Metformin 850 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Metformin 850 mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient:

Chlorhydrate de metformine 850 mg

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés, ronds, biconvexes, de couleur blanche, avec MET 850 d’un côté et CP de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

– Diabète non insulino-dépendant (DNID, type II) et, en particulier, chez les patients obèses, lorsqu’un traitement diététique adéquat a échoué.

– Les comprimés de Metformin 850 mg peuvent être administrés seuls en traitement initial, ou peuvent être administrés en association avec des sulfonylurées après une évaluation soigneuse des contre-indications.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes avec une fonction rénale normale (GFR≥ 90mL / min)

Dosage

Dosage habituel:

La dose quotidienne requise varie de 500 mg à 3 g. Le traitement doit être initié avec une faible dose de 500 mg ou 850 mg par jour. Selon l’état métabolique, la dose peut être augmentée par paliers à des intervalles de quelques jours jusqu’à deux semaines jusqu’à ce que la dose requise sur le plan thérapeutique ait été atteinte. Afin de minimiser les effets secondaires gastro-intestinaux, la dose quotidienne doit être divisée et prise avec ou après les repas. Généralement, des doses quotidiennes de 1000 mg à 1700 mg sont suffisantes. Si le contrôle du diabète est incomplet, une augmentation prudente de la dose jusqu’à un maximum de 2 à 3 g par jour est justifiée. Aucun avantage supplémentaire ne peut généralement être obtenu en utilisant des doses supérieures à 3 g par jour. Une fois le contrôle atteint, il peut être possible de réduire la dose journalière.

Insuffisance rénale

Un DFG doit être évalué avant l’instauration du traitement par des produits contenant de la metformine et au moins une fois par année par la suite. Chez les patients présentant un risque accru de progression de l’insuffisance rénale et chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

GFR ml / min)

Dose quotidienne maximale totale (à diviser en deux ou trois doses quotidiennes)

Considérations supplémentaires

60-89

3000 mg

La réduction de la dose peut être envisagée en relation avec la baisse de la fonction rénale

45-59

2000 mg

Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être examinés avant d’envisager l’instauration de la metformine.

La dose initiale est au plus de la moitié de la dose maximale.

30-44

1000 mg

<30

La metformine est contre-indiquée

En cas de décompensation métabolique:

La posologie de la metformine peut être réduite en cas de décompensation métabolique. Si seulement de petites doses quotidiennes sont administrées, il faut essayer d’omettre une dose de metformine. Ceci est important chez les patients âgés pour réduire le risque d’acidose lactique.

Enfants et jeunes:

Les comprimés de Metformin 850 mg ne sont pas recommandés chez les enfants

Patients âgés:

Les comprimés de Metformin 850 mg sont indiqués pour une utilisation chez les personnes âgées.

Autres informations de dosage

Combinaison avec des sulfonylurées:

Les comprimés de Metformin 850 mg peuvent être utilisés en association avec des sulfonylurées si la monothérapie par la metformine n’aboutit pas à une réponse satisfaisante. Cependant, il convient de noter que la metformine et les sulfonylurées ont un mode d’action différent et, par conséquent, un effet additif ou potentialisateur de ces médicaments peut provoquer un choc hypoglycémique.

Substitution pour les sulfonylurées:

Metformin 850 mg comprimés peut être utilisé à la place des sulfonylurées chez les patients qui ont été traités avec des sulfonylurées.

Méthode d’administration

Metformin 850 mg comprimés doivent être pris entiers avec un verre d’eau pendant ou après les repas. Ils ne devraient pas être mâchés.

Conseil de surveillance

Voir les mises en garde spéciales et les précautions spéciales d’utilisation.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la metformine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique).

– Pré-coma diabétique.

– Insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml / min)

– Affections aiguës susceptibles de modifier la fonction rénale telles que: déshydratation, infection sévère, choc.

– Maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire (en particulier une maladie aiguë ou une aggravation d’une maladie chronique), telle que: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.

– Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Acidose lactique

L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent à l’aggravation aiguë de la fonction rénale ou d’une maladie cardiorespiratoire ou d’une septicémie. L’accumulation de metformine se produit à l’aggravation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution de la consommation de liquide), la metformine doit être temporairement arrêtée et un contact avec un professionnel de la santé est recommandé.

Les médicaments pouvant altérer de manière aiguë la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec précaution chez les patients traités par la metformine. Les autres facteurs de risque d’acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toute pathologie associée à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et / ou les soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivies d’un coma. En cas de symptômes suspectés, le patient doit arrêter la prise de metformine et consulter immédiatement un médecin. Les résultats du laboratoire de diagnostic sont une diminution du pH sanguin (<7,35), une augmentation des taux plasmatiques de lactate (> 5 mmol / L) et une augmentation du fossé anionique et du rapport lactate / pyruvate.

Fonction rénale:

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite, voir rubrique 4.2. La metformine est contre-indiquée chez les patients présentant un DFG <30 mL / min et doit être temporairement arrêtée en présence de conditions qui altèrent la fonction rénale, voir rubrique 4.3.

Fonction cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont plus à risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée avec un suivi régulier de la fonction cardiaque et rénale.

La metformine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Administration de produits de contraste iodés:

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une néphropathie induite par un produit de contraste, entraînant une accumulation de metformine et un risque accru d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de la procédure d’imagerie et ne doit pas être recommencée au moins 48 heures après, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et se soit révélée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Chirurgie:

La metformine doit être interrompue au moment de la chirurgie sous anesthésie générale, rachidienne ou épidurale. Le traitement peut être repris au plus tôt 48 heures après la chirurgie ou la reprise de la nutrition par voie orale et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Autres précautions:

Tous les patients doivent continuer leur régime avec une distribution régulière d’hydrates de carbone pendant la journée. Les patients en surpoids devraient continuer leur régime restreint en énergie.

Les tests de laboratoire habituels pour la surveillance du diabète doivent être effectués régulièrement.

La metformine seule ne provoque pas d’hypoglycémie, mais la prudence est recommandée lorsqu’elle est utilisée en association avec de l’insuline ou d’autres antidiabétiques oraux (par exemple des sulfonylurées ou des méglitinides).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Utilisation concomitante non recommandée:

De l’alcool:

L’intoxication alcoolique est associée à un risque accru d’acidose lactique, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique.

Agents de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de la procédure d’imagerie et ne doit pas être reprise au moins 48 heures après, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et se soit révélée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.

Combinaisons nécessitant des précautions d’emploi:

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale et augmenter le risque d’acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse. Lors du démarrage ou de l’utilisation de tels produits en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Médicaments présentant une activité hyperglycémiante intrinsèque (par exemple glucocorticoïdes (voies systémiques et locales), sympathomimétiques:

Une surveillance plus fréquente de la glycémie peut être nécessaire, en particulier au début du traitement. Si nécessaire, ajuster la posologie de metformine pendant le traitement avec le médicament respectif et après son arrêt.

Transporteurs de cations organiques (OCT)

La metformine est un substrat des deux transporteurs OCT1 et OCT 2.

Co-administration de metformine avec

• Les inhibiteurs de l’OCT 1 (tels que le vérapamil) peuvent réduire l’efficacité de la metformine.

• Les inducteurs d’OCT 1 (tels que la rifampicine) peuvent augmenter l’absorption gastro-intestinale et l’efficacité de la metformine.

• Les inhibiteurs de l’OCT 2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib et l’isavuconazole) peuvent diminuer l’élimination rénale de la metformine et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine.

• Les inhibiteurs de l’OCT 1 et de l’OCT 2 (tels que le crizotinib, l’olaparib) peuvent altérer l’efficacité et l’élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Si nécessaire, l’ajustement posologique de la metformine peut être envisagé car les inhibiteurs / inducteurs de l’OCT peuvent altérer l’efficacité de la metformine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le diabète incontrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Une quantité limitée de données provenant de l’utilisation de la metformine chez les femmes enceintes n’indique pas un risque accru d’anomalies congénitales. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs en ce qui concerne la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsque la patiente envisage de devenir enceinte et pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter le diabète avec de la metformine, mais d’utiliser de l’insuline pour maintenir la glycémie aussi près que possible de la normale afin de réduire le risque de malformations fœtales.

Lactation

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les nouveau-nés / nourrissons allaités. Cependant, comme seules des données limitées sont disponibles, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision d’interrompre l’allaitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirables sur l’enfant.

La fertilité

La fertilité des rats mâles ou femelles n’a pas été affectée par la metformine lorsqu’elle était administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg / jour, ce qui correspond à environ trois fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lorsqu’il est utilisé en monothérapie, la metformine n’influence pas la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avec d’autres agents antidiabétiques (par exemple les sulfonylurées, l’insuline ou les méglitinides). Les patients subissant un tel traitement combiné doivent être avertis des effets indésirables possibles de l’hypoglycémie.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

– Au cours du traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales et une perte d’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé de prendre de la metformine en 2 ou 3 doses quotidiennes et d’augmenter lentement les doses.

Liste des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes peuvent se produire sous le traitement avec metformin. Les fréquences sont définies comme suit: très commun ≥1 / 10; commune ≥1 / 100, <1/10; peu fréquent ≥1 / 1000, <1/100; rare ≥ 1/10 000, <1/1 000; très rare <1/10 000, inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare:

Acidose lactique (voir rubrique 4.4).

Diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec diminution des taux sériques pendant l’utilisation à long terme de la metformine. La considération d’une telle étiologie est recommandée si un patient présente une anémie mégaloblastique.

Troubles du système nerveux:

Commun:

Perturbation du goût

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun:

Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus fréquemment au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé de prendre la metformine en 2 ou 3 prises par jour pendant ou après les repas. Une augmentation lente de la dose peut également améliorer la tolérabilité gastro-intestinale.

Troubles hépatobiliaires:

Très rare:

Rapports isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou d’hépatite se résolvant après l’arrêt de la metformine.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très rare:

Les réactions cutanées telles que l’érythème, le prurit, l’urticaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucune hypoglycémie n’a été observée avec des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu’à 85 g, bien qu’une acidose lactique soit survenue dans de telles circonstances. Un surdosage élevé de metformine ou des risques concomitants peuvent entraîner une acidose lactique. L’acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée à l’hôpital. La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l’hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments hypoglycémiants. Biguanides; Code ATC: A10BA02

Mécanisme d’action

La metformine est un biguanide avec des effets antihyperglycémiants, abaissant à la fois le taux de glucose plasmatique basal et postprandial. Il ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne produit donc pas d’hypoglycémie.

La metformine peut agir via 3 mécanismes:

• réduction de la production hépatique de glucose en inhibant la gluconéogenèse et la glycogénolyse.

• dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l’insuline, en améliorant l’absorption et l’utilisation du glucose périphérique.

• et le retard de l’absorption du glucose intestinal.

La metformine stimule la synthèse du glycogène intracellulaire en agissant sur la glycogène synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT) connus à ce jour.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associée à un poids corporel stable ou à une perte de poids modeste.

Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré à des doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées, à moyen terme ou à long terme: la metformine réduit les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides.

Efficacité clinique

L’étude prospective randomisée (UKPDS) a établi les avantages à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète de type 2.

L’analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec de l’alimentation seule a montré:

• une réduction significative du risque absolu de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements / 1000 patients-années) versus régime seul (43,3 événements / 1000 patients-années), p = 0,0023, et par rapport à la sulfonylurée combinée et groupes d’insuline en monothérapie (40,1 événements / 1000 patients-années), p = 0,0034;

• une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements / 1000 patients-années, alimentation seule 12,7 événements / 1000 patients-années, p = 0,017;

• une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements / 1000 patients-années contre régime seul 20,6 événements / 1000 patients-années (p = 0,011), et contre les groupes combinés sulfonylurée et insuline en monothérapie 18,9 événements / 1000 patients -années (p = 0,021);

• une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde: événements de la metformine 11/1000 patients-années, régime alimentaire seul 18 événements / 1000 patients-années (p = 0,01).

Les bénéfices concernant les résultats cliniques n’ont pas été démontrés pour la metformine utilisée en deuxième intention, en association avec une sulfonylurée.

Dans le diabète de type 1, la combinaison de metformine et d’insuline a été utilisée chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n’a pas été formellement établi.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une dose orale de chlorhydrate de metformine, la concentration plasmatique maximale (C max ) est atteinte en environ 2,5 heures (t max ). La biodisponibilité absolue d’un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d’environ 50-60% chez des sujets en bonne santé. Après une dose orale, la fraction non absorbée récupérée dans les fèces était de 20 à 30%.

Après administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. On suppose que la pharmacocinétique de l’absorption de la metformine est non linéaire.

Aux doses de metformine et aux schémas posologiques recommandés, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 microgramme / ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C max ) n’ont pas dépassé 5 microgrammes / ml, même aux doses maximales.

La nourriture diminue l’étendue et retarde légèrement l’absorption de la metformine. Après l’administration orale d’un comprimé à 850 mg, une concentration plasmatique maximale de 40% inférieure, une diminution de 25% de l’ASC (aire sous la courbe) et une prolongation de 35 minutes du pic de concentration plasmatique ont été observées. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Metformin partitions dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les globules rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume moyen de distribution (Vd) variait entre 63 et 276 l.

Métabolisme

La metformine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Aucun métabolite n’a été identifié chez l’homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est> 400 ml / min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une dose orale, la demi-vie d’élimination terminale apparente est d’environ 6,5 heures.

Lorsque la fonction rénale est altérée, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine et, par conséquent, la demi-vie d’élimination est prolongée, entraînant une élévation des taux de metformine dans le plasma.

Caractéristiques dans des groupes spécifiques de patients

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée sont rares et aucune estimation fiable de l’exposition systémique à la metformine dans ce sous-groupe par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale n’a pu être faite. Par conséquent, l’adaptation de la dose doit être faite sur la base des considérations cliniques d’efficacité / tolérabilité (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur l’innocuité, la pharmacologie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques

6.1 Liste des excipients

Coeur

– Glycolate d’amidon sodique

– Amidon de maïs

– Povidone

– Silice colloïdale anhydre

– Stéarate de magnésium

Film-revêtement

– Méthylhydroxypropylcellulose

– Dioxyde de titane E 171

– Propylène glycol

– Polyéthylène glycol 6000

– Talc purifié

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

Trois ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister de 56 comprimés pelliculés. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucune précaution particulière n’est requise.

7. Titulaire de l’autorisation

Wockhardt UK Ltd

Ash Road North

Wrexham

LL13 9UF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 29831/0134

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 octobre 1999

Date du dernier renouvellement: 15 octobre 2007

10. Date de révision du texte

12 juin 2017