Méthotrexate 100 mg / ml, solution injectable


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1. Nom du médicament

Méthotrexate 100 mg / ml, solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

concentration

Taille

quantité par fiole

100 mg de méthotrexate par ml

(10,0%)

10 ml

1000 mg

100 mg de méthotrexate par ml

(10,0%)

50 ml

5 000 mg

Un flacon de 10 ml contient 1 000 mg de méthotrexate.

Un flacon de 50 ml contient 5 000 mg de méthotrexate.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Solution claire orange-jaune

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le méthotrexate 100 mg / ml solution injectable peut être utilisé pour les indications suivantes:

• Leucémies lymphoïdes aiguës (ALL)

– en association avec d’autres médicaments cytotoxiques

• Les lymphomes non hodgkiniens

– en association avec d’autres médicaments cytotoxiques chez des patients adultes atteints de lymphomes non hodgkiniens de degré intermédiaire et élevé de malignité

– en association avec d’autres médicaments cytotoxiques chez les patients pédiatriques

• Cancer de la tête et du cou

– en monothérapie palliative chez les patients présentant une maladie métastatique ou récidivante

• Cancer du sein

– en association avec d’autres médicaments cytotoxiques chez les patients recevant un traitement adjuvant après une résection tumorale ou une mastectomie et pour un traitement palliatif en cas de maladie avancée

• Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires

– en monothérapie chez les patients ayant un bon pronostic (risque faible)

– en association avec d’autres médicaments cytotoxiques chez les patients de mauvais pronostic (risque élevé)

• Ostéosarcome

– en association avec d’autres médicaments cytotoxiques pour le traitement adjuvant et néoadjuvant

• Cancer de la vessie

– en association avec d’autres médicaments cytotoxiques

4.2 Posologie et mode d’administration

AVERTISSEMENTS

La dose doit être ajustée avec soin en fonction de la surface corporelle si le méthotrexate est utilisé pour le traitement des maladies tumorales .

Des cas mortels d’intoxication ont été signalés après l’administration de doses calculées incorrectes . Les professionnels de la santé et les patients doivent être pleinement informés des risques d’effets toxiques.

Remarque: Methotrexate 100 mg / ml solution injectable est une présentation hypertonique et ne convient donc pas à une utilisation intrathécale et intraventriculaire.

Methotrexate 100 mg / ml, solution injectable ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolite et dans la prise en charge des indications approuvées. Le schéma thérapeutique doit être décidé en fonction du patient, en se référant aux protocoles de traitement actuels.

Le méthotrexate peut être appliqué sous la forme d’une injection intraveineuse, intramusculaire ou intra-artérielle ainsi que d’une perfusion intraveineuse. Dans le cadre d’un traitement à fortes doses, le méthotrexate est administré en perfusion intraveineuse continue (glucose, solution saline isotonique). Les doses sont généralement basées sur le poids corporel du patient ou sur la surface corporelle (BSA). Les doses totales supérieures à 100 mg sont généralement administrées par perfusion intraveineuse.

Les formes pharmaceutiques ayant la plus faible résistance possible doivent être utilisées. Des cas mortels d’intoxication ont été signalés après l’administration intraveineuse de doses calculées incorrectes. Par conséquent, la dose doit être soigneusement calculée chez tous les patients.

Avant de commencer un traitement d’association impliquant le méthotrexate à haute dose, le nombre de leucocytes et de thrombocytes doit dépasser les valeurs minimales respectives (leucocytes 1000 à 1500 / ul, thrombocytes 50 000 à 100 000 / ul). Lors de l’application d’un traitement au méthotrexate à forte dose, la concentration sérique de méthotrexate doit être vérifiée à intervalles réguliers. Les temps d’échantillonnage et les valeurs maximales pour les concentrations toxiques de méthotrexate sérique qui nécessitent des mesures telles qu’une augmentation de la dose de folinate de calcium ou de l’apport de liquide intraveineux peuvent être déduits des protocoles de traitement individuels.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6.

Le contact de la peau et des muqueuses avec le méthotrexate doit être évité. Si le méthotrexate contamine la peau, il doit être lavé immédiatement en utilisant de grandes quantités d’eau courante pendant au moins dix minutes.

Pour le traitement au méthotrexate, la mesure du taux de méthotrexate dans le sérum est absolument nécessaire.

Il est utile de séparer le traitement par le méthotrexate selon le schéma suivant.

Thérapie à faible dose

Dose unique inférieure à 100 mg / m²

Thérapie à dose moyenne

Dose unique entre 100 mg / m² et 1000 mg / m²

Thérapie à haute dose

Dose unique supérieure à 1 000 mg / m²

Pour les doses de méthotrexate dépassant env. 100 mg / m² en dose unique, le traitement au méthotrexate doit être suivi d’une application de folinate de calcium (voir la rubrique sur le sauvetage au folinate de calcium).

Traitement au méthotrexate à dose élevée (>> 1 000 mg / m² de surface corporelle)

Des doses élevées peuvent entraîner la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé et une alcalinisation de l’urine à pH 6,5 – 7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (par exemple 5 comprimés de 625 mg toutes les 3 heures) ou d’acétazolamide (500 mg par voie orale 4 fois par jour) sont recommandés mesure.

Le méthotrexate à haute dose ne doit être administré que si la concentration de créatinine se situe dans la plage normale. S’il existe des preuves d’altération de la fonction rénale (p. Ex. Effets secondaires marqués d’un traitement antérieur par le méthotrexate ou altération du débit urinaire), la clairance de la créatinine doit être déterminée. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les doses et la méthode et la séquence d’administration. Le traitement au méthotrexate à forte dose doit être suivi d’une thérapie de sauvetage au folinate de calcium (voir également 4.4).

Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Comme le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, chez les patients dont la clairance de la créatinine est altérée, une élimination tardive est à prévoir, ce qui peut entraîner de graves effets secondaires. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des concentrations sériques de méthotrexate. La fonction rénale peut être affectée par l’application de méthotrexate. Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les ajustements de dose suivants ont été utilisés. Référence devrait être faite aux protocoles de traitement publiés actuels.

Clairance de la créatinine> 80 ml / min:

100% de la dose standard recommandée

Clairance de la créatinine = 80 ml / min:

75% de la dose standard recommandée

Clairance de la créatinine = 60 ml / min:

63% de la dose standard recommandée

Clairance de la créatinine <60 ml / min:

Utiliser une thérapie alternative

Patients avec une accumulation de liquide pathologique

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant une accumulation de liquide pathologique (troisième fluide dans l’espace), telle qu’une ascite ou un épanchement pleural, ce qui peut entraîner une demi-vie d’élimination prolongée du méthotrexate et une toxicité inattendue. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant le début du traitement par le méthotrexate. La dose de méthotrexate doit être réduite en fonction des concentrations sériques de méthotrexate.

Les personnes plus âgées

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Les patients plus âgés doivent être surveillés de près pour détecter les premiers signes de toxicité au méthotrexate. La réduction de la dose devrait être envisagée chez les patients plus âgés en raison de la réduction de la fonction hépatique et rénale ainsi que de la diminution des réserves de folate qui surviennent avec l’âge. Pour les patients de plus de 55 ans, des protocoles thérapeutiques modifiés sont utilisés par exemple pour le traitement de la LAL.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence dans la population pédiatrique. Les protocoles de thérapie standard doivent être consultés pour les doses et la méthode et la séquence d’administration.

Des cas mortels d’intoxication ont été signalés après l’administration intraveineuse de doses calculées incorrectes. Par conséquent, le dosage doit être soigneusement calculé dans la population pédiatrique.

Pour des informations détaillées sur les examens recommandés et les mesures de sécurité, voir 4.4.

Pendant le traitement par le méthotrexate, les patients doivent être surveillés attentivement pour éviter une toxicité sévère.

L’application et la posologie recommandées pour l’administration de méthotrexate pour différentes indications varient considérablement. Certains dosages courants et protocoles de thérapie, qui se sont révélés être efficaces dans la thérapie de la maladie dans chaque cas, sont donnés ci-dessous.

Les protocoles actuellement publiés doivent toujours être consultés pour les doses et la méthode et la séquence d’administration.

Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires (par exemple, môle hydatiforme et chorioadénome destructeur)

Les régimes suivants ont été utilisés. Référence doit toujours être faite aux protocoles publiés actuels.

Patients à faible risque

15 – 30 mg / m² par voie intramusculaire pendant cinq jours en association avec l’acide folinique. Habituellement, ces cours peuvent être répétés 3 à 5 fois selon les besoins, avec des périodes de repos d’une ou plusieurs semaines interposées entre les cours, jusqu’à ce que les symptômes toxiques se manifestent.

Patients à haut risque

Traitement combiné: Méthotrexate iv en doses uniques de 300 mg / m² de surface corporelle. Des informations détaillées peuvent être trouvées dans les protocoles de traitement publiés actuels tels que le protocole EMA / CO.

Cancer du sein

Le méthotrexate a été utilisé à la dose de 40 mg / m² par voie intraveineuse le premier et le huitième jour du cycle en association avec le cyclophosphamide po ou iv et le fluorouracile iv en ce qui concerne le protocole CMF.

Cancer de la tête et du cou

Monothérapie: 40 – 60 mg / m² de surface corporelle méthotrexate peut être administré une fois par semaine en injection intraveineuse en bolus. Des références doivent toujours être faites aux protocoles de traitement publiés actuels.

Les lymphomes non hodgkiniens

Le méthotrexate est utilisé pour le traitement du lymphome non hodgkinien chez les enfants et les adultes dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes. Le méthotrexate est appliqué en fonction de la phase de la maladie, de l’âge et du type histologique dans le cadre de diverses polychimiothérapies. La référence devrait toujours être faite aux protocoles thérapeutiques publiés actuels.

Population pédiatrique

Posologie pour le traitement par le méthotrexate à dose moyenne ou élevée: doses uniques de 300 mg / m² administrées par perfusion intraveineuse. Des informations détaillées peuvent être trouvées dans les protocoles thérapeutiques actuellement publiés, par exemple le groupe de travail NHL-BFM.

Adultes (malignité intermédiaire et élevée)

Le méthotrexate est utilisé en association avec la prednisone, la doxorubicine, le cyclophosphamide, l’étoposide, la cytarabine, la bléomycine et la vincristine en dose unique de 120 mg / m² de BSA.

Dans le lymphome non hodgkinien localisé du SNC

Dans les études cliniques, une dose efficace comprise entre 1,5 g / m² et 4 g / m² iv administrée en dose unique en monothérapie ou en association a été utilisée. Des informations détaillées peuvent être trouvées dans les protocoles de thérapie publiés actuels.

Leucémies lymphoïdes aiguës (ALL)

Les régimes suivants ont été utilisés. Référence doit toujours être faite aux protocoles publiés actuels.

À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour maintenir la rémission chez les enfants et les adultes atteints de leucémies lymphocytaires aiguës. Les doses uniques normales se situent dans l’intervalle de 20 à 40 mg / m² de méthotrexate.

Le choix d’un traitement combiné adéquat peut être influencé par des facteurs tels que le groupe à risque, l’âge et les sous-groupes immunologiques. Pour TOUS les protocoles de thérapie spéciale de type cellule B sont utilisés.

TOUT chez les enfants

La dose unique habituelle est de 1 g / m² – 5 g / m² BSA (pendant la thérapie de consolidation).

Des informations détaillées peuvent être trouvées dans le protocole de thérapie publié actuel ALL-BFM.

TOUT chez les adultes

La dose unique habituelle est de 1,5 g / m² BSA en ce qui concerne le protocole de traitement GMALL.

Cancer de la vessie

Le méthotrexate est utilisé en association avec la vinblastine, la doxorubicine et le cisplatine (régime M-VAC) à la dose de 30 mg / m² de BSA.

Des informations détaillées peuvent être trouvées dans les protocoles de traitement publiés actuels, par exemple M-VAC.

Ostéosarcome

Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l’administration de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques. Le méthotrexate est utilisé par voie intraveineuse à fortes doses (6-12 g / m²) une fois par semaine. Le sauvetage du folinate de calcium est nécessaire. Des informations détaillées peuvent être trouvées dans les protocoles thérapeutiques actuellement publiés, par exemple COSS.

4.3 Contre-indications

Methotrexate 100 mg / ml solution injectable est contre-indiqué chez:

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Insuffisance hépatique

– Altération fonctionnelle prononcée du système hématopoïétique telle que l’anémie, la leucopénie et / ou la thrombocytopénie (par exemple suite à une radiothérapie ou à une chimiothérapie)

– Suppression de la moelle osseuse

– Infections actives sévères

– Manque ou preuve de laboratoire du (des) syndrome (s) d’immunodéficience,

– Grossesse, allaitement maternel (voir rubrique 4.6)

– Insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml / min)

– L’abus d’alcool

– Stomatite, ulcération gastro-intestinale

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Methotrexate 100 mg / ml, solution injectable ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolite et dans la prise en charge des indications approuvées.

En raison de la possibilité d’une intoxication fatale ou grave au cours du traitement par le méthotrexate, des doses moyennes ou élevées ne doivent être utilisées que chez les patients atteints de maladies tumorales constituant un danger de mort. De rares cas de décès ont été rapportés après un traitement par tumeur au méthotrexate.

Les patients qui suivent un traitement au méthotrexate doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de prévenir l’intoxication et d’assurer une identification rapide des effets secondaires toxiques.

Une surveillance particulièrement stricte du patient est indiquée après une radiothérapie antérieure (en particulier du bassin), une altération fonctionnelle du système hématopoïétique (par exemple suite à une radiothérapie ou une chimiothérapie), une altération de l’état général ainsi qu’un âge avancé et chez les très jeunes enfants. Les patients doivent être pleinement informés par le médecin des risques et des avantages de la thérapie, de la nécessité d’informer immédiatement le médecin en cas de signes toxiques et des examens et mesures de sécurité nécessaires pendant le traitement.

L’arrêt du traitement par le méthotrexate n’a pas toujours entraîné une guérison complète des effets toxiques.

Pour le traitement au méthotrexate, la mesure du taux de méthotrexate dans le sérum est absolument nécessaire.

Les patients présentant des épanchements pleuraux ou des ascites doivent être drainés avant le traitement, ou le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).

En cas de stomatite, de diarrhée, d’hématémèse ou de selles noires , le traitement par méthotrexate doit être interrompu en raison du risque d’entérite hémorragique, de perforation ou de déshydratation.

Les patients souffrant de diabète insulino-dépendant doivent être surveillés attentivement car une cirrhose du foie et une augmentation des transaminases peuvent survenir.

Chez les patients atteints d’un cancer à croissance rapide, un syndrome de lyse tumorale peut survenir.

Dans le cas d’un pré-traitement avec des médicaments présentant des effets myélosuppresseurs ou immunosuppresseurs (par exemple cytostatiques) ou une radiothérapie antérieure, il est possible d’observer une amélioration de la toxicité de la moelle osseuse et de l’immunosuppression.

Des cas d’effets indésirables neurologiques sévères allant de la céphalée à la paralysie, au coma et à des épisodes ressemblant à un accident vasculaire cérébral ont été signalés principalement chez des jeunes et des adolescents ayant reçu du méthotrexate en association avec la cytarabine.

Une suppression médullaire sévère (parfois fatale), une anémie aplasique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées avec l’administration concomitante de méthotrexate (habituellement à forte dose) et d’ anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ces médicaments améliorent la toxicité du méthotrexate, qui peut entraîner la mort par intoxication hématologique et gastro-intestinale grave.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant un potentiel néphrotoxique et hépatotoxique (y compris l’alcool) doit être évitée.

Des cas de leucoencéphalopathie ont été signalés après l’administration intraveineuse de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation craniospinale . Une leucoencéphalopathie chronique a également été rapportée chez des patients ayant reçu des doses répétées de méthotrexate à forte dose avec récupération de folinate de calcium, même sans irradiation crânienne. L’arrêt du méthotrexate n’entraîne pas toujours une guérison complète.

Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients traités avec des régimes posologiques élevés. Les manifestations de ce trouble neurologique peuvent inclure des anomalies du comportement, des signes sensorimoteurs focaux, y compris la cécité transitoire et des réflexes anormaux. La cause exacte est inconnue.

En cas de leucémie lymphocytaire aiguë , le méthotrexate peut provoquer des douleurs dans la région épigastrique gauche (inflammation de la région épisplénique due à la destruction des cellules leucémiques).

Une surveillance stricte est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire .

Les lésions pulmonaires, la pneumopathie interstitielle et l’alvéolite comprenant typiquement des symptômes tels que dyspnée, toux (surtout sèche, non productive), fièvre, douleur thoracique, hypoxémie et infiltrat sur radiographie thoracique peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter une interruption. de traitement et d’enquête soigneuse. La biopsie pulmonaire a montré un œdème interstitiel, des infiltrats mononucléaires ou des granulomes. Le méthotrexate doit être retiré des patients présentant des symptômes pulmonaires et une recherche approfondie doit être faite pour exclure l’infection. Des lésions pulmonaires peuvent survenir à tout moment pendant le traitement et ont été signalées à toutes les doses, même à des doses aussi faibles que 7,5 mg / semaine.

Des infections opportunistes potentiellement fatales, en particulier la pneumonie à Pneumocystis carinii , peuvent survenir avec le méthotrexate. Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité de Pneumocystis carinii doit être envisagée.

Des réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, y compris une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ou un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées après l’administration de doses uniques ou multiples de méthotrexate.

L’immunisation peut être inefficace pendant le traitement par méthotrexate et l’immunisation avec des vaccins à virus vivant n’est généralement pas recommandée. Des infections disséminées après la vaccination antivariolique ont été signalées chez des patients recevant un traitement par le méthotrexate. Le méthotrexate a une certaine activité immunosuppressive et les réponses immunologiques à la vaccination simultanée peuvent être diminuées. L’effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque les réponses immunitaires des patients sont importantes ou essentielles.

En raison de l’action immunosuppressive du méthotrexate, le médicament doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints d’une infection active ou en présence de débilité et est généralement contre-indiqué chez les patients manifestant des syndromes d’immunodéficience .

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose, auquel cas le traitement doit être interrompu. L’échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l’initiation d’une thérapie cytotoxique.

Il y a eu des rapports sur la manifestation de lymphomes qui, dans certains cas, étaient réversibles après l’arrêt du traitement par méthotrexate. Dans une étude récente, aucune incidence accrue de la manifestation des lymphomes au cours du traitement par le méthotrexate n’a pu être détectée. De plus, le potentiel du méthotrexate à produire d’autres cancers chez l’homme a été évalué dans plusieurs études, mais les résultats ne confirment pas un risque cancérogène.

Examens recommandés et mesures de sécurité

Une radiographie pulmonaire doit être effectuée en routine avant l’administration de méthotrexate. De plus, avant l’administration de méthotrexate, les examens de contrôle et les mesures de sécurité suivants sont recommandés. L’évaluation de référence doit inclure une numération globulaire complète (CBC) avec numérations plaquettaires et différentielles, enzymes hépatiques, tests de la fonction rénale, sérologie de l’hépatite (A, B, C), tests de la fonction pulmonaire et diagnostic de la tuberculose. L’analyse d’urine doit être effectuée dans le cadre des examens préalables et de suivi.

Pendant la thérapie, les examens suivants doivent être effectués:

• Surveillance de la concentration sérique de méthotrexate en tant que facteur de dosage pour le protocole thérapeutique utilisé.

• Contrôles réguliers de la cavité buccale et du pharynx pour les modifications des membranes muqueuses. L’ulcération précède principalement une diminution du nombre de leucocytes et / ou de thrombocytes.

• Les numérations leucocytaires et thrombocytaires doivent être prises quotidiennement jusqu’à une fois par semaine.

• Une prise de sang complète doit être prise régulièrement chaque jour jusqu’à une fois par semaine.

• Des tests réguliers de la fonction hépatique et rénale, en particulier dans le cas du traitement au méthotrexate à haute dose, doivent être effectués. La créatinine, l’urée et les électrolytes doivent être contrôlés les jours 2 et 3 pour identifier toute atteinte menaçante à l’élimination du méthotrexate à un stade précoce.

• Dans le cas d’un traitement à long terme, si nécessaire, des biopsies de moelle osseuse doivent être prises.

• Préparer une possible transfusion sanguine.

L’analyse en laboratoire doit être répétée au moins tous les 2 mois au cours du traitement par le méthotrexate.

La surveillance du niveau de méthotrexate dans le sérum peut réduire considérablement la toxicité du méthotrexate et une surveillance régulière du taux de méthotrexate sérique est nécessaire en fonction du dosage ou du protocole thérapeutique.

Les patients sujets aux conditions suivantes sont prédisposés à développer des niveaux élevés ou prolongés de méthotrexate, par exemple un épanchement pleural, une ascite, une obstruction du tractus gastro-intestinal, un traitement antérieur au cisplatine, une déshydratation, une acidurie, une altération de la fonction rénale. Certains patients peuvent avoir retardé la clairance du méthotrexate en l’absence de ces caractéristiques. Il est important que les patients soient identifiés dans les 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible.

Un traitement de sauvetage au folinate de calcium doit être effectué après le traitement avec des doses supérieures à 100 mg / m² de méthotrexate de BSA. La dose de folinate de calcium dépend de la dose de méthotrexate et de la durée du traitement. Un traitement adéquat au folinate de calcium doit être instauré entre 42 et 48 heures après l’administration de méthotrexate. Les concentrations sériques de méthotrexate doivent être mesurées à 24, 48 ou 72 heures pour déterminer la durée de la poursuite du traitement de sauvetage au folinate de calcium. Dans le cas d’un traitement au méthotrexate à haute dose, ainsi que d’un surdosage avec le méthotrexate administré par inadvertance, le folinate de calcium est indiqué pour diminuer la toxicité et contrer les effets du méthotrexate.

La leucopénie et la thrombocytopénie surviennent habituellement 4 à 14 jours après l’administration du méthotrexate. Dans de rares cas, une récidive de leucopénie peut survenir 12 à 21 jours après l’administration de méthotrexate. Le traitement par le méthotrexate ne doit être poursuivi que si le bénéfice l’emporte sur le risque de myélosuppression sévère (voir rubrique 4.2).

Tests de la fonction hépatique : Une attention particulière doit être accordée à l’apparition de la toxicité hépatique. Le méthotrexate peut provoquer une hépatite aiguë et une fibrose chronique et une cirrhose (parfois fatale). Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu s’il y a des anomalies dans les tests de la fonction hépatique ou des biopsies du foie, ou si elles se développent pendant le traitement. Ces anomalies devraient revenir à la normale dans les deux semaines après lesquelles le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir si les tests de chimie du foie en série ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter suffisamment l’hépatotoxicité. Cette évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque et les patients présentant des facteurs de risque, par exemple: consommation excessive d’alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète sucré, obésité et contact antérieur avec des médicaments hépatotoxiques ou des produits chimiques et un traitement prolongé au méthotrexate ou des doses cumulatives de 1,5 g ou plus.

Dépistage des enzymes hépatiques dans le sérum: Une augmentation transitoire des taux de transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale a été rapportée, avec une fréquence de 13 à 20%. En cas d’augmentation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement.

En raison de l’effet potentiellement toxique sur le foie, des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le méthotrexate, sauf si cela est clairement nécessaire et que la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant d’autres médicaments hépatotoxiques (par exemple le léflunomide). La même chose devrait également être pris en considération si les médicaments hématotoxiques sont co-administrés.

Les lésions hépatiques ne sont détectables que par la biopsie du foie et non par la mesure des enzymes hépatiques. Une biopsie du foie doit être envisagée après des doses cumulatives de méthotrexate> 1,5 g, en cas de suspicion d’insuffisance hépatique.

Le méthotrexate peut provoquer une réactivation de l’infection par l’hépatite B et peut aggraver l’hépatite C. De rares cas de réactivation de l’hépatite B surviennent après l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Les tests de la fonction hépatique doivent être évalués pour les infections existantes à l’hépatite B ou C. Pour certains patients infectés, un protocole thérapeutique alternatif doit être choisi.

Le méthotrexate peut causer des lésions rénales avec oligurie, anurie et augmentation des taux de créatinine pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. La néphrotoxicité est principalement due à la précipitation du méthotrexate et de ses métabolites dans les tubules rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant, pendant et après le traitement.

La prudence devrait être exercée si l’affaiblissement rénal significatif est divulgué.

Le méthotrexate est principalement excrété par les reins. Son utilisation en présence d’une altération de la fonction rénale peut entraîner l’accumulation de quantités toxiques ou même des dommages rénaux supplémentaires. Un débit de fluide élevé et une alcalinisation de l’urine à un pH> 7,0 peuvent réduire la toxicité rénale. Le débit urinaire et le pH de l’urine doivent être surveillés pendant la perfusion de méthotrexate. Pour réduire la toxicité rénale, l’apport de liquide intraveineux et l’alcalinisation de l’urine sont nécessaires (pH> 7).

S’il existe des preuves indiquant une altération de la fonction rénale (par exemple, effets secondaires marqués d’un traitement antérieur par méthotrexate ou altération du débit urinaire), la clairance de la créatinine doit être déterminée. Le méthotrexate à haute dose ne doit être administré que si la concentration de créatinine se situe dans la plage normale. Comme le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, chez les patients dont la clairance de la créatinine est altérée, une élimination tardive est à prévoir, ce qui peut entraîner de graves effets secondaires. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les doses et la méthode et la séquence d’administration. Si la concentration sérique de créatinine est augmentée, la dose doit être réduite. Si la créatinine sérique est supérieure à 2 mg / dl (176,8 μmol / l), un traitement alternatif doit être choisi, en particulier si l’on administre des médicaments concomitants qui réduisent l’élimination ou altèrent la fonction rénale (par exemple, les AINS).

Les vomissements, la diarrhée ou la stomatite peuvent entraîner une déshydratation et augmenter les effets toxiques. Le traitement par le méthotrexate doit être interrompu jusqu’à la guérison.

Pendant les doses initiales ou changeantes, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (p. Ex. Déshydratation, insuffisance rénale, utilisation concomitante d’AINS), une surveillance plus fréquente peut également être indiquée.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Lorsque le méthotrexate est associé à une radiothérapie, une nécrose des tissus mous et une ostéonécrose peuvent survenir.

Les actions nécessaires doivent être prises en cas de chute du nombre de globules blancs ou de numération plaquettaire (retrait immédiat du méthotrexate), anomalies de la fonction hépatique (suspension du traitement pendant au moins deux semaines), insuffisance rénale (ajustement de la dose), diarrhée et stomatite ulcéreuse (interruption du traitement).

Le méthotrexate affecte la gamétogenèse au cours de la période d’administration et peut entraîner une diminution de la fertilité, que l’on pense réversible à l’arrêt du traitement. La conception doit être évitée pendant la période d’administration de méthotrexate et pendant au moins 6 mois par la suite. Les patients et leurs partenaires doivent être informés à cet effet.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients pédiatriques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants.

Une neurotoxicité grave, fréquemment manifestée sous forme de crises généralisées ou focales, a été rapportée avec une augmentation inattendue de la fréquence chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë qui ont été traités avec du méthotrexate intraveineux à dose intermédiaire (1 g / m²). Les patients symptomatiques étaient fréquemment atteints de leucoencéphalopathie et / ou de calcifications microangiopathiques lors d’études d’imagerie diagnostique.

Les personnes plus âgées

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Les patients plus âgés doivent être surveillés de près pour détecter les premiers signes de toxicité au méthotrexate. La pharmacologie clinique du méthotrexate n’a pas été bien étudiée chez les personnes âgées.

La réduction de la dose devrait être envisagée chez les patients plus âgés en raison de la réduction de la fonction hépatique et rénale ainsi que de la diminution des réserves de folate qui surviennent avec l’âge. Pour les patients de plus de 55 ans, des protocoles thérapeutiques modifiés sont utilisés par exemple pour le traitement de la LAL.

Hommes

Le méthotrexate peut induire des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes sous traitement par méthotrexate doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement. Les hommes devraient demander conseil sur la préservation du sperme en raison de la possibilité d’infertilité irréversible causée par la thérapie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation d’ anesthésiques à base d’oxyde nitreux intensifie l’effet du méthotrexate sur le métabolisme de l’acide folique et entraîne une myélosuppression et une stomatite imprévisibles et sévères. Cela peut être réduit par l’administration de folinate de calcium.

L’application concomitante de L-asparaginase est antagoniste vis-à-vis des effets du méthotrexate.

La cholestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interrompant la circulation entéro-hépatique.

Des précautions doivent être prises lorsque les concentrés érythrocytaires sont administrés en concomitance avec le méthotrexate. Chez les patients ayant reçu du méthotrexate pendant plus de 24 heures et ayant par la suite reçu des transfusions sanguines, on a observé une toxicité accrue, causée par des concentrations sériques prolongées de méthotrexate.

Il a été signalé que le sulfonamide, triméthoprime / sulfaméthoxazole, augmentait rarement la suppression de la moelle osseuse chez les patients recevant du méthotrexate, probablement en raison d’une diminution de la sécrétion tubulaire et / ou d’un effet antifolate additif. En présence d’un déficit en acide folique existant, la toxicité du méthotrexate est augmentée. L’efficacité du traitement peut être altérée par les préparations d’acide tétrahydrofolique. Les préparations de vitamines contenant de l’acide folique peuvent modifier la réponse au méthotrexate («surprotection»).

Les patients recevant un traitement concomitant par le méthotrexate et d’autres agents hépatotoxiques potentiels (par ex. Le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine, les rétinoïdes, l’alcool) doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout risque accru d’hépatotoxicité.

Chez les patients recevant un traitement au méthotrexate, traités pour un zona cutané avec des stéroïdes corticosurrénales , dans des cas isolés, le zona se manifeste.

Le méthotrexate associé au léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurine par interférence du métabolisme de premier passage. La combinaison de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement de la dose.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. Ex. Indométhacine, ibuprofène) ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que le méthotrexate à forte dose utilisé pour le traitement de l’ostéosarcome, par exemple. L’administration concomitante de certains agents anti-inflammatoires non stéroïdiens avec le méthotrexate a été signalée comme augmentant et prolongeant les taux sériques de méthotrexate, entraînant des décès dus à une toxicité hématologique et gastro-intestinale grave. Il a été rapporté que ces médicaments réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent augmenter sa toxicité en augmentant les taux de méthotrexate.

Les antibiotiques oraux tels que la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du médicament par les bactéries.

Les pénicillines et les sulfamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate.

Après l’administration de doses faibles et élevées de méthotrexate, une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate accompagnée d’une toxicité hématologique et gastro-intestinale concomitante peut survenir.

Des taux de phénytoïne diminués ont été observés chez les patients atteints de LAL recevant de la prednisone, de la vincristine, de la mercaptopurine, du méthotrexate à forte dose et du folinate de calcium.

L’application de pyriméthamine et de cotrimoxazole (triméthoprime) en association avec le méthotrexate peut provoquer une pancytopénie mégaloblastique aiguë, probablement due à une inhibition additive de l’acide dihydrofolique réductase.

L’application de la procarbazine pendant le traitement au méthotrexate à forte dose augmente le risque d’altération de la fonction rénale.

L’utilisation concomitante d’ inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une élimination retardée et une augmentation du méthotrexate sérique.

Les patients recevant un traitement concomitant par le méthotrexate et l’acitrétine ou d’autres rétinoïdes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour tout risque accru d’hépatotoxicité.

L’application concomitante de méthotrexate et de théophylline peut réduire la clairance de la théophylline. Les taux de théophylline doivent être surveillés lorsqu’ils sont utilisés en même temps que le méthotrexate.

Les salicylates, dérivés de l’amidopyrine, phénylbutazone, diphénylhydantoïne (phénytoïne), barbituriques, tranquillisants, tétracyclines, sulfonamides, doxorubicine, probénécide et acide p-aminobenzoïque, antidiabétiques et diurétiques déplacent le méthotrexate lié à la protéine plasmatique et peuvent augmenter sa toxicité.

Le salicylate, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’acide p-aminohippurique, le probénécide, la pénicilline et le sulfonamide peuvent réduire la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate et, surtout dans la gamme de méthotrexate à faible dose, augmenter sa toxicité. L’utilisation du méthotrexate avec ces médicaments doit être surveillée attentivement.

Dans le cas du prétraitement avec des médicaments présentant des effets myélosuppresseurs ou immunosuppresseurs (par exemple, cytostatiques, sulfamides, chloramphénicol, di-phénylhydantoïne, dérivés de l’amidopyrine), il est possible d’observer une augmentation de la toxicité de la moelle osseuse et une immunosuppression.

L’utilisation séquentielle du méthotrexate et du 5-fluorouracile peut entraîner une amélioration synergique des effets cytotoxiques.

L’utilisation concomitante d’agents cytostatiques néphrotoxiques potentiels tels que le cisplatine peut entraîner une augmentation des effets néphrotoxiques .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse. Il peut provoquer des effets tératogènes, par exemple des malformations du fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre du méthotrexate tant que la grossesse n’est pas exclue. Les femmes sous traitement par méthotrexate doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Les femmes devraient être pleinement conseillées sur le risque grave pour le fœtus si elles tombent enceintes pendant le traitement. Si un traitement d’une femme enceinte est absolument nécessaire, le bénéfice potentiel doit l’emporter sur le risque pour le fœtus. Le méthotrexate peut causer des dommages génétiques. Les hommes et les femmes sous traitement par méthotrexate doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant et après l’arrêt du traitement.

Allaitement maternel

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement pour éviter les effets indésirables graves chez les nourrissons allaités. Si l’utilisation pendant la période de lactation devient nécessaire, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

La fertilité

La fertilité peut être diminuée (temporairement) à la suite d’une thérapie au méthotrexate en raison d’une ovogenèse / spermatogenèse défectueuse, d’une oligospermie transitoire ou d’un dysfonctionnement menstruel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des symptômes nerveux centraux tels que la fatigue et les vertiges peuvent survenir pendant le traitement. Par conséquent, dans des cas isolés, le méthotrexate peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent du niveau de dosage et de la fréquence d’administration du méthotrexate. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que le médecin surveille régulièrement les patients à de courts intervalles. La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont reconnus précocement. Dans de très rares cas, les effets indésirables graves mentionnés ci-dessous peuvent être mortels.

Si de tels effets indésirables se produisent, le dosage doit être réduit ou le traitement doit être interrompu et des contre-mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.9). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris avec prudence qu’après une évaluation minutieuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue en cas de réapparition de la toxicité.

La myélosuppression et la mucosite sont les principaux effets toxiques limitant la dose du méthotrexate. La sévérité de ces réactions dépend de la dose, du mode et de la durée d’application du méthotrexate. La mucosite apparaît généralement environ 3 à 7 jours après l’application du méthotrexate, la leucopénie et la thrombocytopénie surviennent quelques jours plus tard. Chez les patients dont les mécanismes d’élimination sont intacts, la myélosuppression et la mucite sont généralement réversibles dans les 14 à 28 jours.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, la leucopénie, la thrombocytopénie, la nausée, les vomissements, l’anorexie et l’inconfort abdominal. Surtout dans les 24 à 48 heures suivant l’administration de méthotrexate, une clairance de la créatinine diminuée et une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline, bilirubine) se produisent.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par le méthotrexate avec les fréquences suivantes: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à ≤1 / 100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (≤ 1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les réactions défavorables suivantes peuvent se produire:

Infections et infestations

Commun:

zona

Rare:

infections opportunistes (parfois mortelles), y compris la pneumonie

Rare:

état septique

Très rare:

nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, hépatite herpétique, herpès simplex disséminé, infection à cytomégalovirus, pneumonie à cytomégalovirus, septicémie

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare:

lymphomes malins

Très rare:

syndrome de lyse tumorale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

leucopénie, thrombocytopénie

Commun:

anémie jusqu’à la pancytopénie, myélosuppression, agranulocytose

Rare:

anémie mégaloblastique

Très rare:

anémie aplasique, éosinophilie, neutropénie, lymphadénopathie et troubles lymphoprolifératifs

Pas connu:

hémorragies, hématome

Troubles du système immunitaire

Très commun:

réactions allergiques, choc anaphylactique, vascularite allergique, immunosuppression, fièvre

Très rare:

hypogammaglobulinémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare:

Diabète

Pas connu:

malabsorption, trouble métabolique

Troubles psychiques

Rare:

dépression

Rare:

altération de l’humeur, troubles perceptuels transitoires

Pas connu:

psychose

Troubles du système nerveux

Commun:

maux de tête, vertiges, somnolence

Rare:

convulsions, hémiparésie, leucoencéphalopathie / encéphalopathie, vertige, dysfonction cognitive

Rare:

parésie, dysarthrie, aphasie, myélopathie

Très rare:

sensations crâniennes inhabituelles, myasthénie, paresthésie, méningite aseptique aiguë

Troubles oculaires

Rare:

altération de la vision, changements visuels graves d’étiologie non connue, vision floue

Très rare:

cécité transitoire / perte de vision, œdème périorbitaire, blépharite, conjonctivite, épiphora, photophobie

Troubles cardiaques

Rare:

hypotension

Très rare:

péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique, mort subite

Troubles vasculaires

Rare:

vascularite

Rare:

complications thromboemboliques (par ex. thrombophlébite, embolie pulmonaire, artériel, cérébral, veine profonde ou thrombose veineuse rétinienne)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

pneumonie interstitielle, alvéolite parfois fatale

Rare:

fibrose pulmonaire, douleur pleurétique et épaississement pleural

Rare:

pharyngite

Très rare:

maladie pulmonaire obstructive chronique interstitielle symptômes semblables à l’asthme (p. ex. toux, dyspnée, trouble de la fonction pulmonaire), pneumonie à pneumocystis carinii

Pas connu:

œdème pulmonaire aigu

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

stomatite, douleur abdominale, anorexie, nausée, vomissement

Commun:

la diarrhée

Rare:

stomatite ulcéreuse, gastro-entérite hémorragique, pancréatite

Rare:

entérite, gingivite, méléna

Très rare:

hématémèse

Pas connu:

mégacôlon toxique

En cas de stomatite ou de diarrhée, le traitement par méthotrexate doit être interrompu en raison du risque d’entérite hémorragique, de perforation ou de déshydratation.

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Transaminases élevées, bilirubine et phosphatase alcaline

Rare:

cirrhose chronique et fibrose, diminution des albumines sériques, foie gras

Rare:

hépatotoxicité, hépatite aiguë

Très rare:

nécrose hépatique aiguë, insuffisance hépatique, réactivation de l’hépatite chronique

Pas connu:

réactivation de l’hépatite B, aggravation de l’hépatite C

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

érythème, prurit, exanthème

Rare:

alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, éruptions cutanées herpétiformes étendues, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), urticaire, photosensibilité, changements pigmentaires, altération de la cicatrisation

Rare:

acné, ecchymoses, érythème polymorphe, nodulose, hyperpigmentation des ongles, onycholyse, augmentation des nodules rhumatismaux

Très rare:

paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie

Pas connu:

dermatite exfoliatrice, nécrose cutanée, pétéchies

Avec une thérapie aux UV concomitante, les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver. La dermatite de rayonnement et les coups de soleil peuvent être «rappelés» par l’utilisation du méthotrexate.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

arthralgie, myalgie, ostéoporose

Rare:

fractures de stress

Pas connu:

nécrose aseptique de la tête fémorale

Troubles rénaux et urinaires

Très commun:

diminution de la clairance de la créatinine

Rare:

néphropathie sévère, insuffisance rénale, cystite, dysurie, oligurie, anurie

Rare:

hyperuricémie, élévation du taux sérique de créatinine et d’urée

Très rare:

azotémie, hématurie, protéinurie

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Rare:

défauts fœtaux

Rare:

Avortement

Très rare:

mort fœtale

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

inflammation vaginale et ulcération

Rare:

dysfonction menstruelle

Très rare:

ovogenèse défectueuse ou spermatogenèse, perte de libido / impuissance, oligospermie transitoire, écoulement vaginal, gynécomastie

L’administration intraveineuse de méthotrexate peut également entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec issue fatale.

Les réactions défavorables suivant l’administration intramusculaire:

Après l’administration intramusculaire de méthotrexate, des réactions locales (sensation de brûlure) ou des blessures (abcès stériles, perte de tissu adipeux) peuvent se produire au site d’injection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Mesures d’urgence, symptômes et antidote

Les symptômes du surdosage de méthotrexate

Un surdosage avec le méthotrexate s’est particulièrement produit lors de l’administration par voie orale, bien qu’un surdosage intraveineux, intramusculaire et intrathécal ait également été rapporté. Les rapports de surdosage oral indiquent souvent l’administration quotidienne accidentelle au lieu de hebdomadaire (doses simples ou divisées).

Les symptômes généralement rapportés après une surdose orale ou intraveineuse affectent principalement le système hématopoïétique et gastro-intestinal. Par exemple, une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie, une neutropénie, une dépression médullaire, une mucite, une stomatite, une ulcération buccale, des nausées, des vomissements, une ulcération gastro-intestinale et des saignements gastro-intestinaux sont survenus. Dans certains cas, aucun symptôme n’a été signalé. Des cas de surdosage ont été rapportés. Dans ces cas, des événements tels qu’une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique ont également été rapportés.

Traitement de surdosage de méthotrexate

L’antidote calcium folinate est indiqué pour la prévention et le traitement de la toxicité au méthotrexate.

a) Prévention:

Les doses de méthotrexate égales ou supérieures à 100 mg / m² de surface corporelle doivent être suivies d’une administration de folinate de calcium. Les protocoles de thérapie standard doivent être consultés pour les dosages, les méthodes et la séquence d’administration.

b) Thérapie

Les doses de folinate de calcium varient en fonction de la dose de méthotrexate administrée et des taux sériques de méthotrexate. Référence devrait être faite aux protocoles publiés actuels.

Comme l’intervalle de temps entre l’administration de méthotrexate et l’initiation de folinate de calcium augmente l’efficacité du folinate de calcium dans la lutte contre la toxicité diminue. La surveillance de la concentration sérique de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale et la durée du traitement avec le folinate de calcium.

En cas de surdosage massif de méthotrexate, une hydratation et une diurèse alcaline peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux.

Si une intoxication survient à la suite d’une élimination tardive due à une insuffisance rénale, une hémodialyse ou une hémoperfusion peuvent être nécessaires. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments antinéoplasiques et immunosuppresseurs, cytostatiques, antimétabolites, code ATC: L01 BA 01

Le méthotrexate est un antinéoplasique antimétabolique qui inhibe le métabolisme du folate en raison de ses effets sur la dihydrofolate réductase et diminue ainsi les réserves réduites de folates, qui sont des cofacteurs essentiels, en particulier pour la synthèse de l’ADN, mais aussi pour la synthèse des purines et des protéines. De plus, le médicament a des effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le méthotrexate est complètement disponible par voie systémique après administration intraveineuse ou intramusculaire. Les concentrations sériques maximales sont atteintes dans les 0,5 à 2 heures suivant l’administration intraveineuse ou intramusculaire. Les doses conventionnelles de méthotrexate de 25 – 100 mg / m² entraînent des concentrations plasmatiques maximales de 1 – 10 × 10 -6 M. Les schémas de perfusion à haute dose utilisant 1 500 mg / m² ou plus donnent des pics de 1 – 10 × 10 -4 M .

Distribution

Le médicament est activement transporté à travers les membranes cellulaires et est lié en tant que conjugué polyglutamate. Le médicament est largement distribué dans les tissus de l’organisme avec les concentrations les plus élevées dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie, la peau, le côlon et l’intestin grêle. Le médicament peut rester dans le corps pendant plusieurs mois, en particulier dans le foie. À mesure que le médicament pénètre dans le liquide ascitique et les épanchements, ces espaces peuvent agir comme dépôts. Après administration intraveineuse, le volume initial de distribution est d’environ 0,18 l / kg (18% du poids corporel) et le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 0,4 à 0,8 l / kg, ce qui correspond à 40 à 80% du corps poids. Chez les patients atteints de leucémie méningée manifeste, le rapport du liquide céphalo-rachidien (CSF) à la concentration plasmatique a augmenté d’environ 10 fois. Après administration intrathécale de doses dépendantes de l’âge, des concentrations maximales de 100 μmol / l ont été observées.

Biotransformation

Le médicament subit un métabolisme hépatique et intracellulaire à des formes polyglutamées, qui peuvent être reconverties en méthotrexate par des enzymes hydrolases. De petites quantités de ces métabolites actifs peuvent être converties en 7-hydroxyméthotrexate. L’accumulation de ce métabolite peut devenir importante après l’administration de fortes doses. La clairance du méthotrexate du sérum est considérée comme triphasique et la demi-vie d’élimination terminale est comprise entre 3 et 10 heures chez les patients recevant du méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis ou ayant reçu un traitement antinéoplasique au méthotrexate à faible dose. Chez les patients recevant du méthotrexate à dose élevée, la demi-vie d’élimination se situe entre 8 et 15 heures.

Chez les patients pédiatriques recevant du méthotrexate (6,3 à 30 mg / m² de BSA) pour TOUTES les demi-vies terminales, il a été rapporté entre 0,7 et 5,8 heures.

Élimination

Le médicament est principalement éliminé dans l’urine par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après l’administration intraveineuse environ 80 – 90% est excrété dans l’urine comme substance active inchangée dans les 24 heures. L’excrétion biliaire est limitée à environ 10% et de petites quantités (jusqu’à 10%) peuvent également être détectées dans les fèces (circulation entéro-hépatique). Les taux de clairance du méthotrexate varient considérablement et sont généralement diminués à des doses plus élevées et dépendent de la voie d’administration. La clairance du médicament à partir du plasma dans des conditions de fonction rénale normale est de 103 ml / min / m².

La clairance retardée a été signalée comme l’une des principales raisons de la toxicité du méthotrexate. L’excrétion est altérée et l’accumulation se produit plus rapidement chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, des épanchements pleuraux ou chez ceux ayant d’autres compartiments de «troisième espace» (ascite, par exemple).

Environ 50% du médicament est lié aux protéines sériques et des études de laboratoire ont démontré que le médicament pouvait être déplacé de l’albumine plasmatique par divers composés, dont les sulfonamides, les salicylates, les tétracyclines, le chloramphénicol et la phénytoïne.

Le méthotrexate traverse la barrière placentaire et est distribué dans le lait maternel. Le médicament n’atteint pas les concentrations thérapeutiques dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) après l’administration par voie parentérale de faibles doses. Des concentrations élevées de CSF peuvent être atteintes après l’administration intrathécale. Après l’administration de doses extrêmement élevées (15 000 à 30 000 mg / m²), les concentrations de LCR peuvent être atteintes, ce qui correspond aux concentrations de LCR après administration intrathécale. Après l’application intrathécale, il y a un passage significatif dans la circulation systémique. L’administration intrathécale est associée à une élimination retardée du méthotrexate dans l’organisme en raison de la libération lente du liquide céphalo-rachidien (demi-vie d’élimination terminale de 52 à 78 heures).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Chez les singes rhésus, aucune malformation comparable à l’homme ne s’est produite.

Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques à la fois in vitro et in vivo . Un effet mutagène est suspecté chez l’homme.

Des études à long terme sur des rats, des souris et des hamsters n’ont montré aucune preuve d’un potentiel tumorigène du méthotrexate.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Les données d’incompatibilité sont disponibles pour les substances actives suivantes et le médicament ne doit pas être mélangé avec: chlorhydrate de chlorpromazine, cytarabine, dropéridol, fluorouracile, fludarabine, héparine sodique, idarubicine, chlorhydrate de métoclopramide, phosphate de prednisolone sodique, prométhazine et chlorhydrate de ranitidine. Le médicament est incompatible avec les oxydants forts et les acides forts.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation est de 2 ans.

Après dilution – La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée dans des solutions de glucose (5%) et de chlorure de sodium (0,9%) pendant 24 heures à température ambiante sans protection spéciale contre la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

10 ml ou 50 ml de solution dans un flacon en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et un joint d’étanchéité en aluminium.

Chaque boîte contient 1 flacon de 10 ou 50 ml de solution.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Methotrexate 100 mg / ml, solution injectable peut être dilué avec un milieu approprié sans agent de conservation, tel qu’une solution de glucose (5%) ou une solution de chlorure de sodium (0,9%).

En ce qui concerne la manipulation, les recommandations générales suivantes doivent être considérées: Le produit doit être utilisé et administré uniquement par du personnel qualifié; le mélange des solutions devrait avoir lieu dans des zones désignées, conçues pour protéger le personnel et l’environnement (par exemple les cabines de sécurité); des vêtements de protection doivent être portés (y compris des gants, des lunettes de protection et des masques si nécessaire).

Le produit est à usage unique seulement. Jetez toute solution non utilisée immédiatement après l’utilisation initiale. Les déchets doivent être soigneusement éliminés dans des récipients séparés appropriés, clairement étiquetés quant à leur contenu (les fluides corporels et les excréments du patient peuvent également contenir des quantités appréciables d’agents antinéoplasiques et il a été suggéré qu’ils et les matériaux tels que le linge de lit contaminé avec eux, devrait également être traité comme un déchet dangereux). Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales par incinération. Par exemple, des méthodes de destruction chimique (oxydation avec, par exemple, du permanganate de potassium et de l’acide sulfurique ou du permanganate de potassium alcalin aqueux ou de l’hypochlorite de sodium) ont également été utilisées.

Des procédures adéquates doivent être mises en place en cas de contamination accidentelle due à un déversement; l’exposition du personnel aux agents antinéoplasiques devrait être enregistrée et surveillée.

Si un médicament cytotoxique doit contaminer la peau, il doit être lavé immédiatement en utilisant de grandes quantités d’eau courante pendant au moins dix minutes. Par exemple, si les yeux sont traités avec un matériau cytotoxique, ils doivent être rincés immédiatement avec de grandes quantités d’eau et baignés avec une solution stérile de chlorure de sodium pendant au moins dix minutes.

Le personnel enceinte doit éviter de manipuler des agents antinéoplasiques.

7. Titulaire de l’autorisation

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 11587/0052

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16/11/2007

10. Date de révision du texte

04/2015