Meronem iv 500mg & 1g


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1. Nom du médicament

Meronem IV

2. Composition qualitative et quantitative

Meronem IV 500 mg

Chaque flacon contient du méropénème trihydraté équivalent à 500 mg de méropénème anhydre.

Meronem IV 1 g

Chaque flacon contient du méropénème trihydraté équivalent à 1 g de méropénème anhydre.

Excipients à effet connu :

Chaque flacon de 500 mg contient 104 mg de carbonate de sodium, ce qui équivaut à environ 2 mEq de sodium (environ 45 mg).

Chaque flacon de 1 g contient 208 mg de carbonate de sodium, ce qui équivaut à environ 4 mEq de sodium (environ 90 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable ou infusion.

Une poudre blanche à jaune clair.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Meronem est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants âgés de 3 mois et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1):

• Pneumonie sévère, y compris les pneumonies hospitalières et respiratoires.

• Infections bronchopulmonaires dans la fibrose kystique

• Infections des voies urinaires compliquées

• Infections intra-abdominales compliquées

• Infections intra-et post-partum

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous

• Méningite bactérienne aiguë

Le méronem peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques présentant une fièvre soupçonnée d’être due à une infection bactérienne.

Traitement des patients atteints d’une bactériémie qui est associée ou soupçonnée d’être associée à l’une des infections énumérées ci-dessus.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les tableaux ci-dessous fournissent des recommandations générales pour le dosage.

La dose de méropénem administrée et la durée du traitement doivent prendre en compte le type d’infection à traiter, y compris sa gravité, et la réponse clinique.

Une dose pouvant atteindre 2 g trois fois par jour chez les adultes et les adolescents et une dose pouvant atteindre 40 mg / kg trois fois par jour chez les enfants peut être particulièrement indiquée pour traiter certains types d’infections, telles que les infections dues à des espèces bactériennes moins sensibles ( par exemple Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), ou des infections très sévères.

Des considérations supplémentaires pour le dosage sont nécessaires en traitant des patients avec l’insuffisance rénale (voir plus loin ci-dessous).

Adultes et adolescents

Infection

Dose à administrer toutes les 8 heures

Pneumonie sévère, y compris les pneumonies hospitalières et respiratoires.

500 mg ou 1 g

Infections bronchopulmonaires dans la fibrose kystique

2 g

Infections des voies urinaires compliquées

500 mg ou 1 g

Infections intra-abdominales compliquées

500 mg ou 1 g

Infections intra-et post-partum

500 mg ou 1 g

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

500 mg ou 1 g

Méningite bactérienne aiguë

2 g

Prise en charge des patients neutropéniques fébriles

1 g

Le méropénem est habituellement administré par perfusion intraveineuse pendant environ 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6).

Alternativement, des doses allant jusqu’à 1 g peuvent être administrées par injection intraveineuse en bolus pendant environ 5 minutes. Il existe peu de données sur l’innocuité à l’appui de l’administration d’une dose de 2 g chez les adultes sous forme d’injection en bolus intraveineux.

Insuffisance rénale

La dose pour les adultes et les adolescents doit être ajustée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml / min, comme indiqué ci-dessous. Il y a des données limitées pour soutenir l’administration de ces ajustements de dose pour une dose unitaire de 2 g.

Clairance de la créatinine (ml / min)

Dose

(basé sur la gamme de dose «unitaire» de 500 mg ou 1 g ou 2 g, voir le tableau ci-dessus)

La fréquence

26-50

une dose unitaire

toutes les 12 heures

10-25

la moitié d’une dose unitaire

toutes les 12 heures

<10

la moitié d’une dose unitaire

toutes les 24 heures

Le méropénème est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La dose requise doit être administrée après l’achèvement du cycle d’hémodialyse.

Il n’y a pas de recommandations posologiques établies pour les patients recevant une dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Dose chez les patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les personnes âgées dont la fonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml / min.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 3 mois

L’innocuité et l’efficacité du méropénem chez les enfants de moins de 3 mois n’ont pas été établies et la posologie optimale n’a pas été établie. Cependant, des données pharmacocinétiques limitées suggèrent que 20 mg / kg toutes les 8 heures peuvent être un traitement approprié (voir rubrique 5.2).

Enfants de 3 mois à 11 ans et pesant jusqu’à 50 kg

Les schémas posologiques recommandés sont indiqués dans le tableau ci-dessous:

Infection

Dose à administrer toutes les 8 heures

Pneumonie sévère, y compris les pneumonies hospitalières et respiratoires

10 ou 20 mg / kg

Infections bronchopulmonaires dans la fibrose kystique

40 mg / kg

Infections des voies urinaires compliquées

10 ou 20 mg / kg

Infections intra-abdominales compliquées

10 ou 20 mg / kg

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

10 ou 20 mg / kg

Méningite bactérienne aiguë

40 mg / kg

Prise en charge des patients neutropéniques fébriles

20 mg / kg

Enfants de plus de 50 kg

La dose pour adultes doit être administrée.

Il n’y a pas d’expérience chez les enfants atteints d’insuffisance rénale.

Méthode d’administration

Le méropénem est habituellement administré par perfusion intraveineuse pendant environ 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Alternativement, des doses de méropénem allant jusqu’à 20 mg / kg peuvent être administrées en bolus intraveineux sur environ 5 minutes. Il existe des données de sécurité limitées disponibles pour soutenir l’administration d’une dose de 40 mg / kg chez les enfants en injection intraveineuse.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien carbapénème.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d’agent antibactérien bêta-lactame (par exemple les pénicillines ou les céphalosporines).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La sélection du méropénem pour traiter un patient individuel devrait tenir compte de l’opportunité d’utiliser un antibactérien carbapénème basé sur des facteurs tels que la gravité de l’infection, la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes. .

Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. la résistance

Résistance aux pénèmes des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. varie à travers l’Union européenne. Les prescripteurs sont invités à prendre en compte la prévalence locale de la résistance de ces bactéries aux pénèmes.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques bêta-lactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et parfois mortelles ont été rapportées (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d’autres antibiotiques bêta-lactamines peuvent également présenter une hypersensibilité au méropénème. Avant d’initier un traitement par le méropénème, il convient de rechercher avec soin les réactions d’hypersensibilité antérieures aux antibiotiques bêta-lactamines.

Si une réaction allergique sévère se produit, le médicament doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être prises.

Colite associée aux antibiotiques

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec presque tous les agents anti-bactériens, y compris le méropénème, et leur gravité peut aller de légère à menaçante pour la vie. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de méropénem (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par le méropénème et l’administration d’un traitement spécifique du Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Saisies

Des convulsions ont été rarement rapportées pendant le traitement par les carbapénèmes, y compris le méropénème (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par le méropénème en raison du risque de toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse) (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients atteints d’une maladie hépatique: les patients présentant des troubles hépatiques préexistants doivent être surveillés pendant le traitement par le méropénème. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Test d’antiglobuline directe (test de Coombs) séroconversion

Un test de Coombs direct ou indirect positif peut se produire pendant le traitement par le méropénème.

Utilisation concomitante avec l’acide valproïque / valproate de sodium / valpromide

L’utilisation concomitante de méropénème et d’acide valproïque / valproate de sodium / valpromide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Meronem contient du sodium.

Meronem 500 mg: Ce médicament contient environ 2 mEq de sodium par dose de 500 mg, ce qui devrait être pris en compte par les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Meronem 1 g: Ce médicament contient environ 4 mEq de sodium par dose de 1 g qui doivent être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique autre que le probénécide n’a été menée.

Le probénécide entre en compétition avec le méropénème pour la sécrétion tubulaire active et inhibe ainsi l’excrétion rénale du méropénème avec pour effet d’augmenter la demi-vie d’élimination et la concentration plasmatique du méropénème. La prudence est requise si le probénécide est co-administré avec le méropénème.

L’effet potentiel du méropénème sur la liaison protéique d’autres médicaments ou sur le métabolisme n’a pas été étudié. Cependant, la liaison aux protéines est si faible qu’aucune interaction avec d’autres composés ne serait attendue sur la base de ce mécanisme.

Des diminutions des taux sanguins d’acide valproïque ont été signalées lors de son administration concomitante avec des carbapénèmes, entraînant une diminution de 60 à 100% des taux d’acide valproïque en deux jours environ. En raison de l’apparition rapide et de l’ampleur de la diminution, l’administration concomitante d’acide valproïque / valproate de sodium / valpromide et d’agents carbapénèmes n’est pas considérée comme gérable et doit donc être évitée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée d’antibiotiques avec la warfarine peut augmenter ses effets anti-coagulants. De nombreux cas d’augmentation des effets anticoagulants des agents anticoagulants administrés par voie orale, y compris la warfarine, ont été rapportés chez des patients recevant simultanément des agents antibactériens. Le risque peut varier avec l’infection sous-jacente, l’âge et l’état général du patient, de sorte que la contribution de l’antibiotique à l’augmentation de l’INR (rapport international normalisé) est difficile à évaluer. Il est recommandé de surveiller fréquemment l’INR pendant et peu après l’administration concomitante d’antibiotiques et d’un anticoagulant oral.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du méropénem chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du méropénème pendant la grossesse.

Allaitement maternel

De petites quantités de méropénem ont été signalées comme excrétées dans le lait maternel. Le méropénem ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent à moins que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le bébé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des maux de tête, des paresthésies et des convulsions ont été rapportés pour le méropénème.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une revue de 4 872 patients avec 5 026 expositions au méropénème, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient: diarrhée (2,3%), éruption cutanée (1,4%), nausées / vomissements (1,4%) et inflammation au site d’injection (1,1%). Les événements indésirables de laboratoire liés au méropénème les plus fréquemment rapportés étaient la thrombocytose (1,6%) et l’augmentation des enzymes hépatiques (1,5-4,3%).

Risque tabulé de réactions indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables sont listés par classe de système d’organe et par fréquence: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

System Organ Class

La fréquence

un événement

Infections et infestations

Rare

Candidose orale et vaginale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

thrombocytémie

Rare

éosinophilie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire

Rare

angioedème, anaphylaxie (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Troubles du système nerveux

Commun

mal de tête

Rare

paresthésies

Rare

convulsions (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales

Rare

colite associée aux antibiotiques (voir rubrique 4.4)

Troubles hépatobiliaires

Commun

les transaminases ont augmenté, la phosphatase alcaline sanguine a augmenté, la lactate déshydrogénase sanguine a augmenté.

Rare

bilirubine sanguine augmentée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

éruption cutanée, prurit

Rare

urticaire, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.

Pas connu

Réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)

Troubles rénaux et urinaires

Rare

augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l’urémie sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

inflammation, douleur

Rare

Thrombophlébite, douleur au site d’injection

Population pédiatrique

Meronem est autorisé pour les enfants de plus de 3 mois. Il n’y a aucune preuve d’un risque accru de réaction indésirable chez les enfants en raison des données limitées disponibles. Tous les rapports reçus étaient compatibles avec les événements observés dans la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un surdosage relatif peut être possible chez les patients atteints d’insuffisance rénale si la dose n’est pas ajustée comme décrit dans la rubrique 4.2. Une expérience postcommercialisation limitée indique que si des effets indésirables surviennent après un surdosage, ils sont compatibles avec le profil d’effets indésirables décrit à la rubrique 4.8, sont généralement légers et se résorbent au retrait ou à la réduction de la dose. Des traitements symptomatiques devraient être envisagés.

Chez les individus ayant une fonction rénale normale, une élimination rénale rapide se produira.

L’hémodialyse permettra d’éliminer le méropénème et son métabolite.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, carbapénèmes

Code ATC: J01DH02

Mécanisme d’action

Le méropénem exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne chez les bactéries Gram-positives et Gram-négatives par la liaison aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP).

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD)

Comme pour les autres agents antibactériens bêta-lactamines, il a été démontré que le moment auquel les concentrations de méropénem dépassent la CMI (T> CMI) est le plus corrélé avec l’efficacité. Dans les modèles précliniques, le méropénem a démontré une activité lorsque les concentrations plasmatiques dépassaient la CMI des organismes infectants pendant environ 40% de l’intervalle posologique. Cette cible n’a pas été établie cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au méropénème peut résulter: (1) d’une perméabilité diminuée de la membrane externe des bactéries Gram négatif (due à une production réduite de porines) (2) affinité réduite des PBP cibles (3) augmentation de l’expression des composants de la pompe d’efflux; (4) la production de bêta-lactamases capables d’hydrolyser les carbapénèmes.

Des groupes localisés d’infections dues à des bactéries résistantes au carbapénème ont été signalés dans l’Union européenne.

Il n’y a pas de résistance croisée entre le méropénème et les agents des classes quinolone, aminoglycoside, macrolide et tétracycline. Cependant, les bactéries peuvent présenter une résistance à plus d’une classe d’agents antibactériens lorsque le mécanisme impliqué comprend une imperméabilité et / ou une (des) pompe (s) d’efflux.

Points d’arrêt

Les points de rupture cliniques du Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) pour les tests MIC sont présentés ci-dessous.

Points de rupture MIC d’EUCAST pour le méropénème (2013-02-11, v 3.1)

Organisme

Susceptibles)

(mg / l)

Résistant (R)

(mg / l)

Enterobacteriaceae

≤ 2

> 8

Pseudomonas spp.

≤ 2

> 8

Acinetobacter spp.

≤ 2

> 8

Groupes de streptocoques A, B, C et G

note 6

note 6

Streptococcus pneumoniae 1

≤ 2

> 2

Groupe de Viridans streptocoques 2

≤ 2

> 2

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

note 3

note 3

Haemophilus influenzae 1, 2 et Moraxella catarrhalis 2

≤ 2

> 2

Neisseria meningitidis 2,4

≤ 0,25

> 0,25

Anaérobies à Gram positif sauf Clostridium difficile

≤ 2

> 8

Anaérobies à Gram négatif

≤ 2

> 8

Listeria monocytogenes

≤ 0,25

> 0,25

Points de rupture non liés à l’espèce 5

≤ 2

> 8

1 Les points de rupture du méropénème pour Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae dans la méningite sont de 0,25 mg / l (sensible) et de 1 mg / l (résistant).

2 Les isolats avec des valeurs de CMI supérieures au seuil de sensibilité sont très rares ou n’ont pas encore été signalés. Les tests d’identification et de sensibilité aux antimicrobiens de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Jusqu’à ce qu’il existe des données probantes concernant la réponse clinique pour les isolats confirmés avec des valeurs de CMI supérieures au seuil de résistance actuel, ils devraient être déclarés résistants.

3 La susceptibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

4 Les points d’arrêt concernent uniquement la méningite.

5 Les points de rupture non liés à l’espèce ont été déterminés en utilisant des données PK / PD et sont indépendants des distributions de MIC d’espèces spécifiques. Ils sont destinés uniquement aux organismes qui n’ont pas de points de rupture spécifiques. Les points de rupture non liés aux espèces sont basés sur les dosages suivants: Les points de rupture EUCAST s’appliquent au méropénème 1000 mg x 3 administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes comme dose la plus faible. 2 gx 3 par jour ont été pris en compte pour les infections sévères et pour la fixation du point de rupture I / R.

6 La susceptibilité aux bêta-lactamines des groupes A, B, C et G de streptocoques est déduite de la sensibilité à la pénicilline.

– = Les tests de sensibilité ne sont pas recommandés car l’espèce est une mauvaise cible pour la thérapie avec le médicament. Les isolats peuvent être signalés en tant que R sans test préalable.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Le tableau suivant des agents pathogènes énumérés est dérivé de l’expérience clinique et des lignes directrices thérapeutiques.

Espèces communément sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis $

Staphylococcus aureus ( sensible à la méthicilline ) £

Espèces de staphylocoques (sensibles à la méthicilline), y compris Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (groupe B)

Groupe de Streptococcus milleri ( S. anginosus , S. constellatus et S. intermedius )

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (groupe A)

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Espèces de Peptostreptococcus (y compris P. micros, P anaerobius, P. magnus )

Anaérobies à Gram négatif

Bacteroides caccae

Groupe de Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter espèces

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismes intrinsèquement résistants

Aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia

Espèces de légionelles

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Espèces qui montrent une susceptibilité intermédiaire naturelle

£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants au méropénème

Taux de résistance ≥ 50% dans un ou plusieurs pays de l’UE.

La morve et la mélioïdose: L’utilisation du méropénème chez l’homme est basée sur des données de sensibilité B.mallei et B. pseudomallei in vitro et sur des données humaines limitées. Les médecins traitants devraient consulter les documents de consensus nationaux et / ou internationaux concernant le traitement de la morve et de la mélioïdose.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d’environ 1 heure; le volume de distribution moyen est d’environ 0,25 l / kg (11-27 l) et la clairance moyenne est de 287 ml / min à 250 mg, tombant à 205 ml / min à 2 g. Les doses de 500, 1000 et 2000 mg administrées en 30 minutes donnent des valeurs moyennes de Cmax d’environ 23, 49 et 115 μg / ml respectivement, les valeurs correspondantes de l’ASC étaient de 39,3, 62,3 et 153 μg.h / ml. Après la perfusion sur 5 minutes, les valeurs de Cmax sont respectivement de 52 et 112 μg / ml après des doses de 500 et 1000 mg. Lorsque des doses multiples sont administrées toutes les 8 heures à des sujets ayant une fonction rénale normale, l’accumulation de méropénem ne se produit pas.

Une étude de 12 patients recevant du méropénème 1000 mg 8 heures après l’intervention pour des infections intra-abdominales a montré une Cmax et une demi-vie comparables à celles des sujets normaux, mais un plus grand volume de distribution 27 l.

Distribution

La liaison moyenne des protéines plasmatiques du méropénème était d’environ 2% et était indépendante de la concentration. Après une administration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est biexponentielle mais ceci est beaucoup moins évident après 30 minutes de perfusion. Il a été démontré que le méropénem pénètre bien dans plusieurs fluides corporels et tissus: y compris les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide céphalo-rachidien, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Biotransformation

Le méropénème est métabolisé par hydrolyse du cycle bêta-lactame, générant un métabolite microbiologiquement inactif. Le méropénem in vitro montre une sensibilité réduite à l’hydrolyse par la déshydropeptidase-I humaine (DHP-I) par rapport à l’imipénème et il n’est pas nécessaire de co-administrer un inhibiteur de DHP-I.

Élimination

Le méropénème est principalement excrété inchangé par les reins; environ 70% (50 à 75%) de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les 12 heures. Un autre 28% est récupéré en tant que métabolite microbiologiquement inactif. L’élimination fécale ne représente qu’environ 2% de la dose. La clairance rénale mesurée et l’effet du probénécide montrent que le méropénème subit à la fois la filtration et la sécrétion tubulaire.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale entraîne une AUC plasmatique plus élevée et une demi-vie plus longue pour le méropénème. Il y avait une augmentation de l’AUC de 2,4 fois chez les patients présentant une insuffisance modérée (ClC 33-74 ml / min), 5 fois une insuffisance sévère (ClCr 4-23 ml / min) et 10 fois chez les patients hémodialysés (ClCr <2 ml / min) par rapport aux sujets sains (CrCL> 80 ml / min). L’ASC du métabolite à cycle ouvert, microbiologiquement inactif, a également augmenté considérablement chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Le méropénème est éliminé par hémodialyse avec une clairance pendant l’hémodialyse environ 4 fois plus élevée que chez les patients anuriques.

Insuffisance hépatique

Une étude chez des patients atteints de cirrhose alcoolique ne montre aucun effet de la maladie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénème après des doses répétées.

Patients adultes

Les études pharmacocinétiques réalisées chez les patients n’ont pas montré de différences pharmacocinétiques significatives par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale équivalente. Un modèle de population développé à partir de données chez 79 patients présentant une infection intra-abdominale ou une pneumonie, a montré une dépendance du volume central sur le poids et la clairance de la clairance de la créatinine et l’âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique chez les nourrissons et les enfants infectés à des doses de 10, 20 et 40 mg / kg a montré des valeurs de Cmax proches de celles observées chez les adultes après des doses de 500, 1000 et 2000 mg, respectivement. La comparaison a montré une pharmacocinétique constante entre les doses et les demi-vies similaires à celles observées chez les adultes chez tous les sujets sauf les plus jeunes (<6 mois t1 / 2 1,6 heure). Les valeurs moyennes de la clairance du méropénème étaient de 5,8 ml / min / kg (6-12 ans), de 6,2 ml / min / kg (2-5 ans), de 5,3 ml / min / kg (6-23 mois) et de 4,3 ml / min / kg (2-5 mois). Environ 60% de la dose est excrétée dans l’urine pendant 12 heures sous forme de méropénem et 12% de plus en tant que métabolite. Les concentrations de méropénem dans le liquide céphalorachidien des enfants atteints de méningite sont d’environ 20% des taux plasmatiques concomitants, bien qu’il existe une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénem chez les nouveau-nés nécessitant un traitement anti-infectieux a montré une plus grande clairance chez les nouveau-nés présentant un âge chronologique ou gestationnel plus élevé, avec une demi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo basée sur un modèle pharmacocinétique de population a montré qu’un régime posologique de 20 mg / kg toutes les 8 heures atteignait 60% T> MIC pour P. aeruginosa chez 95% des prématurés et 91% des nouveau-nés à terme.

Personnes âgées

Des études pharmacocinétiques chez des sujets âgés en bonne santé (65-80 ans) ont montré une réduction de la clairance plasmatique, corrélée avec la réduction de la clairance de la créatinine associée à l’âge et une réduction plus faible de la clairance non rénale. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études chez l’animal indiquent que le méropénème est bien toléré par le rein. Des signes histologiques de lésions tubulaires rénales ont été observés chez des souris et des chiens seulement à des doses de 2000 mg / kg et plus après une administration unique et plus et chez des singes à 500 mg / kg dans une étude de 7 jours.

Le méropénème est généralement bien toléré par le système nerveux central. Des effets ont été observés dans les études de toxicité aiguë chez les rongeurs à des doses dépassant 1 000 mg / kg.

La DL 50 IV du méropénème chez les rongeurs est supérieure à 2000 mg / kg.

Dans les études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 6 mois, seuls des effets mineurs ont été observés, y compris une diminution des paramètres des globules rouges chez les chiens.

Il n’y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans une batterie d’essai conventionnelle et aucun signe de toxicité pour la reproduction, y compris potentiel tératogène, n’a été observé chez les rats pesant jusqu’à 750 mg / kg et chez les singes jusqu’à 360 mg / kg.

Il n’y avait aucune preuve d’une sensibilité accrue au méropénème chez les juvéniles par rapport aux animaux adultes. La formulation intraveineuse a été bien tolérée dans les études animales.

Le seul métabolite du méropénème avait un profil de toxicité similaire dans les études sur les animaux.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Meronem 500 mg: carbonate de sodium anhydre

Meronem 1 g: carbonate de sodium anhydre

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

4 années

Après reconstitution:

Administration d’injection de bolus intraveineux

Une solution pour l’injection en bolus est préparée en dissolvant le produit médicamenteux dans de l’eau pour injection à une concentration finale de 50 mg / ml. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation pour une solution préparée pour l’injection en bolus a été démontrée pendant 3 heures à des températures allant jusqu’à 25 ° C ou 12 heures dans des conditions réfrigérées (2-8 ° C).

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture / reconstitution / dilution n’élimine le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

Administration par perfusion intraveineuse

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le produit médicamenteux dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion ou une solution de dextrose à 5% pour perfusion à une concentration finale de 1 à 20 mg / ml. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation pour une solution préparée pour perfusion à l’aide d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 3 heures jusqu’à 25 ° C ou 24 heures dans des conditions réfrigérées (2-8 ° C).

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture / reconstitution / dilution n’élimine le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

Une solution reconstituée du produit dans une solution de dextrose à 5% doit être utilisée immédiatement.

Les solutions constituées ne doivent pas être gelées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Meronem 500 mg

674 mg de poudre dans un flacon en verre de type 1 de 20 ml avec un bouchon (caoutchouc halobutilique gris avec un bouchon en aluminium)

Meronem 1 g

1348 mg de poudre dans un flacon en verre de type 1 de 30 ml avec bouchon (caoutchouc halobutilique gris avec un bouchon en aluminium)

Le médicament est fourni en boîtes de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Injection

Le méropénem à utiliser pour l’injection intraveineuse en bolus doit être constitué d’eau stérile pour injection.

Infusion

Pour la perfusion intraveineuse, les fioles de méropénem peuvent être directement constituées de solutions de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5% pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique seulement.

Des techniques aseptiques standards doivent être utilisées pour la préparation et l’administration de la solution.

La solution doit être secouée avant utilisation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Meronem IV 500 mg

PL 00057/1535

Meronem IV 1 g

PL 00057/1536

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

09 février 2009

10. Date de révision du texte

07/2017

Réf: MR 1_1