Methotrexate 25 mg / ml solution injectable, seringue préremplie


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1. Nom du médicament

Methotrexate 25 mg / ml solution injectable, seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate.

Une seringue pré-remplie de 0,3 ml de solution injectable contient 7,5 mg de méthotrexate.

Une seringue pré-remplie de 0,4 ml de solution injectable contient 10 mg de méthotrexate.

Une seringue pré-remplie de 0,6 ml de solution injectable contient 15 mg de méthotrexate.

Une seringue pré-remplie de 0,8 ml de solution injectable contient 20 mg de méthotrexate.

Une seringue pré-remplie de 1,0 ml de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate.

Le médicament contient au maximum 5,21 mg par ml de sodium (voir rubrique 4.4).

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie

Le médicament est une solution injectable claire et jaunâtre avec un pH de 7,0 – 9,0.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

– Polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes chez qui un traitement antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) est indiqué.

– Les formes polyarthrites de l’arthrite juvénile idiopathique (JIA) sévère et active, lorsque la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est insuffisante.

– Les formes sévères de psoriasis vulgaire, en particulier du type plaque, qui ne peuvent pas être suffisamment traitées par une thérapie conventionnelle telle que la photothérapie, PUVA, et les rétinoïdes, et l’arthrite psoriasique sévère.

4.2 Posologie et mode d’administration

Avertissement important concernant la posologie du méthotrexate

Le méthotrexate pour le traitement des maladies rhumatismales ou dermatologiques ne doit être utilisé qu’une fois par semaine .

Une posologie incorrecte peut entraîner des effets indésirables graves, y compris une issue fatale. Veuillez lire attentivement la section 4.2 de ce RCP.

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par des médecins connaissant les différentes caractéristiques du médicament et son mode d’action.

Le méthotrexate est injecté une fois par semaine! Les patients doivent être clairement informés que le méthotrexate doit être administré une fois par semaine! Il est recommandé de spécifier un certain jour de la semaine comme “jour d’injection”.

L’administration devrait être systématiquement effectuée par des professionnels de la santé. Si la situation clinique le permet, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l’administration au patient lui-même. Dans ces cas, les instructions d’administration détaillées du médecin sont obligatoires.

Posologie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

Il est recommandé qu’une dose d’essai soit administrée par voie parentérale une semaine avant l’initiation du traitement, afin de détecter des effets indésirables idiosyncratiques.

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine , administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire (voir ci-dessous «Méthode et durée d’administration»).

Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine.

Une dose hebdomadaire de 25 mg ne doit pas être dépassée. Cependant, des doses supérieures à 20 mg / semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse. La réponse au traitement peut être attendue après environ 4-8 semaines.

Une fois le résultat souhaité sur le plan thérapeutique atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et les adolescents atteints de formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 10 – 15 mg / m² de surface corporelle (BSA) / semaine. Dans les cas réfractaires à la thérapie, la dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu’à 20 mg / m² de surface corporelle / semaine. Cependant, une fréquence de surveillance accrue est indiquée si la dose est augmentée.

Les patients atteints d’AJI doivent toujours être référés à une unité de rhumatologie spécialisée dans le traitement des enfants / adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car les données sur l’efficacité et l’innocuité sont insuffisantes pour cette population (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients atteints de formes sévères de psoriasis et d’arthrite psoriasique

Il est recommandé qu’une dose test de 5 à 10 mg soit administrée par voie parentérale, une semaine avant le traitement, afin de détecter des réactions indésirables idiosyncratiques.

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

La dose doit être augmentée progressivement, mais en général, elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse. Dans quelques cas exceptionnels, une dose plus élevée pourrait être cliniquement justifiée, mais ne devrait pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, car la toxicité augmentera nettement.

La réponse au traitement peut généralement être attendue après environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat souhaité sur le plan thérapeutique atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La dose doit être ajustée comme suit:

Clairance de la créatinine (ml / min)

> 50: 100% de la dose

20 – 50: 50% de la dose

<20: Le méthotrexate ne doit pas être utilisé

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire pas du tout, aux patients atteints d’une maladie hépatique courante ou antérieure importante, surtout si elle est due à l’alcool. Si la bilirubine est> 5 mg / dl (85,5 μmol / l), le méthotrexate est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

La réduction de la dose devrait être envisagée chez les patients âgés en raison de la réduction de la fonction hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves de folate qui surviennent avec l’âge.

Utilisation chez le patient avec un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite):

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois la durée normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution, une réduction de dose ou, dans certains cas, l’arrêt du traitement par méthotrexate peut être nécessaire (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et méthode d’administration

Le méthotrexate peut être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Pour usage unique seulement.

La durée totale du traitement est décidée par le médecin.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. La solution ne doit être utilisée que si elle est claire, exempte de particules et si le récipient n’est pas endommagé.

Tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses doit être évité! En cas de contamination, les parties concernées doivent être rincées immédiatement avec beaucoup d’eau!

Voir la section 6.6.

Le traitement par le méthotrexate de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaire sévère et de l’arthrite psoriasique représente un traitement à long terme.

La polyarthrite rhumatoïde

La réponse au traitement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peut être attendue après 4 – 8 semaines. Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Formes sévères de psoriasis vulgaire et d’arthrite psoriasique

La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines. Selon le tableau clinique et les modifications des paramètres de laboratoire, la thérapie est ensuite poursuivie ou interrompue.

Note spéciale

En cas de changement de l’administration orale à l’administration parentérale, une réduction de la dose peut être nécessaire en raison de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

La prise d’acide folique ou d’acide folinique peut être envisagée selon les directives thérapeutiques en vigueur.

4.3 Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué chez:

• Hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

• Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2),

• L’abus d’alcool,

• Insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml / min, voir rubrique 4.2),

• Dyscrasie sanguine préexistante, telle qu’une hypoplasie de la moelle osseuse, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie significative,

• Immunodéficience,

• Infections graves, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et le VIH

• La stomatite, les ulcères de la cavité buccale et l’ulcère gastro-intestinal actif connu,

• Grossesse, allaitement maternel (voir rubrique 4.6),

• La vaccination simultanée avec des vaccins vivants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être clairement informés que le méthotrexate doit être administré une fois par semaine , pas tous les jours.

Un apport inadéquat de méthotrexate peut entraîner des effets secondaires graves, y compris potentiellement létaux. Les personnels de santé et les patients doivent recevoir des instructions claires.

Les patients qui suivent un traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée afin que les signes d’effets toxiques possibles ou de réactions indésirables puissent être détectés et évalués sans délai. Par conséquent, le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins dont les connaissances et l’expérience comprennent l’utilisation d’antimétabolites, ou sous leur supervision.

En raison du risque de réactions toxiques graves, voire fatales, le patient doit être pleinement informé des risques encourus (y compris les premiers signes et symptômes de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement le médecin en cas de symptômes d’intoxication ainsi que de la surveillance subséquente nécessaire des symptômes d’intoxication (y compris des tests de laboratoire réguliers).

Cependant, des doses supérieures à 20 mg / semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse.

Il a été signalé que le méthotrexate cause une altération de la fertilité, de l’oligospermie, du dysfonctionnement menstruel et de l’aménorrhée chez les humains, pendant et peu de temps après l’arrêt du traitement. En outre, le méthotrexate provoque une embryotoxicité, un avortement et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Il est recommandé aux hommes traités par méthotrexate de ne pas avoir d’enfant pendant le traitement et au moins 6 mois après. Puisque le traitement par le méthotrexate peut entraîner des troubles graves et possiblement irréversibles de la spermatogenèse, les hommes devraient demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

Les contacts cutanés et muqueux avec le méthotrexate doivent être évités. En cas de contamination, les parties concernées doivent être rincées avec beaucoup d’eau.

Examens recommandés et mesures de sécurité:

Avant de commencer le traitement par le méthotrexate ou de reprendre le traitement par le méthotrexate après une période de repos:

Numération sanguine complète avec numération sanguine différentielle et les plaquettes, les enzymes hépatiques, la bilirubine, la sérum albumine, la radiographie pulmonaire et les tests de la fonction rénale. Si cliniquement indiqué, la tuberculose et l’hépatite doivent être exclues.

Pendant la thérapie ((dans les deux premières semaines par semaine, puis toutes les deux semaines pour le mois suivant, puis selon le nombre de leucocytes et la stabilité du patient au moins une fois par mois pendant les six premiers mois et tous les trois mois):

Une fréquence de surveillance accrue doit être considérée également lorsque la dose est augmentée. Les patients particulièrement âgés doivent être examinés pour détecter les premiers signes de toxicité à de courts intervalles.

1. Examen de la bouche et de la gorge pour les changements de muqueuse.

2. Compléter la numération globulaire avec la numération sanguine différentielle et les plaquettes. La suppression hématopoïétique causée par le méthotrexate peut se produire brusquement et avec des doses apparemment sans danger. Toute baisse importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes indique un retrait immédiat du médicament et une thérapie de soutien appropriée. Les patients doivent être informés de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection. Les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex. Le léflunomide) doivent être étroitement surveillés avec la numération globulaire et les plaquettes.

Au cours d’une thérapie à plus long terme avec du méthotrexate, des biopsies de moelle osseuse doivent être effectuées.

3. Tests de la fonction hépatique: Une attention particulière doit être accordée à l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu si une anomalie des tests de la fonction hépatique, ou une biopsie du foie, est présente ou se développe pendant le traitement. De telles anomalies devraient revenir à la normale dans les deux semaines après lesquelles le traitement peut être recommencé à la discrétion du médecin. Il n’y a aucune preuve pour soutenir l’utilisation d’une biopsie du foie pour surveiller la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques.

Pour les patients atteints de psoriasis, la nécessité d’une biopsie du foie avant et pendant le traitement est controversée. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir si les tests de chimie du foie en série ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter suffisamment l’hépatotoxicité. L’évaluation doit être effectuée au cas par cas et différencier les patients sans facteurs de risque et ceux présentant des facteurs de risque tels que consommation excessive d’alcool, augmentation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et des antécédents d’exposition importante à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques et à un traitement prolongé au méthotrexate ou à des doses cumulatives de 1,5 g ou plus.

Surveillance des enzymes hépatiques dans le sérum: Des augmentations temporaires des transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées par les patients à une fréquence de 13-20%. Dans le cas d’une augmentation constante des enzymes hépatiques, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être pris en compte.

En raison de son effet potentiellement toxique sur le foie, des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être pris pendant le traitement par le méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue, et la consommation d’alcool doit être évitée ou minimisée (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être exercée chez les patients prenant d’autres médicaments hépatotoxiques en concomitance (par exemple le léflunomide). Cela est également nécessaire lors de l’administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide).

Une prudence accrue doit généralement être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant, car au cours du traitement par le méthotrexate, l’hépatocirrhose s’est développée dans des cas isolés sans augmentation intermittente des transaminases.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d’urine (voir aussi 4.2 et 4.3):

Comme le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, il faut s’attendre à des concentrations sériques plus élevées en cas d’insuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves.

Si la créatinine sérique est augmentée, la dose doit être réduite. Dans les valeurs sériques de créatinine supérieures à 2 mg / dl, aucun traitement par méthotrexate ne doit être administré.

Lorsque la fonction rénale peut être compromise (par exemple chez les personnes âgées), la surveillance devrait être plus fréquente. Ceci s’applique en particulier lorsque des médicaments sont administrés en concomitance, qui affectent l’élimination du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par exemple, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent potentiellement entraîner une altération de la formation sanguine. En présence de facteurs de risque, tels que la fonction rénale, même limitée, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens n’est pas recommandée. La déshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate.

5. Système respiratoire: Interroger le patient en ce qui concerne d’éventuels dysfonctionnements pulmonaires, si nécessaire test de la fonction pulmonaire.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement la dyspnée, la toux (en particulier une toux sèche non productive), la douleur thoracique et la fièvre pour lesquelles les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonite et conseillé de contacter leur médecin immédiatement s’ils développent une toux persistante ou une dyspnée.

Le méthotrexate doit être retiré des patients présentant des symptômes pulmonaires et une étude approfondie (y compris une radiographie pulmonaire) doit être effectuée pour exclure les infections et les tumeurs. Si une pneumopathie induite par le méthotrexate est suspectée, un traitement par des corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris.

Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate n’étaient pas toujours complètement réversibles.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par méthotrexate. Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, comme la pneumonie, peuvent survenir de façon aiguë à tout moment du traitement, n’étaient pas toujours complètement réversibles et ont déjà été rapportées à toutes les doses (y compris de faibles doses de 7,5 mg / semaine).

Au cours du traitement par le méthotrexate, une infection opportuniste peut survenir, y compris une pneumonie à pneumocystis carinii, qui peut prendre un cours mortel. Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à pneumocystis carinii doit être prise en compte.

Une attention particulière est requise chez les patients présentant une altération de la fonction pulmonaire.

6. Le méthotrexate peut, en raison de son effet sur le système immunitaire, altérer la réponse à la vaccination et affecter les résultats des tests immunologiques. La vaccination concomitante utilisant des vaccins vivants ne devrait pas être effectuée.

Une attention particulière est également nécessaire en présence d’infections chroniques inactives (par exemple, le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C) en raison d’une activation possible.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être interrompu. L’échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l’initiation d’une thérapie cytotoxique.

Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans les cavités corporelles («troisième espace»), tels que l’ascite ou les épanchements pleuraux, la demi-vie d’élimination plasmatique du méthotrexate est prolongée. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant le début du traitement par le méthotrexate.

Les conditions menant à la déshydratation telles que les vomissements, la diarrhée, la stomatite, peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en raison des niveaux élevés d’agents. Dans ces cas, l’utilisation du méthotrexate doit être interrompue jusqu’à la fin des symptômes. Il est important d’identifier les patients présentant des taux de méthotrexate potentiellement élevés dans les 48 heures suivant le traitement, sinon la toxicité du méthotrexate peut être irréversible.

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse peuvent être des effets toxiques et nécessiter l’interruption du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir. Si une hématémèse, une décoloration noire des selles ou du sang dans les selles se produit, la thérapie doit être interrompue.

Les préparations de vitamines ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

7. L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car les données sur l’efficacité et l’innocuité sont insuffisantes pour cette population (voir rubrique 4.2).

La dermatite induite par les radiations et les brûlures solaires peuvent réapparaître sous traitement au méthotrexate (rappel-réaction). Les lésions psoriasiques peuvent exacerber pendant l’irradiation UV et l’administration simultanée de méthotrexate.

Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose et est essentiellement «sans sodium».

L’absence de grossesse doit être confirmée avant l’administration du méthotrexate.

Le méthotrexate provoque l’embryotoxicité, l’avortement et les malformations fœtales chez les humains.

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant la période d’administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l’arrêt du traitement. Une contraception efficace chez les hommes et les femmes doit être effectuée pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite. Les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être conseillés de manière appropriée (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans des expériences sur des animaux, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide salicylique, ont provoqué une réduction de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et ont par conséquent augmenté ses effets toxiques. Cependant, dans les études cliniques, où les AINS et l’acide salicylique ont été administrés en concomitance à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune augmentation des effets indésirables n’a été observée. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec de tels médicaments peut être poursuivi pendant le traitement par le méthotrexate, mais seulement sous surveillance médicale étroite.

La consommation régulière d’alcool et l’administration de médicaments hépatotoxiques supplémentaires augmentent la probabilité d’effets hépatotoxiques du méthotrexate.

Les patients prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par le méthotrexate (par exemple le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter une éventuelle hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

L’administration de médicaments hématotoxiques supplémentaires (par exemple le métamizole) augmente la probabilité d’effets hématotoxiques sévères du méthotrexate.

Connaître les interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les médicaments anticonvulsivants (taux sanguins réduits de méthotrexate) et le 5- fluorouracile (augmentation de la t½ du 5-fluorouracile).

Les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés amidopyrine, les sulfamides et l’acide p-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de la liaison à l’albumine sérique et augmentent ainsi la biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques doux peuvent également réduire la sécrétion tubulaire de méthotrexate, et provoquer ainsi également des élévations indirectes des doses.

Les antibiotiques tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, réduire la clairance rénale du méthotrexate, de sorte que des concentrations sériques accrues de méthotrexate avec toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée peuvent survenir.

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l’absorption du méthotrexate intestinal ou interférer avec la circulation entéro-hépatique par l’inhibition de la flore intestinale ou la suppression du métabolisme bactérien.

En cas de (pré-) traitement avec des substances pouvant avoir des effets indésirables affectant la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime / sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), le risque de troubles hématopoïétiques prononcés lors d’un traitement par méthotrexate doit être pris en compte.

L’administration concomitante de médicaments responsables d’une carence en folate (par exemple sulfamides, triméthoprime / sulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate. Par conséquent, une prudence particulière doit être exercée chez les patients présentant une carence en acide folique. D’autre part, l’administration concomitante de médicaments contenant de l’acide folinique ou de préparations de vitamines, qui contiennent de l’acide folique ou des dérivés, peut nuire à l’efficacité du méthotrexate.

En cas d’administration concomitante de méthotrexate et d’autres traitements de base (p. Ex. Composés de l’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine), les effets toxiques accrus du méthotrexate ne sont généralement pas attendus.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons comme l’oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions: L’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole a entraîné une élimination retardée du méthotrexate. En association avec le pantoprazole, l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, entraînant une myalgie et des frissons, a été rapportée dans un cas.

Bien que l’association du méthotrexate et de la sulfasalazine puisse améliorer l’efficacité du méthotrexate par l’inhibition de la synthèse de l’acide folique liée à la sulfasalazine, et ainsi augmenter le risque d’effets secondaires, ces effets n’ont été observés que dans plusieurs essais.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Par conséquent, les taux sanguins de théophylline doivent être surveillés en cas d’administration concomitante de méthotrexate.

Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement au méthotrexate, car l’interaction possible entre le méthotrexate et les méthylxanthines aux récepteurs de l’adénosine pourrait réduire l’efficacité du méthotrexate.

L’utilisation combinée de méthotrexate et de léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate entraîne une augmentation des taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, la combinaison de ceux-ci peut nécessiter un ajustement de la posologie.

Particulièrement dans le cas de la chirurgie orthopédique où la susceptibilité à l’infection est élevée, une combinaison de méthotrexate avec des agents immunomodulateurs doit être utilisée avec précaution.

La clairance tardive du méthotrexate doit être envisagée en association avec d’autres agents cytostatiques.

Les anesthésiques à base d’oxyde nitrique potentialisent l’effet du méthotrexate sur le métabolisme de l’acide folique et entraînent une myélosuppression et une stomatite imprévisibles sévères. Cela peut être réduit en administrant du folinate de calcium.

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interrompant la circulation entéro-hépatique.

La radiothérapie pendant l’utilisation du méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os

En raison de son effet possible sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats du vaccin et des tests (procédures immunologiques pour enregistrer la réaction immunitaire). Pendant le traitement par le méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants ne doit pas être pratiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Lors d’études chez l’animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, en particulier pendant le premier trimestre (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le méthotrexate est tératogène pour les humains. il a été rapporté pour causer la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. L’exposition d’un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l’incidence (1: 14) des malformations (crânienne, cardiovasculaire et extrémale). Si le méthotrexate est arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.

Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse existante doit être exclue avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse, avant de commencer le traitement. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant un traitement par méthotrexate et les patientes d’un âge sexuellement mature (femmes et hommes) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Methotrexate et au moins 6 mois après (voir rubrique 4.4). Si, néanmoins, une grossesse survient pendant cette période, un avis médical doit être donné concernant le risque d’effets nocifs sur l’enfant associé au traitement.

Le méthotrexate pouvant être génotoxique, il est conseillé à toutes les femmes souhaitant devenir enceintes de consulter un centre de conseil génétique, si possible, avant le début du traitement, et les hommes devraient demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

Lactation:

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut provoquer une toxicité chez les nourrissons allaités, le traitement est contre-indiqué pendant la période d’allaitement (voir rubrique 4.3). Si l’utilisation pendant la période de lactation devient nécessaire, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des symptômes nerveux centraux tels que la fatigue et les vertiges peuvent survenir pendant le traitement. Par conséquent, dans des cas isolés, le méthotrexate peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent du niveau de dosage et de la fréquence d’administration du méthotrexate. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que le médecin surveille régulièrement les patients à de courts intervalles. La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont reconnus précocement. Si de tels effets indésirables se produisent, le dosage doit être réduit ou le traitement doit être interrompu et des contre-mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.9). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris avec prudence qu’après une évaluation minutieuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue en cas de réapparition de la toxicité.

Les fréquences de cette table sont définies selon la convention suivante:

Très commun

≥1 / 10

Commun

≥1 / 100 à <1/10

Rare

≥1 / 1,000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Pas connu

ne peut pas être estimé à partir des données disponibles

Les réactions défavorables suivantes peuvent se produire:

Après l’administration intramusculaire de méthotrexate, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’abcès stériles, destruction des tissus adipeux) peuvent occasionnellement se produire au site d’injection.

L’application sous-cutanée de méthotrexate indique une bonne tolérance locale. Jusqu’à présent, seules des réactions cutanées légères ont été observées et leur nombre diminue pendant le traitement.

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables ont été classées sous les rubriques de fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières.

Classe d’organe de système

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Infections et infestations

septicémie, infections opportunistes (pouvant être mortelles dans certains cas), infections causées par le virus de la cytomégalie. De plus, des cas de nocardiose, d’histoplasme et de mycose à Cryptococcus et d’herpès simplex disséminé ont été rapportés.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

des cas individuels de lymphome, qui ont diminué dans un certain nombre de cas après l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Dans une étude récente, il n’a pas été possible d’établir que le traitement par le méthotrexate augmente l’incidence des lymphomes.

Troubles du système sanguin et lymphatique

leucocytopénie, thrombocytopénie, anémie

pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques

anémie mégaloblastique

formes sévères de dépression de la moelle osseuse, anémie aplastique, lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie. Les premiers signes de ces complications potentiellement mortelles peuvent être: fièvre, mal de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, plaintes de type grippal, fort épuisement, épistaxis et dermatorrhagie. L’utilisation du méthotrexate doit être interrompue immédiatement si le nombre de cellules sanguines diminue significativement

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques, choc anaphylactique

immunosuppression, hypogammaglobulinémie, vascularite allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré

Troubles psychiatriques

dépression

fluctuations de l’humeur

insomnie

Troubles du système nerveux

mal de tête, fatigue, somnolence

vertiges, confusion, crises d’épilepsie

douleur, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, altération du goût (goût métallique), méningisme (paralysie, vomissement), méningite aseptique aiguë

Troubles oculaires

Perturbations visuelles graves

conjonctivite, rétinopathie

Troubles cardiaques

péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Troubles vasculaires

Vascularite (en tant que symptôme toxique sévère)

hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, embolie pulmonaire)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Complications pulmonaires dues à l’alvéolite interstitielle / pneumonite et décès associés (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Les symptômes typiques peuvent être: maladie générale, sécheresse, toux irritante, essoufflement progressant vers le repos dyspnée, douleur thoracique, fièvre. Si de telles complications sont suspectées, le traitement par le méthotrexate doit être arrêté immédiatement et les infections (y compris la pneumonie) doivent être exclues.

fibrose pulmonaire

la pharyngite, l’apnée, les réactions semblables à l’asthme bronchique avec la toux, la dyspnée et les résultats pathologiques dans le test de la fonction pulmonaire

Pneumonie à pneumocystis carinii et autres infections pulmonaires, maladie pulmonaire obstructive chronique, épanchement pleural

Problèmes gastro-intestinaux

perte d’appétit, nausées, vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcérations de la membrane muqueuse de la bouche et de la gorge (surtout pendant les 24 à 48 heures suivant l’administration du méthotrexate), stomatite, dyspepsie

diarrhée (en particulier pendant les premières 24 à 48 heures après l’administration de méthotrexate)

ulcères gastro-intestinaux et saignements

entérite, méléna, gingivite, malabsorption

hématémèse, mégacôlon toxique

Troubles hépatobiliaires

augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine)

développement de l’engraissement du foie, de la fibrose et de la cirrhose (survient fréquemment malgré les valeurs normales régulièrement contrôlées des enzymes hépatiques), baisse de sérum albumine

hépatite aiguë, hépatotoxicité

réactivation de l’hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë

En outre, une hépatite herpétique et une insuffisance hépatique ont été observées (voir également les notes concernant la biopsie hépatique à la rubrique 4.4).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

exanthème, érythème, démangeaisons

urticaire, photosensibilité, pigmentation accrue de la peau, perte de cheveux, cicatrisation des plaies, augmentation des nodules rhumatismaux, herpès zoster, lésions douloureuses de la plaque psoriasique (Les lésions psoriasiques peuvent exacerber les radiations UV lors d’un traitement concomitant par méthotrexate (voir rubrique 4.4) ; réactions toxiques sévères: vascularite, éruption herpétiforme de la peau, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)

augmentation des changements pigmentaires des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses

paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie, hidrosadénite

De plus, des cas de nocardiose, d’histoplasme et de mycose cryptococcique et d’herpès simplex disséminé ont été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie, myalgie, ostéoporose

fracture de stress

Troubles rénaux et urinaires

inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie

insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie

protéinurie

Système reproducteur et troubles mammaires

inflammation et ulcération du vagin

Oligospermie, troubles de la menstruation

perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Après l’administration intramusculaire de méthotrexate, des réactions indésirables locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation stérile d’abcès, destruction des tissus adipeux) peuvent survenir au site d’injection.

Fièvre, L’administration sous-cutanée de méthotrexate montre une bonne tolérance locale. Seules des réactions cutanées locales bénignes, dont le nombre a diminué au cours du traitement, ont été observées jusqu’à présent.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

a) Les symptômes de surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement les systèmes hématopoïétiques et gastro-intestinaux. Les symptômes comprennent une leucocytopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie, une neutropénie, une dépression médullaire, une mucite, une stomatite, une ulcération buccale, des nausées, des vomissements, une ulcération gastro-intestinale et des saignements gastro-intestinaux. Certains patients n’ont montré aucun signe de surdosage. Des cas de septicémie, de choc septique, d’insuffisance rénale et d’anémie aplasique ont été signalés.

b) Mesures thérapeutiques en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets indésirables toxiques du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose incriminée de méthotrexate doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire en une heure et la posologie doit être maintenue jusqu’à ce que les taux sériques de méthotrexate soient inférieurs à 10 -7 mol / l.

En cas de surdosage massif, l’hydratation et l’alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Il n’a pas été démontré que l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale améliorent l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de psoriasis arthrite ou de psoriasis vulgaire , l’administration d’acide folique ou folinique peut réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation des muqueuses buccales, chute des cheveux et augmentation des enzymes hépatiques).

Avant d’utiliser des produits à base d’acide folique, il est recommandé de surveiller les niveaux de vitamine B12, car l’acide folique peut masquer une carence en vitamine B12 existante, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques et immunomodulateurs, antimétabolites, analogues de l’acide folique

Code ATC: L01BA01

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN et de l’ARN. On ne sait pas encore si l’efficacité du méthotrexate dans la prise en charge du psoriasis, de l’arthrite psoriasique et de la polyarthrite rhumatoïde est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et à l’augmentation de la concentration d’adénosine extracellulaire induite par le méthotrexate aux sites enflammés contribue à ces effets.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’application orale, le méthotrexate est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Lorsqu’il est administré à faibles doses (7,5 mg / m² à 80 mg / m² de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d’environ 70%, bien que des écarts interindividuels et intra-individuels considérables soient possibles (25 – 100%). Les concentrations maximales plasmatiques sont atteintes en 1 à 2 heures. L’administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire a démontré une biodisponibilité similaire.

Environ 50% du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Une fois distribués dans les tissus de l’organisme, on peut trouver des concentrations élevées en particulier dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates, qui peuvent être conservés pendant des semaines ou des mois. Lorsqu’il est administré à petites doses, le méthotrexate passe dans la liqueur en quantités minimes; à des doses élevées (300 mg / kg de poids corporel), des concentrations comprises entre 4 et 7 μg / ml ont été mesurées dans la liqueur.

La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures et présente une variation considérable (3 à 17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu’à 4 fois la longueur normale chez les patients ayant un troisième espace (épanchement pleural, ascite).

Environ 10% du méthotrexate administré est métabolisé par voie intrahépatique. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

L’excrétion se produit, principalement sous forme inchangée, principalement rénale via la filtration glomérulaire et la sécrétion active dans le tubulus proximal. Environ. 5 – 20% de méthotrexate et 1 – 5% de 7-hydroxymethotrexate sont éliminés par la bile. Il y a une circulation entéro-hépatique marquée.

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est retardée de manière significative. L’élimination avec facultés affaiblies en présence d’insuffisance hépatique n’est pas connue.

Le méthotrexate passe la barrière placentaire chez le rat et le singe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le chien ont montré des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d’hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études à long terme sur des rats, des souris et des hamsters n’ont montré aucune preuve d’un potentiel tumorigène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques à la fois in vitro et in vivo . Un effet mutagène est suspecté chez l’homme.

Toxicologie de la reproduction

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Chez les singes rhésus, aucune malformation comparable à l’homme ne s’est produite.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

Conserver les seringues pré-remplies dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le méthotrexate est disponible en seringues préremplies de verre incolore (type I) de 1 ml de capacité avec un bouchon de piston en caoutchouc chlorobutyle (type I) et une aiguille d’injection et un protège-aiguille.

0,3 ml de seringue pré-remplie, dans un paquet de 1.

Seringue pré-remplie de 0,4 ml, en paquet de 1.

0,6 ml seringue pré-remplie, dans un paquet de 1.

0,8 ml de seringue pré-remplie, dans un paquet de 1.

1,0 ml de seringue pré-remplie, dans un paquet de 1.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation et l’élimination doivent être compatibles avec celles d’autres préparations cytotoxiques conformément aux exigences locales. Les professionnels de la santé enceintes ne devraient pas manipuler ou administrer le méthotrexate.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales pour les agents cytotoxiques.

7. Titulaire de l’autorisation

Hameln Pharmaceuticals Ltd.

Lien

Gloucester Business Park

Gloucester

GL3 4AG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 01502/0092

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/07/2015

10. Date de révision du texte

20/07/2015