augmentation de la toxicité ou de perte d’efficacité du médicament cytotoxique dû à l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

En cas de prétraitement avec des médicaments présentant des effets myélosuppresseurs ou immunosuppresseurs (ex: cytostatiques, sulfamides, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l’amidopyridine), il est possible d’observer une amélioration de la toxicité médullaire et de l’immunosuppression. La suppression de la moelle osseuse et la réduction des concentrations de folate ont été signalées lorsque le triamtérène et le méthotrexate étaient administrés en concomitance. Triméthoprime / sulfaméthoxazole a été rapporté dans de rares cas pour augmenter la suppression de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, vraisemblablement en raison de l’effet antifolate accru.

L’application de pyriméthamine et de cotrimoxazole (triméthoprime) en association avec le méthotrexate peut provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë, probablement due à une inhibition additive de l’acide dihydrofolique réductase.

L’utilisation séquentielle du méthotrexate et du 5-fuorouracil peut entraîner une amélioration synergique des effets cytotoxiques.

Les pénicillines (amoxicilline, carbénicilline, mézlocilline) peuvent parfois diminuer la clairance rénale du méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec le méthotrexate à forte et faible doses.

Les antibiotiques oraux, tels que la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables, peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate par les bactéries.

L’administration concomitante d’autres agents potentiellement néphrotoxiques et hépatotoxiques (p. Ex. Sulfasalazine, léflunomide et alcool) avec le méthotrexate doit être évitée.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l’observation de patients recevant un traitement par méthotrexate en association avec de l’azathioprine ou des rétinoïdes.

Le méthotrexate associé au léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.

Une amélioration de la néphrotoxicité peut être observée avec l’administration de méthotrexate à forte dose en association avec un agent chimiothérapeutique potentiellement néphrotoxique (par exemple le cisplatine).

Les AINS ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que le méthotrexate à forte dose. L’utilisation concomitante de certains AINS et de méthotrexate à forte dose a été signalée comme augmentant et prolongeant la concentration sérique de méthotrexate dans le sérum et augmentant la toxicité gastro-intestinale et hématologique. Lors de l’utilisation de plus petites doses de méthotrexate, ces médicaments ont été trouvés chez les animaux pour diminuer la sécrétion tubulaire du méthotrexate et éventuellement augmenter sa toxicité. En plus du méthotrexate, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont généralement été traités avec des AINS sans problème. Il convient de noter, cependant, que les doses de méthotrexate utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (7,5 – 15 mg / semaine) sont légèrement inférieures à celles utilisées pour le psoriasis et que des doses plus élevées peuvent entraîner une toxicité inattendue.

En présence d’un déficit en acide folique existant, la toxicité du méthotrexate est augmentée, l’efficacité du traitement peut être altérée par les préparations d’acide tétrahydrofolique. Les préparations de vitamines contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent modifier la réponse au méthotrexate.

Il existe des preuves que l’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole prolonge l’élimination du méthotrexate par les reins. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l’oméprazole ou le pantoprazole, peut provoquer des interactions.

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline; les taux de théophylline doivent être surveillés lorsqu’ils sont utilisés en même temps que le méthotrexate.

Le méthotrexate peut augmenter la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques de mercaptopurine. Par interférence avec le métabolisme de premier passage. Les combinaisons de méthotrexate et de mercaptopurine peuvent donc nécessiter un ajustement de la dose.

La vaccination avec un vaccin vivant chez les patients recevant des agents chimiothérapeutiques peut entraîner des infections graves et mortelles. L’utilisation concomitante avec un vaccin vivant est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

La cyclosporine peut potentialiser l’efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il existe un risque d’immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération lorsque l’association est utilisée.

La cholestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interrompant la circulation entéro-hépatique.

L’application de procarbazine pendant le traitement au méthotrexate à forte dose augmente le risque d’altération ou de fonction rénale.

Les patients recevant un traitement concomitant par le méthotrexate et l’acitrétine ou d’autres rétinoïdes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour tout risque accru d’hépatotoxicité.

Chez les patients recevant un traitement au méthotrexate, traités pour un zona cutané avec des stéroïdes corticosurrénales, dans des cas isolés, le zona se manifeste.

L’utilisation d’anesthésiques à base d’oxyde nitreux intensifie l’effet du méthotrexate sur le métabolisme de l’acide folique et entraîne une myélosuppression et une stomatite imprévisibles et sévères. Cela peut être réduit par l’administration de folinate de calcium.

L’application concomitante de L-asparaginase est antagoniste vis-à-vis des effets du méthotrexate.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant un potentiel néphrotoxique et hépatotoxique (y compris l’alcool) doit être évitée.

Des précautions doivent être prises lorsque les concentrés érythrocytaires sont administrés en concomitance avec le méthotrexate. Chez les patients ayant reçu du méthotrexate pendant plus de 24 heures et ayant par la suite reçu des transfusions sanguines, on a observé une toxicité accrue, causée par des concentrations sériques prolongées de méthotrexate.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse dans les indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). Lors d’études chez l’animal, le méthotrexate a montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le méthotrexate est tératogène pour les humains. il a été rapporté pour causer la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. L’exposition d’un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l’incidence (1: 14) des malformations (crânienne, cardiovasculaire et extrémale). Si le méthotrexate est arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.

Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse existante doit être exclue avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse, avant de commencer le traitement. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant un traitement par méthotrexate et les patientes d’un âge sexuellement mature (femmes et hommes) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et au moins 6 mois après (voir rubrique 4.4). Si néanmoins, une grossesse survient pendant cette période, un avis médical doit être donné concernant le risque d’effets nocifs sur l’enfant associé au traitement.

Le méthotrexate étant génotoxique, il est conseillé à toutes les femmes souhaitant devenir enceintes de consulter un centre de conseil génétique, si possible, avant le début du traitement, et les hommes doivent demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

Lorsqu’il est utilisé dans des indications oncologiques , le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de la grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être évalué par rapport au risque possible pour le fœtus. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte en prenant ce méthotrexate, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Lactation

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut provoquer une toxicité chez les nourrissons allaités, le traitement est contre-indiqué pendant la période d’allaitement (voir rubrique 4.3). Si l’utilisation pendant la période de lactation devient nécessaire, l’allaitement doit être arrêté avant le début du traitement.

La fertilité

Des études chez l’animal montrent que le méthotrexate réduit la fertilité.

Les hommes et les femmes recevant du méthotrexate doivent être informés du risque potentiel d’effets indésirables sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles tombent enceintes pendant un traitement par méthotrexate.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des symptômes nerveux centraux tels que la fatigue et les vertiges peuvent survenir pendant le traitement. Par conséquent, dans des cas isolés, le méthotrexate peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

En général, l’incidence et la gravité des effets secondaires sont considérées comme liées à la dose.

Dans le traitement antinéoplasique, la myélosuppression et la mucosite sont les principaux effets toxiques limitant la dose du méthotrexate. La sévérité de ces réactions dépend de la dose, du mode et de la durée d’application du méthotrexate. La mucosite apparaît généralement environ 3 à 7 jours après l’application du méthotrexate, la leucopénie et la thrombocytopénie surviennent quelques jours plus tard. Chez les patients dont les mécanismes d’élimination sont intacts, la myélosuppression et la mucite sont généralement réversibles dans les 14 à 28 jours.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, la leucopénie, la thrombocytopénie, la nausée, les vomissements, l’anorexie et l’inconfort abdominal. Surtout pendant les 24 à 48 heures suivant l’administration de méthotrexate, une clairance de la créatinine diminuée et une augmentation des enzymes hépatiques (ALT, AST, phosphatase alcaline, bilirubine) se produisent.

Si des effets indésirables apparaissent, la dose doit être réduite ou le traitement doit être interrompu et des mesures thérapeutiques correctives doivent être prises, telles que l’administration de folinate de calcium (voir rubriques 4.2 et 4.4). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris avec prudence qu’après une évaluation minutieuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue en cas de réapparition de la toxicité.

Le méthotrexate peut entraîner une toxicité grave, parfois mortelle. Les effets toxiques peuvent être liés en fréquence et en sévérité à la dose de fréquence d’administration mais ont été observés à toutes les doses. Comme les réactions toxiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, les patients doivent être étroitement surveillés et informés des signes précoces et des symptômes de toxicité.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la maladie pulmonaire induite par le méthotrexate est une réaction indésirable potentiellement grave qui peut survenir à n’importe quel moment pendant le traitement. Ce n’est pas toujours complètement réversible. Les symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche et non productive) peuvent nécessiter l’interruption du traitement et une investigation minutieuse.

Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); rare (≥1 / 10000 à <1/1000); très rare (<1/10000), pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). <1/1000); très rare (<1/10000), pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les réactions indésirables pour les différents systèmes sont les suivantes:

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Infections et infestations

Infections

Infections opportunistes (parfois mortelles)

Zona. État septique

Herpès simplex – Hépatite

Herpès simplex disséminé. Nocardiose Histoplasmose. Cryptococcose

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Lymphome (peut être réversible voir 4.4)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie (habituellement réversible)

La dépression de la moelle osseuse. Thrombocytopénie (habituellement réversible). Anémie. Pancytopénie

L’anémie mégaloblastique.

Hypogammaglobulinémie

Éosinophilie. Hémorragies Hématome. Septicémie.

Troubles du système immunitaire

Réaction de type anaphylactique

Troubles endocriniens

Diabète sucré.

Troubles psychiatriques

Dépression. Confusion.

Troubles du système nerveux

Mal de tête. Vertiges. Fatigue.

Somnolence.

Hémiparésie. Parésie. Convulsions

Irritation. Dysarthrie. Aphasie. Léthargie. Douleur. Asténie musculaire ou paresthésie dans les extrémités. Convulsions Dysfonctionnement cognitif subtil transitoire. Altération de l’humeur. Sensations crâniennes inhabituelles. Psychoses. Œdème cérébral. Acouphène

Leucoencéphalopathie.

Troubles oculaires

Conjonctivite. Vision floue.

Troubles de la vision.

Troubles cardiaques

Hypotonus

Épanchement péricardique. Péricardite. Tamponnade péricardique

Troubles vasculaires

Saignement de nez.

Hypotension. Thromboembolie

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumonite. Pneumonie interstitielle (peut être fatale). Fibrose interstitielle

Dyspnée. Pharyngite (voir rubrique 4.4).

Pneumocystis carinii – pneumonie. Maladie pulmonaire obstructive interstitielle chronique. Pleuritis. Toux sèche.

Epistaxis, Hémorragie alvéolaire pulmonaire *

Problèmes gastro-intestinaux

Stomatite Anorexie. La nausée. Vomissement. La diarrhée.

Gingivite. Glossite Ulcérations gastro-intestinales et hémorragies. Entérite. Pharyngite. Pancréatite.

Hématémèse Haematorrhée. Pancréatite. Megacolon toxique.

Troubles hépatobiliaires

Concentrations élevées de transaminases, de phosphatases alcalines et de bilirubine

Hépatotoxicité, fibrose périportale, cirrhose du foie, hépatite aiguë, nécrose hépatique, métamorphose graisseuse pouvant être mortelle en cas d’administration chronique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruptions érythémateuses. Alopécie.

Réactions cutanées sévères potentiellement mortelles comme le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la dermatite exfoliative, la nécrose cutanée, la vascularite et les éruptions cutanées herpétiformes étendues qui se rétablissent surtout après l’arrêt du traitement. Prurit

Photosensibilité. Acné. Erythème multiforme. Changements pigmentaires. Urticaire. Les lésions du psoriasis peuvent s’aggraver avec une thérapie aux UV concomitante. Ulcération de la peau (principalement dans le psoriasis) et l’érosion des plaques psoriasiques. La dermatite de rayonnement et les coups de soleil peuvent être “rappelés”. Hyperpigmentation des ongles. Petechiae

Télangiectasie. Furonculose. Ecchymoses. Paronychie aiguë et onycholyse.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Ostéoporose comprenant une nécrose aseptique de la tête fémorale. Arthralgie. Myalgie. Augmentation des nodules rhumatismaux.

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale. Néphropathie

Dysurie. Azotémie. Cystite. Hématurie.

Système reproducteur et troubles mammaires.

Inflammation vaginale et ulcération

Diminution de la libido. Impuissance. Troubles menstruels.

Formation d’ovocytes ou de spermatozoïdes défectueux. Oligospermie transitoire, infertilité. Saignement vaginal. Gynécomastie.

* (a été rapporté pour le méthotrexate utilisé dans les indications rhumatologiques et apparentées)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

La leucovorine est un antidote spécifique au méthotrexate et, après un surdosage accidentel, elle doit être administrée en une heure à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate. Il peut être administré par bolus intraveineux ou perfusion. D’autres doses peuvent être nécessaires. Le patient doit être surveillé attentivement et des transfusions sanguines, une dialyse rénale (voir ci-dessous) et des soins infirmiers inversés peuvent être nécessaires.

En cas de surdosage massif, l’hydratation et l’alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux. Il n’a pas été démontré que la dialyse péritonéale améliore l’élimination du méthotrexate.

Des cas de surdosage, parfois fatals, dus à un apport quotidien erroné au lieu d’une prise hebdomadaire de méthotrexate par voie orale ont été rapportés. Dans ces cas, les symptômes généralement rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, antimétabolites, analogues de l’acide folique; Code ATC: L01BA01

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste de l’acide folique qui inhibe la réduction de l’acide folique et l’augmentation des cellules tissulaires. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un mécanisme de transport actif de folates réduits. À la suite de la polyglutamation du méthotrexate causée par l’enzyme folylpolyglutamylate, la durée de l’effet cytotoxique de la substance médicamenteuse dans la cellule augmente.

Le méthotrexate est une substance spécifique de la phase dont l’action principale est dirigée vers la phase S de la mitose cellulaire. Il agit généralement le plus efficacement sur les tissus en croissance active, tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l’épithélium cutané, la muqueuse buccale et intestinale ainsi que les cellules de la vessie. Comme la prolifération des cellules malignes est plus élevée que celle de la plupart des cellules normales, le méthotrexate peut ralentir la prolifération des cellules malignes sans toutefois causer de dommages irréversibles aux tissus normaux.

Le folinate de calcium est un acide folinique qui est utilisé pour protéger les cellules normales contre les effets toxiques du méthotrexate. Le folinate de calcium pénètre dans la cellule par un mécanisme de transport spécifique, est converti dans la cellule en folates actifs et inverse l’inhibition de la synthèse du précurseur causée par l’ADN et l’ARN.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’effet du méthotrexate administré par voie orale semble dépendre de la taille de la dose. Les concentrations maximales dans le sérum sont atteintes dans les 1-2 heures. Généralement, une dose de méthotrexate de 30 mg / m2 ou moins est absorbée rapidement et complètement. La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est élevée (80-100%) à des doses de 30 mg / m 2 ou moins. La saturation de l’absorption commence à des doses supérieures à 30 mg / m 2 et l’absorption à des doses supérieures à 80 mg / m 2 est incomplète.

Le médicament est activement transporté à travers les membranes cellulaires et est lié en tant que conjugué polyglutamate. Le médicament est largement distribué dans les tissus du corps avec les concentrations les plus élevées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie, la peau, le côlon et l’intestin grêle. Le médicament peut rester dans le corps pendant plusieurs mois, en particulier dans le foie. Lorsque le médicament pénètre dans le liquide ascétique et les épanchements, ces espaces peuvent agir comme dépôts.

Le médicament subit un métabolisme hépatique et intracellulaire à des formes polyglutamées, qui peuvent être reconverties en méthotrexate par des enzymes hydrolases. De petites quantités de ces métabolites actifs peuvent être converties en 7-hydroxyméthotrexate. L’accumulation de ce métabolite peut devenir importante après l’administration de fortes doses. La clairance du méthotrexate du sérum est considérée comme triphasique et la demi-vie d’élimination terminale est comprise entre 3 et 10 heures chez les patients recevant du méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis ou ayant reçu un traitement antinéoplasique au méthotrexate à faible dose. Chez les patients recevant du méthotrexate à dose élevée, la demi-vie d’élimination se situe entre 8 et 15 heures. Le médicament est principalement éliminé dans l’urine par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Environ 41% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine au cours des six premières heures, 90% dans les 24 heures. Une partie mineure de la dose est excrétée dans la bile dont la circulation entéro-hépatique est marquée.

L’élimination tardive des médicaments a été signalée comme l’une des principales raisons de la toxicité du méthotrexate. L’excrétion est altérée et l’accumulation se produit plus rapidement chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, des épanchements pleuraux ou chez ceux ayant d’autres compartiments de «troisième espace» (ascite, par exemple).

Environ 50% du médicament est lié aux protéines sériques et des études en laboratoire démontrent que le médicament peut être déplacé de l’albumine plasmatique par divers composés, y compris les sulfonamides, les salicylates, les tétracyclines, le chloramphénicol et la phénytoïne.

Le méthotrexate traverse la barrière placentaire et est distribué dans le lait maternel .

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le chien ont montré des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d’hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont montré aucune preuve d’un potentiel tumorigène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques à la fois in vitro et in vivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’homme.

Toxicologie de la reproduction

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Chez les singes rhésus, aucune malformation comparable à l’homme ne s’est produite.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique E219

Parahydroxybenzoate d’éthyle et de sodium E215

Phosphate d’hydrogène disodique dihydraté E339

Monohydrate d’acide citrique E330

Sucralose E955

Saveur de framboise (contenant du propylène glycol et des sulfites)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Aucun déclaré

6.3 Durée de conservation

18 mois.

Après la première ouverture, le produit peut être conservé pendant un maximum de 28 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Ne pas réfrigérer. Conserver dans le carton d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille: Ambre (verre de type III)

Packs:

• 35ml, ou 65ml, avec un dispositif de dosage oral (corps PEBD, piston en polystyrène blanc d’une capacité de 10ml, graduation majeure à chaque 1ml, graduation mineure à 0.25ml) et un adaptateur de bouteille (polyéthylène basse densité).

Fermeture: HDPE, EPE ouaté, fermeture à l’épreuve des enfants. Capuchon HDPE blanc avec doublure PE; Résistant aux enfants et inviolable

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation sans danger

Toute personne manipulant du méthotrexate doit se laver les mains avant et après l’administration d’une dose. Pour réduire le risque d’exposition, les parents et les fournisseurs de soins devraient porter des gants jetables lors de la manipulation du méthotrexate.

Le contact avec la peau ou les muqueuses doit être évité. Si le méthotrexate entre en contact avec la peau ou les muqueuses, il doit être lavé immédiatement et complètement avec de l’eau et du savon.

Les déversements doivent être essuyés immédiatement.

Les femmes enceintes, qui prévoient être allaitantes ou qui allaitent ne doivent pas prendre en charge le méthotrexate.

Les parents / soignants et les patients devraient être avisés de garder le méthotrexate hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un placard fermé à clé.

L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Gardez la bouteille bien fermée pour protéger l’intégrité du produit et minimiser le risque de déversement accidentel.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Instructions d’utilisation de la seringue fournie avec l’emballage ou selon les directives du professionnel de la santé:

• Ouvrez la bouteille: appuyez sur le bouchon et tournez-le dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (Figure 1).

• Insérer l’adaptateur de seringue dans le col de la bouteille (Figure 2).

• Prenez la seringue et placez-la dans l’ouverture de l’adaptateur (Figure 3).

• Retournez la bouteille (Figure 4).

• Remplissez la seringue avec une petite quantité de solution en tirant le piston vers le bas (Figure 4A). Ensuite, poussez le piston vers le haut afin d’éliminer toutes les bulles possibles (figure 4B). Finalement, tirez le piston jusqu’à la marque de graduation correspondant à la quantité en millilitres (ml) prescrite par votre médecin. Le bord plat supérieur du piston doit être aligné avec la marque de graduation que vous mesurez (Figure 4C).

• Tournez la bouteille dans le bon sens (Figure 5A).

• Retirez la seringue de l’adaptateur (Figure 5B).

• Mettez l’extrémité de la seringue dans votre bouche et poussez lentement le piston pour prendre le médicament. Sinon, distribuez la solution sur une cuillère ou dans un petit verre d’eau et prenez votre médicament immédiatement.

• Une fois que la dose a été avalée, un verre d’eau doit être bu pour retirer tout résidu de méthotrexate de la cavité buccale.

• Fermez la bouteille avec le bouchon à vis en plastique – laissez l’adaptateur de seringue dans la bouteille.

• Lavez la seringue avec de l’eau chaude savonneuse et rincez bien. Tenez la seringue sous l’eau et déplacez le piston de haut en bas plusieurs fois pour vous assurer que l’intérieur de la seringue est propre. Laissez la seringue sécher complètement avant d’utiliser à nouveau cette seringue pour l’administration. Conservez la seringue dans un endroit hygiénique avec le médicament. (Figure 6.)

• LES MAINS DEVRAIENT ETRE LAVEMENT SOIGNEUSES avec du savon et de l’eau tiède IMMÉDIATEMENT après utilisation.

7. Titulaire de l’autorisation

Rosemont Pharmaceuticals Ltd

Maison Rosemont

Parc industriel de Yorkdale

Braithwaite Street

Leeds

LS11 9XE

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00427/0233

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

22/06/2015

10. Date de révision du texte

30/04/2018