Metalyse 10 000 unités


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1. Nom du médicament

Metalyse 10 000 unités poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de tenecteplase.

Chaque seringue pré-remplie contient 10 ml de solvant.

La solution reconstituée contient 1000 unités (5 mg) de tenecteplase par ml.

La puissance de la tenecteplase est exprimée en unités (U) en utilisant un étalon de référence spécifique à la tenecteplase et non comparable aux unités utilisées pour d’autres agents thrombolytiques.

La tenecteplase est un activateur du plasminogène spécifique de la fibrine produit dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche à blanc cassé.

Le solvant est clair et incolore.

La préparation reconstituée est une solution limpide et incolore à légèrement jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Metalyse est indiqué chez les adultes pour le traitement thrombolytique d’un infarctus du myocarde suspecté d’élévation persistante de la ST ou d’un bloc de branchement gauche récent dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes de l’infarctus aigu du myocarde (IAM).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Metalyse doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l’utilisation du traitement thrombolytique et avec les installations permettant de surveiller cette utilisation.

Le traitement par Metalyse doit être instauré dès que possible après l’apparition des symptômes.

Metalyse doit être administré sur la base du poids corporel, avec une dose maximale de 10 000 unités (50 mg de tenecteplase). Le volume requis pour administrer la dose correcte peut être calculé à partir du schéma suivant:

Catégorie de poids corporel des patients

(kg)

Tenecteplase

(U)

Tenecteplase

(mg)

Volume correspondant de solution reconstituée

(ml)

<60

6000

30

6

≥ 60 à <70

7 000

35

7

≥ 70 à <80

8 000

40

8

≥ 80 à <90

9 000

45

9

≥ 90

10 000

50

dix

Pour plus de détails, voir la section 6.6: Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Personnes âgées (≥ 75 ans)

Metalyse doit être administré avec précaution chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en raison d’un risque hémorragique plus élevé (voir les informations sur le saignement à la section 4.4 et sur l’étude STREAM à la rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Metalyse chez les enfants (moins de 18 ans) n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

La dose requise doit être administrée en un seul bolus intraveineux pendant environ 10 secondes.

Une ligne intraveineuse préexistante peut être utilisée pour l’administration de Metalyse dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) seulement. Metalyse est incompatible avec la solution de glucose.

Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution injectable.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Thérapie d’appoint

Un traitement d’appoint antithrombotique avec des inhibiteurs plaquettaires et des anticoagulants doit être administré conformément aux lignes directrices thérapeutiques pertinentes actuelles pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Pour l’intervention coronarienne, voir la section 4.4.

L’héparine non fractionnée et l’énoxaparine ont été utilisées comme traitement adjuvant antithrombotique dans des études cliniques avec Metalyse.

L’acide acétylsalicylique doit être instauré le plus tôt possible après l’apparition des symptômes et poursuivi avec un traitement à vie, sauf contre-indication.

4.3 Contre-indications

Metalyse ne doit pas être administré à des patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique (mettant en jeu le pronostic vital) à l’un des constituants (tenecteplase ou tout excipient) ou à la gentamicine (un résidu de trace du processus de fabrication). Si un traitement par Metalyse est néanmoins jugé nécessaire, des moyens de réanimation doivent être immédiatement disponibles en cas de besoin.

En outre, Metalyse est contre-indiqué dans les situations suivantes car le traitement thrombolytique est associé à un risque plus élevé de saignement:

– Trouble significatif de la coagulation présentement ou au cours des 6 derniers mois

– Les patients recevant un traitement anticoagulant oral efficace, par exemple la warfarine sodique (INR> 1,3) (voir rubrique 4.4, sous-rubrique «Saignement»)

– Tout antécédent de lésion du système nerveux central (ie néoplasme, anévrisme, chirurgie intracrânienne ou rachidienne)

– Diathèse hémorragique connue

– Hypertension sévère non contrôlée

– Chirurgie majeure, biopsie d’un organe parenchymateux, ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois

(Cela inclut tout traumatisme associé à l’AMI actuel)

– Traumatisme récent à la tête ou au crâne

– Réanimation cardiopulmonaire prolongée (> 2 minutes) au cours des 2 dernières semaines

– Péricardite aiguë et / ou endocardite bactérienne subaiguë

– Pancréatite aiguë

– Dysfonction hépatique sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite active

– Ulcération peptique active

– Anévrisme artériel et malformation artérielle / veineuse

– Un néoplasme avec un risque accru de saignement

– Tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’accident vasculaire cérébral d’origine inconnue

– Antécédents d’AVC ischémique ou d’accident ischémique transitoire au cours des 6 mois précédents

– Démence

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Intervention coronaire

Si l’intervention coronarienne percutanée primaire (ICP) est programmée conformément aux directives thérapeutiques pertinentes en vigueur, la tenecteplase (voir rubrique 5.1 étude ASSENT-4) ne doit pas être administrée.

Les patients qui ne peuvent pas subir une ICP primaire en une heure selon les recommandations et recevoir la tenecteplase comme traitement de recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai à une intervention coronarienne pour une angiographie et une intervention coronarienne opportune dans les 6-24 heures ou plus tôt si médicalement indiqué ( voir section 5.1 étude de STREAM).

Saignement

La complication la plus fréquente rencontrée au cours du traitement par tenecteplase est le saignement. L’utilisation concomitante d’anticoagulation à l’héparine peut contribuer au saignement. Comme la fibrine est lysée pendant le traitement par tenecteplase, des saignements peuvent survenir à la suite d’une ponction récente. Par conséquent, la thérapie thrombolytique nécessite une attention particulière à tous les sites de saignement possibles (y compris les sites d’insertion de cathéter, les sites de ponction artérielle et veineuse, les sites de coupure et les sites de ponction d’aiguille). L’utilisation de cathéters rigides ainsi que les injections intramusculaires et la manipulation non essentielle du patient doivent être évitées pendant le traitement par tenecteplase.

Le plus souvent, des hémorragies au site d’injection et parfois des saignements génito-urinaires et gingivaux ont été observés.

En cas de saignement grave, en particulier d’hémorragie cérébrale, l’administration concomitante d’héparine doit être interrompue immédiatement. L’administration de protamine doit être envisagée si l’héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début du saignement. Chez les quelques patients qui ne répondent pas à ces mesures conservatrices, une utilisation judicieuse des produits de transfusion peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé et de plaquettes doit être envisagée avec une réévaluation clinique et en laboratoire après chaque administration. Un niveau de fibrinogène cible de 1 g / l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité. Des agents antifibrinolytiques sont disponibles en dernière alternative. Dans les conditions suivantes, le risque de traitement par tenecteplase peut être augmenté et doit être évalué par rapport aux bénéfices attendus:

– Pression artérielle systolique> 160 mm Hg

– Maladie cérébrovasculaire

– Saignements gastro-intestinaux ou génito-urinaires récents (au cours des 10 derniers jours)

– Forte probabilité de thrombus cardiaque gauche, par exemple, sténose mitrale avec fibrillation auriculaire

– Tout injection intramusculaire récente (au cours des deux derniers jours) connue

– Age avancé, c’est-à-dire plus de 75 ans

– Faible poids corporel <60 kg

– Patients recevant des anticoagulants oraux: L’utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque l’administration résiduelle ou le délai écoulé depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend improbable son efficacité résiduelle et si le (s) test (s) approprié (s) d’activité anticoagulante pour le (s) produit (s) concerné (s) sur le système de coagulation (par exemple INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K ou d’autres tests pertinents pour d’autres anticoagulants oraux sont dans la limite supérieure respective de la normale).

Arythmies

La thrombolyse coronarienne peut entraîner des arythmies associées à la reperfusion. Il est recommandé d’administrer un traitement antiarythmique pour la bradycardie et / ou les tachyarythmies ventriculaires (stimulateur cardiaque, défibrillateur) lorsque la tenecteplase est administrée.

GPIIb / IIIa antagonistes

L’utilisation concomitante d’antagonistes GPIIb / IIIa augmente le risque hémorragique.

Hypersensibilité / réadministration

Aucune formation prolongée d’anticorps contre la molécule de tenecteplase n’a été observée après le traitement. Cependant, il n’y a pas d’expérience systématique avec la ré-administration de tenecteplase. La prudence s’impose lors de l’administration de tenecteplase à des personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu’une réaction anaphylactique) à la substance active, à l’un des excipients ou à la gentamicine (un résidu du processus de fabrication). Si une réaction anaphylactoïde se produit, l’injection doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être initié. Dans tous les cas, la tenecteplase ne doit pas être ré-administrée avant l’évaluation des facteurs hémostatiques tels que le fibrinogène, le plasminogène et l’alpha2-antiplasmine.

Population pédiatrique

Metalyse n’est pas recommandé chez les enfants (moins de 18 ans) en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction formelle avec la tenecteplase et les médicaments couramment administrés chez les patients atteints d’IMA n’a été réalisée. Cependant, l’analyse des données de plus de 12 000 patients traités au cours des phases I, II et III n’a révélé aucune interaction cliniquement pertinente avec les médicaments couramment utilisés chez les patients atteints d’IMA et utilisés concomitamment avec la tenecteplase.

Les médicaments qui affectent la coagulation ou ceux qui altèrent la fonction plaquettaire (par exemple ticlopidine, clopidogrel, HBPM) peuvent augmenter le risque de saignement avant, pendant ou après le traitement par tenecteplase.

L’utilisation concomitante d’antagonistes GPIIb / IIIa augmente le risque hémorragique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il y a une quantité limitée de données provenant de l’utilisation de Metalyse chez les femmes enceintes. Les données non cliniques réalisées avec la tenecteplase ont montré une hémorragie avec une mortalité secondaire des mères due à l’activité pharmacologique connue de la substance active et dans quelques cas un avortement et une résorption du fœtus (des effets seulement ont été observés avec l’administration répétée de doses). La ténectéplase n’est pas considérée comme tératogène (voir rubrique 5.3).

Le bénéfice du traitement doit être évalué par rapport aux risques potentiels en cas d’infarctus du myocarde pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la tenecteplase est excrétée dans le lait maternel. L’allaitement maternel doit être éliminé dans les 24 heures suivant le traitement thrombolytique.

La fertilité

Les données cliniques ainsi que les études non cliniques sur la fertilité ne sont pas disponibles pour la tenecteplase (Metalyse).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non pertinent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’hémorragie est un effet indésirable très commun associé à l’utilisation de la tenecteplase. Le type d’hémorragie est principalement superficiel au site d’injection. Les ecchymoses sont fréquemment observées mais ne nécessitent généralement aucune action spécifique. Les décès et les incapacités permanentes sont signalés chez les patients ayant subi un AVC (y compris un saignement intracrânien) et d’autres épisodes hémorragiques graves.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables énumérées ci-dessous sont classifiées selon la fréquence et la classe d’organe de système. Les groupes de fréquences sont définis selon la convention suivante: Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), Rare (≥1 / 10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000), Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Le tableau 1 montre la fréquence des effets indésirables.

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

Troubles du système immunitaire

Rare

Réaction anaphylactoïde (y compris éruptions cutanées, urticaire, bronchospasme, œdème laryngé)

Troubles du système nerveux

Rare

Hémorragie intracrânienne (hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, accident vasculaire cérébral de transformation hémorragique, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne), y compris les symptômes associés: somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions

Troubles oculaires

Rare

Hémorragie oculaire

Troubles cardiaques

Rare

Les arythmies de reperfusion (asystole, arythmie idioventriculaire accélérée, arythmie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, premier degré auriculo-ventriculaire au bloc auriculo-ventriculaire complet, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire) surviennent étroitement dans le temps avec le traitement par tenecteplase. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, mettre la vie en danger et nécessiter l’utilisation de traitements antiarythmiques conventionnels.

Rare

Hémorragie péricardique

Troubles vasculaires

Très commun

Hémorragie

Rare

Embolie (embolisation thrombotique)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Épistaxis

Rare

Hémorragie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Hémorragie gastro-intestinale (hémorragie gastrique, hémorragie de l’ulcère gastrique, hémorragie rectale, hématémèse, méléna, hémorragie buccale)

Rare

Hémorragie rétropéritonéale (comme un hématome rétropéritonéal)

Pas connu

Nausées Vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Ecchymose

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Hémorragie urogénitale (hématurie, hémorragie des voies urinaires)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Hémorragie au site d’injection, hémorragie au point de ponction

Enquêtes

Rare

La pression artérielle a diminué

Pas connu

La température du corps a augmenté

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Pas connu

Embolie graisseuse, pouvant entraîner des conséquences correspondantes dans les organes concernés

Comme avec d’autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme séquelles d’infarctus du myocarde et / ou d’administration thrombolytique:

– très fréquent: hypotension, fréquence cardiaque et troubles du rythme, angine de poitrine

– Fréquent: ischémie récurrente, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire

– Peu fréquent: arrêt cardiaque, insuffisance valvulaire mitrale, épanchement péricardique, thrombose veineuse, tamponnade cardiaque, rupture myocardique

– rare: embolie pulmonaire

Ces événements cardiovasculaires peuvent mettre la vie en danger et entraîner la mort.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il peut y avoir un risque accru de saignement. En cas de saignement prolongé sévère, un traitement de substitution peut être envisagé (plasma, plaquettes), voir également rubrique 4.4.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antithrombotiques, enzymes; Code ATC: B01A D11

Mécanisme d’action

La ténectéplase est un activateur du plasminogène recombinant spécifique de la fibrine qui est dérivé du t-PA natif par des modifications à trois sites de la structure de la protéine. Il se lie au composant de fibrine du thrombus (caillot sanguin) et convertit sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, ce qui dégrade la matrice de fibrine du thrombus. La tenecteplase a une spécificité de fibrine plus élevée et une plus grande résistance à l’inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1) par rapport au t-PA natif.

Effets pharmacodynamiques

Après l’administration de tenecteplase dose-dépendante consommation d’α2-antiplasmine (l’inhibiteur de la phase liquide de la plasmine) avec une augmentation conséquente du niveau de la production de plasmine systémique ont été observés. Cette observation est en accord avec l’effet recherché de l’activation du plasminogène. Dans les études comparatives, une diminution de moins de 15% du fibrinogène et une réduction du plasminogène de moins de 25% ont été observées chez les sujets traités par la tenecteplase maximale (10 000 U, correspondant à 50 mg), tandis que l’altéplase diminuait d’environ 50%. taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation d’anticorps cliniquement pertinente n’a été détectée à 30 jours.

Efficacité clinique et sécurité

Les données de perméabilité provenant des études angiographiques de phase I et II suggèrent que la tenecteplase, administrée en bolus intraveineux unique, est efficace pour dissoudre les caillots sanguins dans l’artère liée à l’infarctus chez les sujets ayant une IMA liée à la dose.

ASSENT-2

Un essai de mortalité à grande échelle (ASSENT-2) dans env. 17 000 patients ont montré que la tenecteplase est thérapeutiquement équivalente à l’altéplase pour réduire la mortalité (6,2% pour les deux traitements, à 30 jours, limite supérieure de l’IC 95% pour le rapport de risque relatif 1,124) et que l’utilisation de tenecteplase est significativement moindre. l’incidence des saignements non intracrâniens (26,4% vs 28,9%, p = 0,0003). Cela se traduit par un besoin significativement plus faible de transfusions (4,3% contre 5,5%, p = 0,0002). L’hémorragie intracrânienne s’est produite à un taux de 0,93% contre 0,94% pour la tenecteplase et l’alteplase, respectivement.

La perméabilité coronarienne et les résultats cliniques limités ont montré que les patients atteints d’IMA ont été traités avec succès plus de 6 heures après l’apparition des symptômes.

ASSENT-4

L’étude ASSENT-4 PCI a été conçue pour montrer que chez 4000 patients avec de grands infarctus du myocarde pré-traitement avec tenecteplase de dose complète et bolus concomitant jusqu’à 4000 UI d’héparine non fractionnée administrée avant PCI primaire à effectuer dans les 60 à 180 minutes de meilleurs résultats que le PCI primaire seul. L’essai a été interrompu prématurément avec 1667 patients randomisés en raison d’une mortalité numériquement plus élevée dans le groupe PCI facilité recevant la tenecteplase. La survenue du critère principal, composé de décès ou de choc cardiogénique ou d’insuffisance cardiaque congestive dans les 90 jours, était significativement plus élevée dans le groupe recevant le schéma exploratoire de la ténectéplase suivi d’ICP immédiates: 18,6% (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe PCI uniquement, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes pour le critère principal à 90 jours était déjà présente à l’hôpital et à 30 jours.

Numériquement, tous les composants du critère composite clinique étaient en faveur du seul traitement PCI: décès: 6,7% vs 4,9% p = 0,14; choc cardiogénique: 6,3% contre 4,8% p = 0,19; insuffisance cardiaque congestive: 12,0% vs 9,2% p = 0,06 respectivement. Les paramètres secondaires de ré-infarctus et de revascularisation récidivante des vaisseaux cibles étaient significativement augmentés dans le groupe pré-traité par tenecteplase: ré-infarctus: 6,1% vs 3,7% p = 0,0279; revascularisation du vaisseau cible à répétition: 6,6% contre 3,4% p = 0,0041.

Les événements indésirables suivants sont survenus plus fréquemment avec la tenecteplase avant PCI: hémorragie intracrânienne: 1% vs 0% p = 0,0037; AVC: 1,8% vs 0% p <0,0001; saignements majeurs: 5,6% contre 4,4% p = 0,3118; saignements mineurs: 25,3% contre 19,0% p = 0,0021; transfusions sanguines: 6,2% vs 4,2% p = 0,0873; fermeture abrupte du vaisseau: 1,9% contre 0,1% p = 0,0001.

Étude STREAM

L’étude STREAM a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une stratégie pharmaco-invasive par rapport à une stratégie d’ICP standard chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST dans les 3 heures suivant l’apparition des symptômes. premier contact médical. La stratégie pharmaco-invasive consistait en un traitement fibrinolytique précoce avec bolecte tenecteplase et un traitement antiplaquettaire et anticoagulant supplémentaire suivi d’une angiographie dans les 6-24 heures ou d’une intervention coronarienne de sauvetage.

La population étudiée comprenait 1 892 patients randomisés au moyen d’un système de réponse vocale interactive. Le critère principal, composé de décès ou de choc cardiogénique ou d’insuffisance cardiaque congestive ou de ré-infarctus dans les 30 jours, a été observé dans 12,4% (116/939) du bras pharmaco-invasif contre 14,3% (135/943) dans le bras primaire. Bras PCI (risque relatif de 0,86 (0,68-1,09)).

Les composants individuels du critère composite principal pour la stratégie pharmaco-invasive par rapport à l’ICP primaire respectivement ont été observés avec les fréquences suivantes:

Pharmaco-invasive

(n = 944)

PCI primaire

(n = 948)

p

Mort composée, choc, insuffisance cardiaque congestive, ré-infarctus

116/939 (12,4%)

135/943 (14,3%)

0,21

Mortalité toutes causes confondues

Choc cardiogénique

Insuffisance cardiaque congestive

Ré-infarctus

43/939 (4,6%)

41/939 (4,4%)

57/939 (6,1%)

23/938 (2,5%)

42/946 (4,4%)

56/944 (5,9%)

72/943 (7,6%)

21/944 (2,2%)

0,88

0,13

0,18

0,74

Mortalité cardiaque

31/939 (3,3%)

32/946 (3,4%)

0,92

L’incidence observée des saignements majeurs et des saignements mineurs non ICH était similaire dans les deux groupes:

Pharmaco-invasive

(n = 944)

PCI primaire

(n = 948)

p

Saignement majeur non-ICH

61/939 (6,5%)

45/944 (4,8%)

0,11

Saignement mineur non-ICH

205/939 (21,8%)

191/944 (20,2%)

0,40

Incidence des AVC totaux et de l’hémorragie intracrânienne

Pharmaco-invasive

(n = 944)

PCI primaire

(n = 948)

p

AVC total (tous types)

15/939 (1,6%)

5/946 (0,5%)

0,03 *

Hémorragie intracrânienne

Hémorragie intracrânienne après modification du protocole à la demi-dose chez les patients ≥ 75 ans:

9/939 (0,96%)

4/747 (0,5%)

2/946 (0,21%)

2/758 (0,3%)

0,04 **

0,45

* les incidences dans les deux groupes sont celles attendues chez les patients STEMI traités par fibrinolytique ou PCI primaire (comme observé dans les études précédentes).

** l’incidence dans le groupe pharmaco-invasif est comme prévu pour la fibrinolyse avec la tenecteplase (comme observé dans les études précédentes).

Après une réduction de moitié de la dose de tenecteplase chez les patients ≥ 75 ans, aucune autre hémorragie intracrânienne (0 sur 97 patients) (IC 95%: 0,0-3,7) versus 8,1% (3 patients sur 37) (IC 95%: 1,7- 21.9) avant la réduction de la dose. Les limites de l’intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction des doses se chevauchent.

Chez les patients ≥ 75 ans, l’incidence observée du critère composite principal d’efficacité de la stratégie pharmaco-invasive et de l’ICP primaire était la suivante: avant réduction de la dose 11/37 (29,7%) (IC 95%: 15,9-47,0) versus 10 / 32 (31,3%) (IC à 95%: 16,1-50,0), après réduction de la dose: 25/97 (25,8%) (IC à 95%: 17,4-35,7) contre 25/88 (24,8%) (IC à 95%: 19,3- 39,0). Dans les deux groupes, les limites de l’intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de la dose se chevauchent.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

La tenecteplase est une protéine recombinante administrée par voie intraveineuse qui active le plasminogène. Après l’administration d’un bolus intraveineux de 30 mg de tenecteplase chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique initiale de tenecteplase estimée était de 6,45 ± 3,60 μg / mL (moyenne ± ET). La phase de distribution représente 31% ± 22% à 69% ± 15% (moyenne ± écart type) de l’ASC totale suite à l’administration de doses allant de 5 à 50 mg.

Les données sur la distribution tissulaire ont été obtenues dans des études sur la tenecteplase radiomarquée chez le rat. L’organe principal auquel tenecteplase a été distribué était le foie. On ne sait pas si et dans quelle mesure la tenecteplase se lie aux protéines plasmatiques chez l’homme. Le temps de résidence moyen (TRM) dans le corps est d’environ 1 h et le volume de distribution moyen (± ET) à l’état d’équilibre (Vss) variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L.

Biotransformation

La tenecteplase est éliminée de la circulation en se liant à des récepteurs spécifiques dans le foie, suivie d’un catabolisme en petits peptides. La liaison aux récepteurs hépatiques est cependant réduite par rapport au t-PA natif, ce qui entraîne une demi-vie prolongée.

Élimination

Après une injection intraveineuse unique de tenecteplase en bolus chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde, l’antigène tenecteplase présente une élimination biphasique du plasma. Il n’y a pas de dépendance à la dose de la clairance de la tenecteplase dans la gamme des doses thérapeutiques. La demi-vie initiale dominante est de 24 ± 5,5 (moyenne ± écart-type) min, ce qui est 5 fois plus long que le t-PA natif. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique est de 119 ± 49 ml / min.

L’augmentation du poids corporel a entraîné une augmentation modérée de la clairance de la tenecteplase, et l’augmentation de l’âge a entraîné une légère diminution de la clairance. Les femmes présentent en général un dédouanement plus faible que les hommes, mais cela peut s’expliquer par le poids corporel généralement plus faible des femmes.

Linéarité / Non-linéarité

L’analyse de la linéarité de dose basée sur l’ASC a suggéré que la tenecteplase présente une pharmacocinétique non linéaire dans la gamme de doses étudiée, à savoir 5 à 50 mg.

Insuffisance rénale et hépatique

Comme l’élimination de la tenecteplase se fait par le foie, on ne s’attend pas à ce que la dysfonction rénale affecte sa pharmacocinétique. Ceci est également soutenu par des données sur les animaux. Cependant, l’effet de la dysfonction rénale et hépatique sur la pharmacocinétique de la tenecteplase chez l’homme n’a pas été spécifiquement étudié. En conséquence, il n’y a pas de recommandations pour l’ajustement de la dose de tenecteplase chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et d’insuffisance rénale sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration intraveineuse d’une dose unique chez le rat, le lapin et le chien n’a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de coagulation avec hémorragie locale au site d’injection, conséquence de l’effet pharmacodynamique de la tenecteplase. Des études de toxicité à doses multiples chez le rat et le chien ont confirmé ces observations susmentionnées, mais la durée de l’étude a été limitée à deux semaines par la formation d’anticorps dirigés contre la protéine tenecteplase humaine, ce qui a entraîné une anaphylaxie.

Les données de pharmacologie d’innocuité chez les macaques de Buffon ont révélé une réduction de la pression artérielle suivie de modifications de l’ECG, mais elles sont survenues à des expositions considérablement plus élevées que l’exposition clinique.

En ce qui concerne l’indication et l’administration d’une dose unique chez l’homme, les tests de toxicité pour la reproduction ont été limités à une étude d’embryotoxicité chez le lapin, en tant qu’espèce sensible. La ténectéplase a induit des décès totaux de portée durant la période mi-embryonnaire. Lorsque la tenecteplase était administrée au cours de la période mi-embryonnaire ou tardive, les animaux maternels présentaient des saignements vaginaux le lendemain de la première dose. La mortalité secondaire a été observée 1-2 jours plus tard. Les données sur la période fœtale ne sont pas disponibles.

La mutagénicité et la cancérogénicité ne sont pas attendues pour cette classe de protéines recombinantes et les tests de génotoxicité et de cancérogénicité n’étaient pas nécessaires.

Aucune irritation locale du vaisseau sanguin n’a été observée après l’administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de tenecteplase.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

L-arginine

Acide phosphorique

Polysorbate 20.

Résidus de trace du processus de fabrication: gentamicine

Solvant

De l’eau pour les injections.

6.2 Incompatibilités

Metalyse est incompatible avec les solutions de perfusion de glucose.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation comme emballé pour la vente

2 ans

Solution reconstituée

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 ° C et 8 heures à 30 ° C.

D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions d’entreposage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver le récipient dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre de 20 ml type I avec un bouchon en caoutchouc gris (B2-42) revêtu et une capsule amovible remplie de poudre pour solution injectable. Chaque flacon de 50 mg de tenecteplase.

Seringue pré-remplie de 10 ml en plastique avec 10 ml de solvant.

Adaptateur de flacon stérile.

Aiguille stérile à usage unique.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume complet d’eau pour préparations injectables de la seringue préremplie au flacon contenant la poudre pour injection.

1. Assurez-vous que la taille appropriée du flacon est choisie en fonction du poids corporel du patient.

Catégorie de poids corporel des patients

(kg)

Volume de solution reconstituée

(ml)

Tenecteplase

(U)

Tenecteplase

(mg)

<60

6

6000

30

≥ 60 à <70

7

7 000

35

≥ 70 à <80

8

8 000

40

≥ 80 à <90

9

9 000

45

≥ 90

dix

10 000

50

2. Vérifiez que le bouchon du flacon est toujours intact.

3. Retirez le capuchon amovible du flacon.

4. Retirez le capuchon de la seringue. Ensuite, visser immédiatement la seringue préremplie sur l’adaptateur de flacon et pénétrer le bouchon du flacon au milieu avec la pointe de l’adaptateur pour flacon.

5. Ajouter l’eau pour préparations injectables dans le flacon en poussant lentement le piston de la seringue pour éviter la formation de mousse.

6. Reconstituez en tourbillonnant doucement.

7. La préparation reconstituée donne une solution limpide incolore à jaune pâle. Seule une solution limpide sans particules doit être utilisée.

8. Directement avant l’administration de la solution, inverser le flacon avec la seringue encore attachée, de sorte que la seringue se trouve sous le flacon.

9. Transférer le volume approprié de solution reconstituée de Metalyse dans la seringue, en fonction du poids du patient.

10. Débranchez la seringue de l’adaptateur de flacon.

11. Metalyse doit être administré au patient par voie intraveineuse en environ 10 secondes. Il ne doit pas être administré dans une ligne contenant du glucose.

12. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Alternativement, la reconstitution peut être réalisée avec l’aiguille incluse.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/00/169/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 février 2001

Date du dernier renouvellement: 23 février 2006

10. Date de révision du texte

Octobre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu