Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Mekinist ® 0,5 mg comprimés pelliculés

Mekinist ® 2 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du trametinib diméthylsulfoxyde équivalent à 0,5 mg de trametinib.

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du trametinib dimethyl sulfoxide équivalent à 2 mg de trametinib.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Comprimés jaunes, ovales modifiés, biconvexes, pelliculés, d’environ 4,8 x 8,9 mm, portant l’inscription «GS» gravée sur une face et «TFC» sur la face opposée.

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés roses, ronds, biconvexes, d’environ 7,5 mm, portant l’inscription «GS» gravée sur une face et «HMJ» sur la face opposée.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Mélanome

Le trametinib en monothérapie ou en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le trametinib en monothérapie n’a pas démontré d’activité clinique chez les patients ayant progressé avec un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 5.1).

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé avec une mutation BRAF V600.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par trametinib ne doit être instauré et supervisé que par un médecin expérimenté dans l’administration de médicaments anticancéreux.

Avant de prendre trametinib, les patients doivent avoir une confirmation de la mutation BRAF V600 en utilisant un test validé.

Posologie

La posologie recommandée de trametinib, en monothérapie ou en association avec le dabrafenib, est de 2 mg une fois par jour. La dose recommandée de dabrafenib, en association avec le trametinib, est de 150 mg deux fois par jour.

Durée du traitement

Il est recommandé aux patients de poursuivre le traitement par le tramétinib jusqu’à ce que les patients n’en tirent plus de bénéfice ou de développer une toxicité inacceptable.

Doses manquées

Si une dose de trametinib est manquée, elle ne doit être prise que si elle dure plus de 12 heures jusqu’à la prochaine dose prévue.

Si une dose de dabrafenib est oubliée, lorsque le trametinib est associé au dabrafenib, la dose de dabrafenib ne doit être prise que si elle est supérieure à 6 heures avant la prochaine dose prévue.

Modification de dose

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l’arrêt du traitement (voir les tableaux 1 et 2).

Des modifications de dose ne sont pas recommandées pour les réactions défavorables du carcinome épidermoïde cutané (CSCi) ou du nouveau mélanome primaire (voir le Smab dabrafenib pour plus de détails).

Tableau 1 Réduction du niveau de dose recommandée

Niveau de dose

Dose de Trametinib

Utilisé en monothérapie ou en association avec le dabrafenib

Dabrafenib dose *

Uniquement en combinaison avec le trametinib

Dose de départ

2 mg une fois par jour

150 mg deux fois par jour

1ère réduction de dose

1,5 mg une fois par jour

100 mg deux fois par jour

2ème réduction de dose

1 mg une fois par jour

75 mg deux fois par jour

3ème dose (combinaison seulement)

1 mg une fois par jour

50 mg deux fois par jour

L’ajustement posologique du tramétinib en dessous de 1 mg une fois par jour n’est pas recommandé, qu’il soit utilisé en monothérapie ou en association avec le dabrafenib. L’ajustement posologique du dabrafenib en dessous de 50 mg deux fois par jour n’est pas recommandé en association avec le trametinib.

* Veuillez vous référer au dabrafenib RCP, Posologie et mode d’administration, pour les instructions posologiques pour le traitement par dabrafenib en monothérapie.

Tableau 2 Calendrier de modification de dose basé sur la catégorie de n’importe quels événements défavorables (AE)

Grade (CTC-AE) *

Modifications recommandées de la dose de trametinib

Utilisé en monothérapie ou en association avec le dabrafenib

Grade 1 ou Grade 2 (tolérable)

Continuer le traitement et surveiller selon les indications cliniques.

Grade 2 (Intolérable) ou Grade 3

Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité soit de grade 0 à 1 et réduire d’un niveau de dose lors de la reprise du traitement.

Niveau 4

Arrêtez de façon permanente ou interrompez le traitement jusqu’au niveau 0 à 1 et réduisez d’un niveau la dose lors de la reprise du traitement.

* L’intensité des effets indésirables cliniques classés selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables v4.0 (CTC-AE)

Lorsque les réactions indésirables d’une personne sont prises en charge de façon efficace, une ré-escalade de la dose suivant les mêmes étapes posologiques que la désescalade peut être envisagée. La dose de trametinib ne doit pas dépasser 2 mg une fois par jour.

Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque le trametinib est utilisé en association avec le dabrafenib, les deux traitements doivent être simultanément réduits, interrompus ou interrompus. Les exceptions où des modifications de dose sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour pyrexie, uvéite, tumeurs malignes non cutanées (principalement liées au dabrafenib), réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), occlusion de la veine rétinienne (OVR) , le décollement épithélial pigmentaire rétinien (RPED) et la pneumopathie interstitielle (ILD) / pneumonite (principalement liée au trametinib).

Les exceptions de modification de dose (où une seule des deux thérapies est réduite) pour des réactions défavorables choisies

Pyrexie

Lorsque le trametinib est utilisé en association avec le dabrafenib et que la température du patient est ≥ 38,5 ° C, se référer au DPC de dabrafenib (section 4.2) pour les modifications posologiques du dabrafenib. Aucune modification posologique du trametinib n’est requise en association avec le dabrafenib.

Uvéite

Aucune modification de dose n’est requise pour l’uvéite tant que des thérapies locales efficaces peuvent contrôler l’inflammation oculaire. Si l’uvéite ne répond pas à la thérapie oculaire locale, le dabrafenib doit être suspendu jusqu’à la résolution de l’inflammation oculaire, puis le dabrafenib doit être réaménagé avec une dose unique. Aucune modification posologique du trametinib n’est nécessaire en association avec le dabrafenib (voir rubrique 4.4).

Cancers non-cutanés positifs à la mutation RAS

Envisager les avantages et les risques avant de poursuivre le traitement par le dabrafenib chez les patients atteints d’une malignité non cutanée qui a une mutation RAS. Aucune modification posologique du trametinib n’est requise en association avec le dabrafenib.

Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) / Dysfonction ventriculaire gauche

Le trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue asymptomatique> 10% de la FEVG par rapport à la valeur initiale et la fraction d’éjection est inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) de l’établissement (voir rubrique 4.4). Aucune modification posologique du dabrafenib n’est nécessaire lorsque le trametinib est pris en association avec le dabrafenib. Si la FEVG se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris, mais la dose doit être réduite d’une dose avec une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de grade 3 ou 4 ou une réduction de la FEVG cliniquement significative qui ne se rétablit pas dans les 4 semaines (voir rubrique 4.4).

Occlusion de la veine rétinienne (RVO) et décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPED)

Si les patients signalent de nouvelles perturbations visuelles comme une vision centrale diminuée, une vision floue ou une perte de vision à tout moment pendant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique rapide est recommandée. Chez les patients ayant reçu un diagnostic d’OVR, le traitement par le tramétinib, qu’il soit administré en monothérapie ou en association avec le dabrafénib, doit être définitivement arrêté. Aucune modification posologique du dabrafenib n’est nécessaire lorsque le trametinib est pris en association avec le dabrafenib. Si le RPED est diagnostiqué, suivre le calendrier de modification de la dose dans le tableau 3 ci-dessous pour le trametinib (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 Modifications de dose recommandées pour le trametinib pour RPED

RPED de grade 1

Continuer le traitement avec l’évaluation rétinienne tous les mois jusqu’à la résolution. Si le RPED s’aggrave, suivez les instructions ci-dessous et retenez le trametinib jusqu’à 3 semaines.

Grade 2-3 RPED

Retenir trametinib jusqu’à 3 semaines.

Grade 2-3 RPED qui s’améliore au Grade 0-1 dans les 3 semaines

Reprendre le tramétinib à une dose plus faible (réduite de 0,5 mg) ou interrompre le trametinib chez les patients prenant 1 mg de tramétinib par jour.

Grade 2-3 RPED qui ne s’améliore pas au moins en Grade 1 dans les 3 semaines

Arrêtez définitivement le trametinib.

Maladie pulmonaire interstitielle (pneumopathie interstitielle)

Interdire le trametinib chez les patients suspects de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie, y compris les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, y compris la toux, la dyspnée, l’hypoxie, l’épanchement pleural ou les infiltrats, en attente d’investigations cliniques. Arrêter de façon permanente le trametinib chez les patients chez lesquels on a diagnostiqué une pneumopathie interstitielle ou une pneumonite liée au traitement. Aucune modification posologique du dabrafenib n’est nécessaire lorsque le trametinib est associé au dabrafenib pour les cas de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données sur le tramétinib chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. par conséquent, le besoin potentiel d’ajustement de la dose initiale ne peut être déterminé. Le trametinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en monothérapie ou en association avec le dabrafenib.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère; par conséquent, le besoin potentiel d’ajustement de la dose initiale ne peut être déterminé. Le trametinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère en monothérapie ou en association avec le dabrafénib.

Patients non caucasiens

L’innocuité et l’efficacité du trametinib chez les patients non caucasiens n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de la dose n’est requis chez les patients de plus de 65 ans. Des ajustements posologiques plus fréquents (voir tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du trametinib n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée disponible Des études chez des animaux juvéniles ont montré des effets indésirables du tramétinib qui n’avaient pas été observés chez les animaux adultes (voir rubrique 5.3).

Méthode d’administration

Le trametinib doit être pris par voie orale avec un grand verre d’eau. Les comprimés de Trametinib ne doivent pas être mâchés ou écrasés. Le trametinib doit être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Il est recommandé de prendre la dose de trametinib tous les jours à la même heure. Lorsque le trametinib et le dabrafenib sont pris en association, la dose uniquotidienne de trametinib doit être prise à la même heure chaque jour avec la dose du matin ou la dose du soir de dabrafenib.

Si un patient vomit après avoir pris du trametinib, le patient ne doit pas reprendre la dose et doit prendre la prochaine dose prévue.

S’il vous plaît se référer à dabrafenib SmPC pour des informations sur la méthode d’administration lorsqu’il est administré en association avec le trametinib.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lorsque le trametinib est administré en association avec le dabrafenib, le RCP du dabrafenib doit être consulté avant le début du traitement. Pour plus d’informations sur les mises en garde et les précautions associées au traitement par dabrafenib, veuillez vous référer au dabrafenib SmPC.

Tests BRAF V600

L’efficacité et la tolérance du trametinib n’ont pas été évaluées chez les patients dont le mélanome était négatif à la mutation BRAF V600.

Monothérapie par le trametinib par rapport aux inhibiteurs du BRAF

Le trametinib en monothérapie n’a pas été comparé à un inhibiteur de BRAF dans une étude clinique chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique à mutation BRAF V600. Sur la base de comparaisons inter-études, les données de survie globale et de survie sans progression semblent montrer une efficacité similaire entre le trametinib et les inhibiteurs de BRAF; cependant, les taux de réponse globale étaient plus bas chez les patients traités par trametinib que chez ceux traités par les inhibiteurs de BRAF.

Trametinib en association avec le dabrafenib chez des patients atteints de mélanome ayant progressé avec un inhibiteur de BRAF

Il y a des données limitées chez les patients prenant l’association de trametinib et de dabrafenib ayant progressé avec un inhibiteur de BRAF antérieur. Ces données montrent que l’efficacité de l’association sera plus faible chez ces patients (voir rubrique 5.1). Par conséquent, d’autres options de traitement doivent être envisagées avant le traitement par l’association dans cette population traitée antérieurement par un inhibiteur de BRAF. Le séquençage des traitements après progression sur un traitement par inhibiteur de BRAF n’a pas été établi.

Trametinib en association avec le dabrafenib chez des patients présentant des métastases cérébrales

L’innocuité et l’efficacité de l’association trametinib-dabrafénib n’ont pas été évaluées chez les patients porteurs d’un mélanome à mutation BRAF V600 métastasé au cerveau.

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent apparaître lorsque le trametinib est associé au dabrafenib.

Carcinome épidermoïde cutané (cuSCC)

Des cas de CSCs (incluant le kératoacanthome) ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib. Les cas de cuSCC peuvent être pris en charge avec l’excision et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au DPC de dabrafenib (section 4.4).

Nouveau mélanome primaire

Un nouveau mélanome primaire a été rapporté chez des patients recevant du trametinib en association avec du dabrafenib. Les cas de nouveaux mélanomes primaires peuvent être traités avec l’excision et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au DPC de dabrafenib (section 4.4).

Malignité non cutanée

En fonction de son mécanisme d’action, le dabrafenib peut augmenter le risque de tumeurs malignes non cutanées lorsque des mutations RAS sont présentes. Lorsque le trametinib est utilisé en association avec le dabrafenib, se référer au dabrafenib (section 4.4). Aucune modification posologique du trametinib n’est requise pour les tumeurs malignes à mutation RAS lorsqu’elles sont prises en association avec le dabrafenib.

Hémorragie

Des événements hémorragiques, y compris des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies mortelles, sont survenus chez des patients prenant du trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le risque de ces événements chez les patients présentant des métastases cérébrales instables et / ou symptomatiques ou des plaquettes faibles (<75 000) n’est pas établi, car les patients atteints de ces maladies ont été exclus des essais cliniques. Le risque d’hémorragie peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d’hémorragie, les patients doivent être traités selon les indications cliniques.

Réduction de la FEVG / Dysfonction ventriculaire gauche

Il a été rapporté que le trametinib diminue la FEVG lorsqu’il est utilisé en monothérapie ou en association avec le dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, le délai médian de survenue de la première apparition de dysfonction ventriculaire gauche, d’insuffisance cardiaque et de diminution de la FEVG était de 2 à 5 mois.

Le trametinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche. Les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche, une insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV de la New York Heart Association, un syndrome coronarien aigu au cours des 6 derniers mois, des arythmies non contrôlées cliniquement significatives et une hypertension incontrôlée ont été exclus des essais cliniques; la sécurité d’utilisation dans cette population est donc inconnue. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le début du traitement par trametinib, un mois après l’instauration du traitement, puis tous les trois mois environ pendant le traitement (voir rubrique 4.2 concernant la modification de la dose).

Chez les patients recevant le trametinib en association avec le dabrafenib, des cas de dysfonction ventriculaire gauche aiguë et sévère dus à une myocardite ont été occasionnellement rapportés. Une récupération complète a été observée lors de l’arrêt du traitement. Les médecins doivent être conscients de la possibilité d’une myocardite chez les patients qui développent des signes ou symptômes cardiaques nouveaux ou qui s’aggravent.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés lors d’essais cliniques avec le trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib (voir rubrique 4.8). L’incidence et la sévérité de la pyrexie sont augmentées avec le traitement d’association (voir la section 4.4 du dabrafenib du RCP). Chez les patients recevant le trametinib en association avec le dabrafenib, la pyrexie peut s’accompagner de fortes rigueurs, d’une déshydratation et d’une hypotension qui, dans certains cas, peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë.

Lorsque le trametinib est utilisé en association avec le dabrafenib et que la température du patient est ≥ 38,5 ° C, se référer au DPC de dabrafenib (section 4.2) pour les modifications posologiques du dabrafenib. Aucune modification posologique du trametinib n’est requise en association avec le dabrafenib.

Hypertension

Des élévations de la pression artérielle ont été rapportées en association avec le trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib, chez des patients avec ou sans hypertension préexistante (voir rubrique 4.8). La tension artérielle doit être mesurée au départ et surveillée pendant le traitement par le trametinib, le contrôle de l’hypertension par un traitement standard, selon le cas.

Maladie pulmonaire interstitielle (pneumopathie interstitielle)

Dans un essai de phase III, 2,4% (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie ont développé une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie; Les cinq patients ont dû être hospitalisés. Le délai médian avant la première présentation d’une pneumopathie interstitielle ou d’une pneumonie était de 160 jours (extrêmes: 60 à 172 jours). Dans les études MEK115306 et MEK116513 <1% (2/209) et 1% (4/350), respectivement, des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib ont développé une pneumopathie ou pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Le trametinib doit être arrêté chez les patients suspects de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie, y compris les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, notamment la toux, la dyspnée, l’hypoxie, l’épanchement pleural ou les infiltrats, en attente d’investigations cliniques. Le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels on a diagnostiqué une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie liée au traitement (voir rubrique 4.2). Si le trametinib est utilisé en association avec le dabrafenib, le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.

Déficience visuelle

Des troubles associés à une perturbation visuelle, y compris la RPED et l’OVR, peuvent survenir avec le trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib. Des symptômes tels qu’une vision floue, une diminution de l’acuité visuelle et d’autres phénomènes visuels ont été rapportés lors des essais cliniques sur le trametinib (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des cas d’uvéite et d’iridocyclite ont également été rapportés chez des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib.

Le trametinib n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d’OVR. L’innocuité du trametinib chez les sujets présentant des facteurs prédisposant à l’OVR, notamment un glaucome incontrôlé ou une hypertension oculaire, une hypertension incontrôlée, un diabète sucré incontrôlé ou des antécédents de syndromes d’hyperviscosité ou d’hypercoagulabilité, n’a pas été établie.

Si les patients signalent de nouveaux troubles visuels, tels qu’une vision centrale réduite, une vision floue ou une perte de vision à tout moment pendant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique rapide est recommandée. Si le RPED est diagnostiqué, le calendrier de modification de la dose dans le tableau 3 doit être suivi (voir rubrique 4.2); si une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer à la section 4.4 du dabrafenib SmPC. Chez les patients chez qui l’OVR a été diagnostiqué, le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté. Aucune modification posologique du dabrafenib n’est nécessaire en association avec le tramétinib après un diagnostic d’OVR ou de RPED. Aucune modification posologique du trametinib n’est nécessaire en association avec le dabrafenib après le diagnostic d’uvéite.

Téméraire

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 60% des patients dans les études en monothérapie au trametinib et chez environ 25% des patients dans les études d’association trametinib et dabrafenib MEK115306 et MEK116513 (voir rubrique 4.8). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et ne nécessitait aucune interruption de dose ou réduction de dose.

Rhabdomyolyse

Une rhabdomyolyse a été rapportée chez des patients prenant du trametinib en monothérapie ou en association avec le dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, les patients ont pu continuer le trametinib. Dans les cas plus graves, l’hospitalisation, l’interruption ou l’arrêt définitif de l’association trametinib ou trametinib et dabrafenib étaient nécessaires. Les signes ou les symptômes de la rhabdomyolyse doivent justifier une évaluation clinique appropriée et un traitement approprié.

Insuffisance rénale

Un échec rénal a été identifié chez des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib dans des études cliniques. Veuillez vous référer au DPC de dabrafenib (section 4.4).

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée chez des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib dans des études cliniques. Veuillez vous référer au DPC de dabrafenib (section 4.4).

Evénements hépatiques

Des événements indésirables hépatiques ont été rapportés lors d’essais cliniques avec le trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients recevant un traitement par trametinib en monothérapie ou en association avec le dabrafenib aient une fonction hépatique surveillée toutes les quatre semaines pendant 6 mois après le début du traitement par trametinib. La surveillance du foie peut être poursuivie par la suite selon les indications cliniques.

Insuffisance hépatique

Comme le métabolisme et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination du trametinib, l’administration de trametinib doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Thrombose veineuse profonde (TVP) / Embolie pulmonaire (EP)

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque le trametinib est utilisé en monothérapie ou en association avec le dabrafenib. Si les patients développent des symptômes d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Arrêter définitivement le trametinib et le dabrafenib pour une embolie pulmonaire potentiellement mortelle.

Problèmes gastro-intestinaux

Des cas de colite et de perforation gastro-intestinale, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients prenant du trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le traitement par trametinib en monothérapie ou en association avec le dabrafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro-intestinale, y compris antécédents de diverticulite, métastases digestives et utilisation concomitante de médicaments à risque reconnu de perforation gastro-intestinale.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet d’autres médicaments sur le trametinib

Comme le trametinib est principalement métabolisé par désacétylation à médiation par des enzymes hydrolytiques (par exemple les carboxylestérases), il est peu probable que sa pharmacocinétique soit affectée par d’autres agents par des interactions métaboliques (voir rubrique 5.2). Des interactions médicamenteuses via ces enzymes hydrolytiques ne peuvent être exclues et pourraient influencer l’exposition au trametinib.

Le trametinib est un substrat in vitro du transporteur d’efflux P-gp. Comme il ne peut être exclu qu’une forte inhibition de la P-gp hépatique entraîne une augmentation des taux de tramétinib, la prudence est recommandée lors de la co-administration de trametininb avec des médicaments fortement inhibiteurs de la P-gp (vérapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole).

Effet du trametinib sur d’autres médicaments

Sur la base de données in vitro et in vivo , il est peu probable que le tramétinib affecte significativement la pharmacocinétique d’autres médicaments par interaction avec des enzymes CYP ou des transporteurs (voir rubrique 5.2). Le trametinib peut entraîner une inhibition transitoire des substrats de la BCRP (p. Ex. Pitavastatine) dans l’intestin, qui peut être réduite au minimum avec un dosage échelonné (à 2 heures d’intervalle) de ces agents et du trametinib.

Combinaison avec le dabrafenib

Lorsque le trametinib est utilisé en association avec le dabrafenib, voir les sections 4.4 et 4.5 du dabrafenib pour les interactions.

Effet de la nourriture sur le trametinib

Les patients doivent prendre le trametinib en monothérapie ou en association avec le dabrafenib au moins une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l’effet de la nourriture sur l’absorption du trametinib (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Conseiller aux patientes de potentiel reproducteur d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par le trametinib et pendant 4 mois après le traitement.

Il est actuellement inconnu si les contraceptifs hormonaux sont affectés par le trametinib. Pour prévenir la grossesse, il est conseillé aux patientes utilisant une contraception hormonale d’utiliser une méthode supplémentaire ou alternative pendant le traitement et pendant les 4 mois suivant l’arrêt du trametinib.

L’utilisation du dabrafenib peut rendre les contraceptifs hormonaux moins efficaces et, par conséquent, une autre méthode de contraception, comme une méthode de barrière, devrait être utilisée lorsque trametinib est utilisé en association avec le dabrafenib. Référez-vous au dabrafenib SmPC pour plus d’informations.

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées sur le trametinib chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou allaitantes. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant le trametinib, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le trametinib devrait être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données chez l’homme pour le trametinib en monothérapie ou en association avec le dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude de fertilité n’a été réalisée, mais des effets indésirables ont été observés sur les organes reproducteurs féminins (voir rubrique 5.3). Le trametinib peut altérer la fertilité chez les humains.

Hommes prenant trametinib en association avec dabrafenib

Des effets sur la spermatogenèse ont été observés chez les animaux recevant du dabrafenib. Les hommes qui prennent du trametinib en association avec le dabrafenib doivent être informés du risque potentiel de spermatogenèse altérée, qui peut être irréversible. Référez-vous au dabrafenib SmPC pour plus d’informations.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le trametinib a une influence mineure sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. L’état clinique du patient et le profil des effets indésirables doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à effectuer des tâches nécessitant un jugement, des aptitudes motrices et cognitives. Les patients doivent être informés du risque de fatigue, de vertiges ou de problèmes oculaires pouvant affecter ces activités.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité de la monothérapie par le tramétinib a été évaluée dans la population de sécurité intégrée de 329 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique BRAF V600 traité par trametinib à 2 mg une fois par jour. Parmi ces patients, 211 ont été traités avec le trametinib pour le mélanome mutant BRAF V600 dans l’étude de phase III ouverte et randomisée MEK114267 (METRIC) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) du tramétinib ont été les éruptions cutanées, la diarrhée, la fatigue, l’œdème périphérique, la nausée et la dermatite acnéiforme.

L’innocuité du trametinib en association avec le dabrafenib a été évaluée chez 641 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique BRAF V600 mutant et de CBNPC avancé traités par le trametinib 2 mg une fois par jour et le dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités avec la combinaison du mélanome mutant BRAF V600 dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v), et 82 ont été traités avec la combinaison pour le CBNPC mutant BRAF V600 dans un étude de phase II sur plusieurs cohortes, non randomisée BRF113928 (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) du trametinib associé au dabrafénib ont été: pyrexie, nausées, diarrhée, fatigue, frissons, céphalées, vomissements, arthralgies, hypertension, éruptions cutanées et toux.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les réactions défavorables sont énumérées ci-dessous par la classe d’organe de système de corps de MedDRA.

La convention suivante a été utilisée pour la classification de fréquence:

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

≥1 / 10

≥1 / 100 à <1/10

≥1 / 1,000 à <1/100

≥ 1/10 000 à <1/1 000

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Les catégories ont été attribuées en fonction des fréquences absolues dans les données des essais cliniques. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La table 4 les réactions défavorables ont rapporté dans la population d’innocuité intégrée de trametinib en monothérapie (n = 329)

System Organ Class

Fréquence (toutes les notes)

Effets indésirables

Infections et infestation

Commun

Folliculite

Paronychia

Cellulite

Éruption pustuleuse

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Anémie

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité a

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Déshydratation

Troubles oculaires

Commun

Vision floue

Oedème périorbitaire

Déficience visuelle

Rare

Choriorétinopathie

Papilloedema

Décollement de la rétine

Occlusion de la veine rétinienne

Troubles cardiaques

Commun

Dysfonction ventriculaire gauche

La fraction d’éjection a diminué

Bradycardie

Rare

Insuffisance cardiaque

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension

Hémorragie b

Commun

Lymphoedème

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

La toux

Dyspnée

Commun

Pneumopathie

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La diarrhée

La nausée

Vomissement

Constipation

Douleur abdominale

Bouche sèche

Commun

Stomatite

Rare

Perforation gastro-intestinale

Colite

Peau et troubles sous-cutanés

Très commun

Téméraire

Dermatite acnéiforme

Peau sèche

Prurit

Alopécie

Commun

Érythème

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Fissures de la peau

La peau gercée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue

Oedème périphérique

Pyrexie

Commun

Oedème du visage

Inflammation muqueuse

Asthénie

Enquêtes

Très commun

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Commun

Alanine aminotransférase accrue

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

Peut présenter des symptômes tels que de la fièvre, des éruptions cutanées, une augmentation des transaminases hépatiques et des troubles visuels

b Les événements comprennent, mais sans s’y limiter, l’épistaxis, l’hématochézie, l’hémorragie gingivale, l’hématurie et les hémorragies rectale, hémorroïdaire, gastrique, vaginale, conjonctivale, intracrânienne et post-opératoire.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés dans la population de tramétinib en association avec le dabrafénib (n = 641)

System Organ Class

Fréquence (toutes les notes)

Effets indésirables

Infections et infestations

Très commun

Infection urinaire

Nasopharyngite

Commun

Cellulite

Folliculite

Paronychia

Éruption pustuleuse

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Carcinome épidermoïde cutané a

Papillome b

Kératose séborrhéique

Rare

Nouveau mélanome primaire

Acrochordon (étiquettes de peau)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Neutropénie

Commun

Anémie

Thrombocytopénie

Leucopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité c

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

Commun

Déshydratation

Hyponatrémie

Hypophosphatémie

Hyperglycémie

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Vertiges

Troubles oculaires

Commun

Vision floue

Déficience visuelle

Rare

Choriorétinopathie

Uvéite

Décollement de la rétine

Oedème périorbitaire

Troubles cardiaques

Commun

La fraction d’éjection a diminué

Rare

Bradycardie

Inconnu

Myocardite

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension

Hémorragie d

Commun

Hypotension

Lymphoedème

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

La toux

Commun

Dyspnée

Pneumopathie

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Douleur abdominale

Constipation

La diarrhée

La nausée

Vomissement

Commun

Bouche sèche

Stomatite

Rare

Pancréatite

Perforation gastro-intestinale

Colite

Peau et troubles sous-cutanés

Très commun

Peau sèche

Prurit

Téméraire

Érythème

Commun

Dermatite acnéiforme

Kératose actinique

Sueurs nocturnes

Hyperkératose

Alopécie

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Lésion de la peau

Hyperhidrose

Panniculite

Fissures de la peau

Réaction de photosensibilité

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Arthralgie

Myalgie

Douleur aux extrémités

Spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Insuffisance rénale

Rare

Néphrite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue

Des frissons

Asthénie

Oedème périphérique

Pyrexie

Commun

Inflammation muqueuse

Maladie pseudogrippale

Oedème du visage

Enquêtes

Très commun

Alanine aminotransférase accrue

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Commun

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

Gamma-glutamyltransférase augmentée

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

a cu CC: SCC, SCC de la peau, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome

b Papillome, papillome cutané

c Comprend une hypersensibilité médicamenteuse

d Saignement de divers sites, y compris des saignements intracrâniens et des saignements mortels

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

Description des effets indésirables sélectionnés

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent apparaître lorsque le trametinib est associé au dabrafenib. Veuillez vous référer au Smab dabrafenib.

Hémorragie

Des événements hémorragiques, y compris des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies mortelles, sont survenus chez des patients prenant du tramétinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib. La majorité des événements hémorragiques étaient légers. Des hémorragies intracrâniennes mortelles sont survenues dans la population d’innocuité intégrée du trametinib en association avec le dabrafenib chez 1% (8/641) des patients. Le délai médian de survenue de la première occurrence d’événements hémorragiques pour l’association trametinib et dabrafenib était de 94 jours dans les études de phase III sur le mélanome et de 75 jours dans l’étude NSCLC chez les patients ayant déjà reçu un traitement anticancéreux.

Le risque d’hémorragie peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d’hémorragie, traiter selon les indications cliniques (voir rubrique 4.4).

Réduction de la FEVG / Dysfonction ventriculaire gauche

Il a été signalé que le trametinib diminue la FEVG lorsqu’il est utilisé en monothérapie ou en association avec le dabrafenib. Dans les essais cliniques, le délai médian avant la première apparition du dysfonctionnement ventriculaire gauche, de l’insuffisance cardiaque et de la diminution de la FEVG était de 2 à 5 mois. Dans la population de tramétinib en association avec le dabrafenib, une diminution de la FEVG a été signalée chez 8% (54/641) des patients, la plupart des cas étant asymptomatiques et réversibles. Les patients présentant une FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale n’ont pas été inclus dans les essais cliniques sur le trametinib. Le trametinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles pouvant altérer la fonction ventriculaire gauche (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Pyrexie

Des cas de pyrexie ont été signalés lors d’essais cliniques sur le trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib; Cependant, l’incidence et la sévérité de la pyrexie sont augmentées avec la thérapie combinée. Veuillez vous référer aux sections 4.4 et 4.8 du dabrafenib SmPC.

Evénements hépatiques

Des événements indésirables hépatiques ont été rapportés lors d’essais cliniques avec le trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib. Parmi les effets indésirables hépatiques, l’augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT était la plus fréquente et la majorité était de grade 1 ou 2. Pour le trametinib en monothérapie, plus de 90% de ces événements se sont produits au cours des 6 premiers mois de traitement. Des événements hépatiques ont été détectés dans des essais cliniques avec surveillance toutes les quatre semaines. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients recevant un traitement par trametinib en monothérapie ou en association avec le dabrafenib toutes les quatre semaines pendant six mois. La surveillance du foie peut être poursuivie par la suite, selon les indications cliniques (voir rubrique 4.4).

Hypertension

Des élévations de la pression artérielle ont été rapportées en association avec le trametinib en monothérapie et en association avec le dabrafenib, chez des patients avec ou sans hypertension préexistante. La tension artérielle doit être mesurée au départ et surveillée pendant le traitement, le contrôle de l’hypertension par un traitement standard étant approprié (voir rubrique 4.4).

Maladie pulmonaire interstitielle (pneumopathie interstitielle)

Les patients traités par trametinib ou en association avec le dabrafenib peuvent développer une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie. Le trametinib doit être arrêté chez les patients suspects de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie, y compris les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, notamment la toux, la dyspnée, l’hypoxie, l’épanchement pleural ou les infiltrats, en attente d’investigations cliniques. Chez les patients chez lesquels on a diagnostiqué une pneumopathie interstitielle ou une pneumonite liée au traitement, le trametinib doit être définitivement arrêté (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déficience visuelle

Des troubles associés à des troubles visuels, y compris RPED et RVO, ont été observés avec le trametinib. Des symptômes tels qu’une vision floue, une diminution de l’acuité visuelle et d’autres troubles visuels ont été rapportés lors des essais cliniques sur le trametinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Téméraire

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 60% des patients traités en monothérapie et chez environ 25% des patients traités par l’association trametinib et dabrafenib dans la population d’innocuité intégrée. La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et ne nécessitait aucune interruption de dose ou réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Rhabdomyolyse

Une rhabdomyolyse a été rapportée chez des patients prenant du trametinib seul ou en association avec du dabrafenib. Les signes ou symptômes de la rhabdomyolyse doivent justifier une évaluation clinique et un traitement appropriés, comme indiqué (voir rubrique 4.4).

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée avec le dabrafenib en association avec le trametinib. S’il vous plaît voir le dabrafenib SmPC.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée avec le dabrafenib en association avec le trametinib. S’il vous plaît voir le dabrafenib SmPC.

Populations spéciales

Personnes âgées

Dans l’étude de phase III avec le tramétinib chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique (n = 211), 49 patients (23%) avaient ≥ 65 ans et 9 patients (4%) avaient ≥ 75 ans. La proportion de sujets présentant des effets indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) était similaire chez les sujets âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 ans et plus. Les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement, une réduction de la dose et une interruption de la dose que les enfants de moins de 65 ans.

Dans la population d’innocuité intégrée du trametinib en association avec le dabrafenib (n = 641), 180 patients (28%) avaient ≥ 65 ans; 50 patients (8%) avaient ≥ 75 ans. La proportion de patients souffrant d’EI était similaire chez ceux âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus dans toutes les études. Les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter des EIG et des EI entraînant l’arrêt définitif du traitement, la réduction de la dose et l’interruption de la dose que les patients de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)

4.9 Surdosage

Dans les essais cliniques avec le trametinib en monothérapie, un cas de surdosage accidentel a été rapporté; une dose unique de 4 mg. Aucun EI n’a été signalé après cet événement de surdose de tramétinib. Au cours d’essais cliniques portant sur l’association du tramétinib et du dabrafénib, 11 patients ont signalé une surdose de tramétinib (4 mg); aucun effet indésirable grave n’a été signalé. Il n’y a pas de traitement spécifique pour le surdosage. Si un surdosage se produit, le patient doit être traité de manière symptomatique avec une surveillance appropriée si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteur de la protéine kinase, code ATC: L01XE25

Mécanisme d’action

Le trametinib est un inhibiteur allostérique hautement sélectif, réversible, de l’activation de la kinase 1 et de l’activation de la kinase MEK2 activées par les mitogènes (MEK1). Les protéines MEK sont des composants de la voie kinase liée au signal extracellulaire (ERK). Dans le cas du mélanome et d’autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent la MEK. Le trametinib inhibe l’activation de la MEK par BRAF et inhibe l’activité de la kinase MEK. Le trametinib inhibe la croissance des lignées cellulaires de mélanome mutant BRAF V600 et démontre des effets anti-tumoraux dans des modèles animaux de mélanome mutant BRAF V600.

Combinaison avec le dabrafenib

Le dabrafenib est un inhibiteur des kinases RAF. Les mutations oncogéniques dans BRAF conduisent à l’activation constitutive de la voie RAS / RAF / MEK / ERK. Ainsi, le trametinib et le dabrafenib inhibent deux kinases dans cette voie, la MEK et la RAF, et par conséquent la combinaison induit une inhibition concomitante de la voie. La combinaison du trametinib avec le dabrafenib a montré une activité antitumorale in vitro dans des lignées de cellules de mélanome à mutation BRAF V600 positives et retarde l’émergence d’une résistance in vivo dans les xénogreffes de mélanome à mutation BRAF V600 positive.

Détermination du statut de mutation BRAF

Avant de prendre trametinib ou l’association avec dabrafenib, les patients doivent avoir un statut tumoral positif à la mutation BRAF V600 confirmé par un test validé.

Dans les essais cliniques, un test central de mutation BRAF V600 utilisant un test de mutation BRAF a été réalisé sur l’échantillon de tumeur le plus récent disponible. Une tumeur primaire ou une tumeur d’un site métastatique a été testée avec un test de réaction en chaîne de la polymérase (PCR) validé développé par Response Genetics Inc. Le test a été spécifiquement conçu pour différencier les mutations V600E et V600K. Seuls les patients porteurs de tumeurs à mutation BRAF V600E ou V600K étaient admissibles à participer à l’étude.

Par la suite, tous les échantillons de patients ont été re-testés en utilisant le test bioMérieux (bMx) THxID BRAF marqué CE. Le test bMx THxID BRAF est une PCR spécifique à l’allèle réalisée sur l’ADN extrait du tissu tumoral FFPE. Le test a été conçu pour détecter les mutations BRAF V600E et V600K avec une sensibilité élevée (jusqu’à 5% de la séquence V600E et V600K dans un contexte de séquence de type sauvage en utilisant l’ADN extrait du tissu FFPE). Des études cliniques et non cliniques avec des analyses rétrospectives de séquençage de Sanger bidirectionnelles ont montré que le test détecte également la mutation moins fréquente BRAF V600D et la mutation V600E / K601E avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons provenant des études non cliniques et cliniques (n = 876) qui étaient mutés positifs par le test THxID BRAF et ont ensuite été séquencés en utilisant la méthode de référence, la spécificité du test était de 94%.

Effets pharmacodynamiques

Le trametinib a supprimé les taux de ERK phosphorylée dans les lignées cellulaires tumorales de mélanome mutant BRAF et les modèles de xénogreffe de mélanome.

Chez les patients atteints de mélanome à mutation BRAF et NRAS, l’administration de trametinib a entraîné des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux incluant l’inhibition de l’ERK phosphorylée, l’inhibition de Ki67 (marqueur de prolifération cellulaire) et l’augmentation de p27 (marqueur d’apoptose). Les concentrations moyennes de tramétinib observées après l’administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour dépassent la concentration cible préclinique au cours de l’intervalle posologique de 24 heures, fournissant ainsi une inhibition prolongée de la voie MEK.

Efficacité clinique et sécurité

Mélanome

Dans les études cliniques, seuls les patients atteints de mélanome cutané ont été étudiés. L’efficacité chez les patients atteints de mélanome oculaire ou muqueux n’a pas été évaluée.

Trametinib en association avec le dabrafenib

Traitement des patients naïfs

L’efficacité et l’innocuité de la dose recommandée de trametinib (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600 ont été étudiées dans deux études de phase III. une étude de Phase I / II de soutien.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant la combinaison de dabrafenib et de trametinib au dabrafenib et au placebo en traitement de première intention chez des sujets atteints d’une mutation cutanée non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) BRAF V600E / K mélanome. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP), avec un critère secondaire clé de survie globale (SG). Les sujets ont été stratifiés selon le niveau de lactate déshydrogénase (LDH) (> la limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ULN) et la mutation BRAF (V600E contre V600K).

Un total de 423 sujets ont été randomisés 1: 1 à l’une ou l’autre combinaison (N = 211) ou le dabrafenib (N = 212). La plupart des sujets étaient de race blanche (> 99%) et de sexe masculin (53%), avec un âge médian de 56 ans (28% étaient ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie de stade IVM1c (67%). La plupart des sujets présentaient un indice de performance LDH ≤ULN (65%), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (72%) et une maladie viscérale (73%) au départ. La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85%). Les sujets avec des métastases cérébrales n’ont pas été inclus dans l’essai.

L’analyse finale de l’OS (12 janvier 2015) a montré une amélioration statistiquement significative de la SG pour l’association par rapport à la monothérapie par le dabrafenib (Figure 1). Les estimations OS 1 an (74%) et 2 ans (51%) pour le bras combiné étaient supérieures à celles du dabrafenib en monothérapie (68% et 42% respectivement).

Une analyse OS mise à jour (15 février 2016) a démontré une amélioration de la SG pour l’association par rapport à la monothérapie par le dabrafenib. L’estimation OS sur 3 ans pour le bras de combinaison était plus grande que pour le dabrafenib en monothérapie (44% contre 32%, respectivement). La SG médiane pour le bras de combinaison était environ 8 mois plus long que la SG médiane pour le dabrafenib en monothérapie (26,7 mois contre 18,7 mois). Ces données ont également démontré une réduction du risque de décès (HR = 0,75, IC à 95%: 0,58, 0,96), ce qui était cohérent avec l’analyse OS primaire.

Figure 1 Courbes de survie globale de Kaplan-Meier pour l’étude MEK115306 (population ITT)

Des améliorations statistiquement significatives ont été observées pour le critère d’évaluation principal de la SSP et le critère d’évaluation secondaire du taux de réponse global (TRG). Une durée de réponse (DoR) plus longue est également observée (Tableau 6).

Tableau 6 Résultats d’efficacité pour l’étude MEK115306 (COMBI-d)

Endpoint

Dabrafénib + Trametinib (N = 211)

Dabrafenib + Placebo (N = 212)

Dabrafénib + Trametinib (N = 211)

Dabrafenib + Placebo (N = 212)

Date de clôture des données

26 août 2013

12 janvier 2015

PFS a

Maladie progressive ou décès, n (%)

102 (48)

109 (51)

139 (66)

162 (76)

PFS médiane (mois) (IC 95%)

9.3

(7.7, 11.1)

8.8

(5.9, 10.9)

11,0

(8.0, 13.9)

8.8

(5.9, 9.3)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,75

(0,57, 0,99)

0,67

(0,53, 0,84)

Valeur P

0,035

<0,001

ORR b

(IC à 95%)

67

(59,9, 73,0)

51

(44.5, 58.4)

69

(61,8,74.8)

53

(46.3, 60.2)

Différence ORR

(IC à 95%)

15 e

(5.9, 24.5)

15 e

(6.0, 24.5)

Valeur P

0,0015

0,0014

DoR c (mois)

Médian

(IC à 95%)

9.2 d

(7.4, NR)

10,2 d

(7,5, NR)

12,9

(9.4,19.5)

10,6

(9.1, 13.8)

a – Survie sans progression (investigateur évalué)

b – Taux de réponse global = réponse complète + réponse partielle

c – Durée de la réponse

d – Au moment du signalement, la majorité (≥59%) des réponses évaluées par les investigateurs étaient toujours en cours

E-ORR différence calculée sur la base du résultat ORR non arrondi

NR = pas atteint

MEK116513 (COMBI-v):

L’étude MEK116513 était une étude de phase III, randomisée, ouverte, de phase III, comparant le dabrafenib et le trametinib en association avec le vémurafénib en monothérapie dans le mélanome métastatique BRAF V600 à mutation positive. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la SG avec un critère d’évaluation secondaire clé de la SSP. Les sujets ont été stratifiés selon le niveau de lactate déshydrogénase (LDH) (> la limite supérieure de la normale (LSN) par rapport à ≤ULN) et la mutation BRAF (V600E contre V600K).

Un total de 704 sujets ont été randomisés 1: 1 pour une combinaison ou le vémurafénib. La plupart des sujets étaient de race blanche (> 96%) et de sexe masculin (55%), avec un âge médian de 55 ans (24% étaient ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie de stade IV M1c (61% dans l’ensemble). La plupart des sujets présentaient une LDH ≤ULN (67%), un indice de performance ECOG de 0 (70%) et une maladie viscérale (78%) au départ. Dans l’ensemble, 54% des sujets avaient moins de 3 sites de maladie au départ. La majorité des sujets avaient un mélanome à mutation BRAF V600E (89%). Les sujets avec des métastases cérébrales n’ont pas été inclus dans l’essai.

L’analyse OS mise à jour (13 Mars 2015) a démontré une amélioration statistiquement significative de OS pour la combinaison par rapport à la monothérapie vemurafenib (Figure 2). L’estimation de la SG à un an était de 72% pour le traitement combiné et de 65% pour le vémurafénib.

Une analyse d’OS mise à jour (15 juillet 2016) a démontré une amélioration de la SG pour l’association par rapport à la monothérapie au vémurafénib. L’estimation OS à 3 ans était de 45% pour le traitement combiné et de 31% pour le vémurafénib. La SG médiane pour le bras combiné était supérieure d’environ 8 mois à la valeur médiane de la monothérapie au vémurafénib (26,1 mois contre 17,8 mois). Ces données ont également démontré une réduction du risque de décès (HR = 0,68, IC à 95%: 0,56, 0,83), ce qui était cohérent avec l’analyse primaire de la SG.

Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier Analyse d’OS mise à jour pour l’étude MEK116513

Des améliorations statistiquement significatives sont observées pour les paramètres secondaires de la SSP et de l’ORR. Une DoR plus longue est également observée (Tableau 7).

Tableau 7 Résultats d’efficacité pour l’étude MEK116513 (COMBI-v)

Endpoint

Dabrafenib + Trametinib

(N = 352)

Vémurafénib

(N = 352)

PFS

Maladie progressive ou décès, n (%)

166 (47)

217 (62)

PFS médian (mois)

(IC à 95%)

11,4

(9,9, 14,9)

7.3

(5.8, 7.8)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,56

(0,46, 0,69)

Valeur P

<0,001

ORR

(IC à 95%)

226 (64)

(59.1, 69.4)

180 (51)

(46,1, 56,8)

Différence ORR

(IC à 95%)

13

(5.7, 20.2)

Valeur P

0,0005

DoR (mois)

Médian

(IC à 95%)

13,8

(11,0, NR)

7,5

(7.3, 9.3)

Traitement antérieur par inhibiteur de BRAF

Il y a des données limitées chez les patients prenant l’association de trametinib et de dabrafenib ayant progressé avec un inhibiteur de BRAF antérieur.

La partie B de l’étude BRF113220 comprenait une cohorte de 26 patients qui avaient progressé avec un inhibiteur de BRAF. Le trametinib 2 mg une fois par jour et le dabrafenib 150 mg deux fois par jour ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé avec un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 4.4). Le taux de réponse confirmé par l’investigateur était de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la SSP médiane était de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Des résultats similaires ont été observés chez les 45 patients qui ont passé du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg une fois par jour et au dabrafenib 150 mg deux fois par jour dans la partie C de cette étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé avec une SSP médiane de 3,6 mois (IC à 95%: 2, 4).

Tramothérapie par le trametinib

Traitement des patients naïfs

L’efficacité et l’innocuité du trametinib chez les patients atteints d’un mélanome mutant BRAF (V600E et V600K) ont été évaluées dans le cadre d’une étude ouverte de phase III randomisée (MEK114267 [METRIC]). La mesure du statut de mutation BRAF V600 des patients était requise.

Les patients (n = 322) qui étaient naïfs de traitement ou pouvaient avoir reçu un traitement de chimiothérapie antérieur dans le contexte métastatique [population en intention de traiter] ont été randomisés 2: 1 pour recevoir le trametinib 2 mg une fois par jour ou une chimiothérapie (dacarbazine 1000 mg / m 2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 175 mg / m 2 toutes les 3 semaines). Le traitement pour tous les patients s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, la mort ou le sevrage.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité du trametinib par rapport à la chimiothérapie par rapport à la SSP chez les patients atteints de mélanome BRAF V600E / K mutation avancé / métastatique sans antécédent de métastases cérébrales (N = 273) considéré comme population d’efficacité primaire. Les paramètres secondaires étaient la SSP dans la population ITT et OS, ORR et DoR dans la population d’efficacité primaire et la population ITT. Les patients du groupe chimiothérapie ont été autorisés à passer dans le bras trametinib après confirmation indépendante de la progression. Parmi les patients dont la progression de la maladie a été confirmée dans le groupe chimiothérapie, un total de 51 (47%) ont franchi le tramétinib.

Les caractéristiques de base ont été équilibrées entre les groupes de traitement dans la population d’efficacité primaire et la population ITT. Dans la population ITT, 54% des patients étaient des hommes et tous étaient de race blanche. L’âge médian était de 54 ans (22% étaient ≥ 65 ans); tous les patients avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1; et 3% avaient des antécédents de métastases cérébrales. La plupart des patients (87%) dans la population ITT avaient une mutation BRAF V600E et 12% des patients avaient BRAF V600K. La plupart des patients (66%) n’ont reçu aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ou métastatique.

Les résultats d’efficacité dans la population d’efficacité primaire étaient en accord avec ceux de la population ITT; par conséquent, seules les données d’efficacité pour la population ITT sont présentées dans le tableau 8. Les courbes de Kaplan-Meier de l’OS évalué par l’investigateur (analyse post-hoc 20 mai 2013) sont présentées à la figure 3.

Le tableau 8 a évalué des résultats d’efficacité (population d’ITT)

Endpoint

Trametinib

Chimiothérapie a

Survie sans progression

(N = 214)

(N = 108)

PFS médian (mois)

(IC à 95%)

4,8

(4.3, 4.9)

1,5

(1.4, 2.7)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

Valeur P

0,45

(0,33, 0,63)

<0.0001

Taux de réponse global (%)

22

8

ITT = intention de traiter; PFS = Survie sans progression; CI = intervalle de confiance.

Une chimiothérapie a inclus des patients sous dacarbazine (DTIC) 1000 mg / m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 175 mg / m2 toutes les 3 semaines.

Le résultat de PFS était cohérent dans le sous-groupe de patients avec un mélanome à mutation V600K positif (HR = 0,50; [IC 95%: 0,18, 1,35], p = 0,0788).

Une analyse OS supplémentaire a été entreprise sur la base de la réduction des données du 20 mai 2013, voir le tableau 9.

En octobre 2011, 47% des sujets avaient traversé, alors qu’en mai 2013, 65% des sujets avaient croisé.

Tableau 9 Données de survie provenant des analyses primaires et post-hoc

Dates de coupure

Traitement

Nombre de décès (%)

Mois médian OS (IC à 95%)

Rapport de risque (IC 95%)

Pourcentage de survie à 12 mois (IC à 95%)

26 octobre 2011

Chimiothérapie (n = 108)

29 (27)

NR

0,54 (0,32, 0,92)

NR

Trametinib (n = 214)

35 (16)

NR

NR

20 mai 2013

Chimiothérapie (n = 108)

67 (62)

11,3 (7,2, 14,8)

0,78 (0,57, 1,06)

50 (39,59)

Trametinib (n = 214)

137 (64)

15,6 (14,0, 17,4)

61 (54, 67)

NR = non atteint

Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale (OS -ad hoc analyse 20 mai 2013)

Traitement antérieur par inhibiteur de BRAF

Dans une étude de phase II à un seul bras visant à évaluer le taux de réponse objective, l’innocuité et la pharmacocinétique après administration de trametinib à raison de 2 mg une fois par jour chez des patients atteints de mélanome métastatique BRAF V600E, V600K ou V600D (MEK113583), deux cohortes distinctes ont été incluses: Cohorte A: patients ayant un traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF avec ou sans autre traitement antérieur, Cohorte B: patients ayant au moins 1 chimiothérapie ou immunothérapie antérieure, sans traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF.

Dans la cohorte A de cette étude, le tramétinib n’a pas démontré d’activité clinique chez les patients ayant progressé avec un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF.

Cancer du poumon non à petites cellules

Étude BRF113928

L’efficacité et l’innocuité du trametinib en association avec le dabrafenib ont été étudiées dans une étude de phase II, à trois cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, chez des patients atteints d’un CPNPC mutant de stade IV BRAF V600E. Le critère d’évaluation principal était l’ORR en utilisant les «critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides» (RECIST 1.1) évalués par l’investigateur. Les paramètres secondaires comprenaient la DoR, la PFS, l’OS, la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Les ORR, DoR et PFS ont également été évalués par un comité d’examen indépendant (IRC) en tant qu’analyse de sensibilité.

Les cohortes ont été inscrites séquentiellement:

• Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients inclus. 78 patients avaient un traitement systémique antérieur pour leur maladie métastatique.

• Cohorte B: traitement combiné (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 59 patients inclus. 57 patients avaient 1-3 lignes de traitement systémique antérieur pour leur maladie métastatique. 2 patients n’avaient aucun traitement systémique antérieur et ont été inclus dans l’analyse pour les patients inclus dans la cohorte C.

• Cohorte C: traitement combiné (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 34 patients. Tous les patients ont reçu des médicaments à l’étude en traitement de première intention de la maladie métastatique.

Parmi le total de 93 patients inclus dans les cohortes B et C, la plupart des patients étaient caucasiens (> 90%), et femmes et hommes similaires (54% et 46%), avec un âge médian de 64 ans en deuxième ligne ou des patients plus élevés et 68 ans chez les patients de première ligne. La plupart des patients (94%) inscrits dans les cohortes traitées par polythérapie avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. 26 (28%) n’avaient jamais fumé. La majorité des patients avaient une histologie non épidermoïde. Dans la population précédemment traitée, 38 patients (67%) avaient une ligne de traitement anti-cancéreux systémique pour une maladie métastatique.

Pour le critère d’évaluation primaire du TRG évalué par l’investigateur, le TRG dans la population de première ligne était de 61,1% (IC à 95%, 43,5%, 76,9%) et 66,7% dans la population précédemment traitée (IC à 95%, 52,9%, 78,6% ). Ceux-ci ont rencontré la signification statistique pour rejeter l’hypothèse nulle que l’ORR du dabrafenib en association avec le trametinib pour cette population NSCLC était inférieur ou égal à 30%. Les résultats de l’ORR évalués par IRC étaient en accord avec l’évaluation de l’investigateur. La réponse était durable avec une médiane de DoR dans la population précédemment traitée atteignant 9,8 mois (IC 95%, 6,9, 16,0) selon l’évaluation de l’investigateur. En première ligne, 68% des patients n’avaient pas progressé après 9 mois. La DoR médiane et la PFS n’étaient pas encore estimables (Tableau 10).

Tableau 10 Résumé de l’efficacité dans les cohortes de traitement d’association basé sur l’investigateur et l’examen indépendant de radiologie

Endpoint

Une analyse

Combinaison 1ère ligne

N = 36 1

Combinaison 2 ème Ligne Plus

N = 57 1

Réponse globale confirmée n (%)

(IC à 95%)

Par l’investigateur

Par IRC

22 (61,1%)

(43,5, 76,9)

22 (61,1%)

(43,5, 76,9)

38 (66,7%)

(52,9, 78,6)

36 (63,2%)

(49,3, 75,6)

DoR médiane

Mois (IC de 95%)

Par l’investigateur

Par IRC

NE 2 (8.3, NE)

NE (6,9, NE)

9,8 (6,9, 16,0)

12,6 (5,8, NE)

PFS médian

Mois (IC de 95%)

Par l’investigateur

Par IRC

3

3

10.2 (6.9, 16.7)

8,6 (5,2, 16,8)

OS médian

Mois (IC de 95%)

24,6 (11,7, NE) 4

18,2 (14,3, NE)

1 Date limite de réception des données: le 8 août 2016

2 NE: pas évaluable

3 PFS médiane actuellement non estimable

4 Le taux d’événements pour le calcul de l’OS était de 28% et, par conséquent, la valeur médiane définie doit encore évoluer

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur le trametinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome et les néoplasmes malins (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le trametinib est absorbé par voie orale avec un temps médian pour atteindre des concentrations maximales de 1,5 heure après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne d’une dose unique de comprimés de 2 mg est de 72% par rapport à une microdose intraveineuse (IV). L’augmentation de l’exposition (C max et ASC) était proportionnelle à la dose après l’administration répétée. Après l’administration de 2 mg une fois par jour, la moyenne géométrique à l’équilibre C max , AUC (0-) et la concentration de prédose étaient de 22,2 ng / ml, 370 ng * h / ml et 12,1 ng / ml, respectivement avec un faible rapport pic: creux (1,8). La variabilité inter-sujets à l’état d’équilibre était faible (<28%).

Le trametinib s’accumule avec une dose quotidienne répétée avec un taux d’accumulation moyen de 6,0 à 2 mg une fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint au jour 15.

L’administration d’une dose unique de trametinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une diminution de 70% et de 10% de la Cmax et de l’ASC respectivement par rapport aux conditions à jeun (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Distribution

La liaison du tramétinib aux protéines plasmatiques humaines est de 97,4%. Le trametinib a un volume de distribution d’environ 1200 L déterminé après l’administration d’une microdose intraveineuse de 5 μg.

Biotransformation

Des études in vitro et in vivo ont démontré que le tramétinib est principalement métabolisé par désacétylation seul ou en association avec une mono-oxygénation. Le métabolite désacétylé a ensuite été métabolisé par glucuronidation. L’oxydation du CYP3A4 est considérée comme une voie mineure du métabolisme. La désacétylation est médiée par les carboxyl-estérases lb, le et 2, avec des contributions possibles par d’autres enzymes hydrolytiques.

Après des doses uniques et répétées de tramétinib, le tramétinib est le principal composant circulant du plasma.

Élimination

La demi-vie terminale moyenne est de 127 heures (5,3 jours) après l’administration d’une dose unique. La clairance plasmatique IV du trametinib est de 3.21 L / h.

La récupération totale de la dose était faible après une période de collecte de 10 jours (<50%) après l’administration d’une dose orale unique de tramétinib radiomarqué comme solution, en raison de la longue demi-vie d’élimination. Les substances médicamenteuses ont été excrétées principalement dans les fèces (> 80% de la radioactivité récupérée) et, dans une moindre mesure, dans l’urine (≤19%). Moins de 0,1% de la dose excrétée a été récupérée comme parent dans l’urine.

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Une analyse pharmacocinétique de population indique que des taux légèrement élevés de bilirubine et / ou d’AST (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) n’affectent pas significativement la clairance orale du tramétinib. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Comme le métabolisme et l’excrétion biliaire sont les principales voies d’élimination du trametinib, l’administration de trametinib doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible excrétion rénale du tramétinib. La pharmacocinétique du tramétinib a été caractérisée chez 223 patients ayant participé à des essais cliniques sur le tramétinib ayant une insuffisance rénale légère et chez 35 patients présentant une insuffisance rénale modérée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population. L’insuffisance rénale légère et modérée n’a eu aucun effet sur l’exposition au trametinib (<6% pour l’un ou l’autre groupe). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

D’après l’analyse pharmacocinétique de la population (intervalle de 19 à 92 ans), l’âge n’avait pas d’effet clinique pertinent sur la pharmacocinétique du tramétinib. Les données de tolérance chez les patients ≥ 75 ans sont limitées (voir rubrique 4.8).

Course

Les données sont insuffisantes pour évaluer l’effet potentiel de la race sur la pharmacocinétique du tramétinib, car l’expérience clinique est limitée aux personnes de race blanche.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été menée pour étudier la pharmacocinétique du trametinib chez les patients pédiatriques.

Poids corporel et sexe

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids corporel ont influencé la clairance orale du trametinib. Bien que l’exposition des sujets de sexe féminin plus petits soit plus élevée que celle des sujets de sexe masculin plus lourds, il est peu probable que ces différences soient cliniquement pertinentes et qu’aucun ajustement posologique ne soit justifié.

Interactions médicamenteuses

Effets du trametinib sur les enzymes et les transporteurs métabolisant les médicaments: Les données in vitro et in vivo suggèrent que le trametinib ne devrait pas affecter la pharmacocinétique des autres médicaments. D’après des études in vitro , le tramétinib n’est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. Le trametinib s’est avéré être un inhibiteur in vitro du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, un inducteur du CYP3A4 et un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. Cependant, en raison de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro des valeurs d’inhibition ou d’induction, le trametinib n’est pas considéré comme un inhibiteur ou un inducteur in vivo de ces enzymes ou transporteurs. l’intestin peut se produire (voir rubrique 4.5).

Effets d’autres médicaments sur le trametinib: Les données in vivo et in vitro suggèrent que la pharmacocinétique du trametinib ne devrait pas être affectée par d’autres médicaments. Le trametinib n’est pas un substrat des enzymes CYP ou des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le trametinib est un substrat in vitro de la BSEP et du transporteur d’efflux P-gp. Bien que l’inhibition de la BSEP ne soit pas susceptible d’affecter l’exposition au trametinib, une augmentation des taux de trametinib lors d’une forte inhibition de la P-gp hépatique ne peut être exclue (voir rubrique 4.5).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de cancérogénicité n’ont pas été menées avec le trametinib. Le trametinib n’était pas génotoxique dans les études évaluant les mutations inverses chez les bactéries, les aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères et les micronoyaux dans la moelle osseuse des rats.

Le trametinib peut nuire à la fertilité chez les humains, comme dans les études à doses répétées, les follicules kystiques et les corps jaunes ont diminué chez les rats femelles à des expositions inférieures à l’exposition clinique chez les humains, selon l’ASC.

De plus, chez les rats juvéniles traités par le tramétinib, une diminution du poids ovarien, de légers retards dans la maturation sexuelle féminine (ouverture vaginale et augmentation de l’incidence des bourgeons terminaux proéminents dans la glande mammaire) et une légère hypertrophie de l’épithélium de surface de l’utérus ont été observés. Tous ces effets étaient réversibles après une période de non-traitement et attribuables à la pharmacologie. Cependant, dans des études de toxicité chez le rat et le chien d’une durée allant jusqu’à 13 semaines, aucun effet du traitement n’a été observé dans les tissus reproducteurs mâles.

Au cours des études de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le tramétinib a induit une toxicité maternelle et développementale. Chez le rat, une diminution de la masse fœtale et une perte post-implantation accrue ont été observées à des expositions inférieures ou légèrement supérieures à l’exposition clinique en fonction de l’ASC. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal avec des lapins, une diminution du poids corporel fœtal, une augmentation des avortements, une incidence accrue d’ossification incomplète et des malformations squelettiques ont été observées lors d’expositions sous-cliniques basées sur l’ASC.

Dans les études à doses répétées, les effets observés après l’exposition au tramétinib se retrouvent principalement dans la peau, le tractus gastro-intestinal, le système hématologique, les os et le foie. La plupart des résultats sont réversibles après récupération sans médicament. Chez le rat, une nécrose hépatocellulaire et une élévation des transaminases ont été observées après 8 semaines à ≥ 0,062 mg / kg / jour (environ 0,8 fois l’exposition clinique humaine en fonction de l’ASC).

Chez la souris, la fréquence cardiaque inférieure, le poids cardiaque et la fonction ventriculaire gauche ont été observés sans histopathologie cardiaque après 3 semaines à ≥ 0,25 mg / kg / jour de trametinib (environ 3 fois l’exposition clinique humaine selon l’ASC) pendant 3 semaines. Chez les rats adultes, la minéralisation de plusieurs organes était associée à une augmentation du phosphore sérique et était étroitement associée à une nécrose du cœur, du foie et des reins et à des hémorragies pulmonaires à des expositions comparables à l’exposition clinique humaine. Chez le rat, on a observé une hypertrophie de la physis et une augmentation du remodelage osseux, mais l’hypertrophie physique ne devrait pas être cliniquement pertinente pour les humains adultes. Chez les rats et les chiens recevant du tramétinib à des expositions cliniques ou inférieures, une nécrose de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde du thymus et du GALT et une nécrose lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus ont été observées. Chez les rats juvéniles, une augmentation du poids cardiaque sans histopathologie a été observée à 0,35 mg / kg / jour (environ le double de l’exposition clinique chez l’humain adulte en fonction de l’ASC).

Le trametinib a été phototoxique dans un essai in vitro de capture de rouge neutre de fibroblastes de souris 3T3 (NRU) à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC 50 à 2,92 μg / ml, ≥130 fois l’exposition clinique basée sur C max ). risque de phototoxicité pour les patients prenant du trametinib.

Combinaison avec le dabrafenib

Dans une étude chez des chiens dans lesquels le trametinib et le dabrafénib ont été administrés en association pendant 4 semaines, des signes de toxicité gastro-intestinale et une diminution de la cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à des expositions plus faibles que chez les chiens traités au trametinib seul. Dans le cas contraire, des toxicités similaires ont été observées dans des études comparables en monothérapie.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E470b)

Laurylsulfate de sodium

Dioxyde de silicium colloïdal (E551)

Pellicule-tablette

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Polyéthylène glycol

Oxyde de fer jaune (E172)

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E470b)

Laurylsulfate de sodium

Dioxyde de silicium colloïdal (E551)

Pellicule-tablette

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Polyéthylène glycol

Polysorbate 80 (E433)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Bouteille non ouverte: 2 ans

Bouteille ouverte: 30 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

Gardez la bouteille bien fermée.

Une fois ouverte, la bouteille peut être conservée pendant 30 jours à une température ne dépassant pas 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec fermeture en polypropylène. La bouteille contient un dessicant.

Conditionnements: Une bouteille contient 7 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

EU / 1/14/931/001

EU / 1/14/931/002

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

EU / 1/14/931/005

EU / 1/14/931/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

30 juin 2014

10. Date de révision du texte

12 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM