Maléate de timolol / bendrofluméthiazide


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1. Nom du médicament

Comprimés de maléate de timolol / Bendrofluméthiazide 10 mg / 2,5 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 10 mg de maléate de timolol et 2,5 mg de bendrofluméthiazide

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Comprimés blancs, plats, de forme ovale, marqués d’un côté et gravés de l’autre côté avec «V PRE»

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés de maléate de timolol / Bendrofluméthiazide 10 mg / 2,5 mg sont indiqués pour le traitement de l’hypertension légère à modérée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La gamme de dosage recommandée est de 1 à 4 comprimés par jour. Le dosage peut être pris le matin ou en deux doses divisées, matin et soir.

Si le contrôle de la pression artérielle n’est pas assuré sur 4 comprimés par jour, il faut envisager de titrer le timolol et le bendrofluméthiazide séparément ou d’ajouter un autre agent ayant une activité hypotensive.

Dosage chez les personnes âgées

Initier le traitement avec 1 comprimé par jour et ensuite ajuster selon la réponse.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du maléate de Timolol / Bendrofluméthiazide chez les enfants n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Les comprimés de maléate de timolol / Bendrofluméthiazide à 10 mg / 2,5 mg sont à usage oral

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au maléate de timolol et / ou au bendrofluméthiazide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Insuffisance rénale sévère ou anurie.

• Insuffisance hépatique sévère.

• Perturbation électrolytique significative, y compris hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie et hypercalcémie, hyperuricémie symptomatique et maladie d’Addison.

• Insuffisance cardiaque non contrôlée, bradycardie, choc cardiogénique, antécédents de bronchospasme, asthme bronchique, bronchopneumopathie chronique obstructive, patients recevant des médicaments augmentant la charge adrénergique (inhibiteurs de la monoamine oxydase et antidépresseurs tricycliques), syndrome sinusal (bloc sino-auriculaire compris), angine de Prinzmetals, phaeochromocytome non traité, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, acidose métabolique, hypotension et troubles circulatoires périphériques sévères.

• L’anesthésie avec des agents qui produisent une dépression myocardique, tels que le chloroforme et l’éther.

• Maléate de timolol / Bendrofluméthiazide est contre-indiqué pendant la grossesse.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Cardiovasculaire

La dépression continue du lecteur sympathique à travers le blocage bêta peut conduire à une insuffisance cardiaque. Tous les patients doivent être surveillés afin de déceler une insuffisance cardiaque et, le cas échéant, le traitement par bêtabloquants doit être progressivement interrompu. S’il n’est pas possible de retirer le traitement par un bêta-bloquant, la numérisation et le traitement diurétique doivent être envisagés.

Les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée. Cette condition devrait d’abord être stabilisée.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire de premier degré ou une hypertension portale.

Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, le traitement ne doit pas être interrompu soudainement. La posologie doit être progressivement réduite, c’est-à-dire sur 1-2 semaines. Si nécessaire, le traitement de remplacement doit être initié en même temps, pour éviter l’aggravation de l’angine de poitrine.

Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie. Si la fréquence du pouls diminue à moins de 50-55 battements par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, le dosage doit être réduit.

Chez les patients présentant des troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), les bêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence, car ils peuvent aggraver ces troubles.

Métabolique / endocrinien

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un diabète sucré, une hypoglycémie spontanée et une altération de la fonction rénale ou hépatique. L’insuffisance rénale ou hépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Comme tous les diurétiques produisent des changements dans l’équilibre des liquides et des électrolytes, il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant un déséquilibre hydro-électrolytique. Les électrolytes et les liquides doivent être surveillés, en particulier avec des doses élevées, une utilisation à long terme ou en cas d’insuffisance rénale.

Les diurétiques thiazidiques doivent également être utilisés avec précaution chez les patients présentant un syndrome néphrotique, un hyperaldostéronisme et une malnutrition.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes de thyréotoxicose ou d’hypoglycémie.

Les diurétiques thiazidiques peuvent aggraver la goutte et le lupus érythémateux disséminé.

Autres avertissements

Les bêta-bloquants peuvent démasquer la myasthénie.

Le psoriasis peut être aggravé par les bêta-bloquants. Par conséquent, les patients ayant des antécédents de psoriasis devraient prendre du maléate de Timolol / Bendroflumethiazide seulement après un examen attentif.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

L’énoncé suivant apparaîtra sur l’étiquette de ce produit: «Ne prenez pas ce médicament si vous avez des antécédents de respiration sifflante ou d’asthme».

Des cas d’éruptions cutanées et / ou de sécheresse oculaire ont été signalés lors de l’utilisation de bêta-bloquants. L’incidence signalée est faible et, dans la plupart des cas, les symptômes se sont dissipés lorsque le traitement a été retiré. L’arrêt du maléate de Timolol / Bendrofluméthiazide doit être envisagé si une telle réaction n’est pas explicable par ailleurs, l’arrêt du traitement par le bêta-bloquant doit être progressif.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur le maléate de timolol / Bendrofluméthiazide

L’effet dépresseur des médicaments bêta-bloquants sur la contractilité myocardique et sur la conduction intracardiaque peut être augmenté par l’utilisation concomitante avec d’autres médicaments ayant des effets similaires. Des effets graves ont été rapportés avec le vérapamil, le disopyramide, la lignocaïne et le tocaïnide et peuvent être anticipés avec le diltiazem, la quinidine, l’amiodarone et l’un quelconque des agents antiarythmiques de classe 1. Une attention particulière est nécessaire lorsque l’un de ces agents est administré par voie intraveineuse chez les patients recevant des bêta-bloquants.

L’administration concomitante de glycosides digitaliques peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire.

Les bêta-bloquants augmentent le risque d ‘«hypertension rebond» lorsqu’ils sont pris avec de la clonidine. Lorsque la clonidine est utilisée en association avec des bêtabloquants non sélectifs tels que le timolol, le traitement par la clonidine doit être poursuivi pendant un certain temps après l’arrêt du traitement par le bêta-bloquant.

L’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques, de barbituriques et de phénothiazines, de dérivés de dihydropyridine comme la nifédipine ou d’antihypertenseurs peut augmenter l’effet hypotenseur.

L’utilisation concomitante de bêta-bloquants et d’anesthésiques peut atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’hypotension. Par conséquent, l’anesthésiste doit être informé lorsqu’un patient prend du maléate de timolol / bendrofluméthiazide. Le retrait des médicaments bêta-bloquants avant la chirurgie n’est pas nécessaire chez la majorité des patients. Si le blocage bêta est interrompu en vue d’une intervention chirurgicale, le traitement doit être interrompu au moins 24 heures à l’avance. La poursuite du blocage bêta réduit le risque d’arythmie pendant l’induction et l’intubation, mais le risque d’hypertension peut être augmenté. Les agents anesthésiques tels que l’éther, le cyclopropane et le trichloréthylène ne doivent pas être utilisés alors que l’halothane, l’isoflurane, l’oxyde nitreux, les agents d’induction intraveineuse, les myorelaxants, les analgésiques narcotiques et les anesthésiques locaux sont tous compatibles avec le blocage bêta-adrénergique. Les anesthésiques locaux avec des vasoconstricteurs ajoutés, par exemple l’adrénaline, doivent être évités. Le patient peut être protégé contre les réactions vagales par l’administration intraveineuse d’atropine.

La biodisponibilité des bêta-bloquants sera augmentée par l’administration concomitante de cimétidine ou d’hydralazine et réduite avec la rifampicine.

L’alcool induit une augmentation des taux plasmatiques de bêta-bloquants hépatiquement métabolisés tels que le timolol.

Certains médicaments inhibant la prostaglandine synthétase se sont avérés altérer l’effet antihypertenseur des médicaments bêta-bloquants.

L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques avec des médicaments qui augmentent l’intervalle QT, tels que l’astémizole, la terfénadine, l’halofantrine, le pimozide et le sotalol, peut augmenter le risque d’arythmie.

Il existe un risque accru d’hypokaliémie lorsque des diurétiques thiazidiques sont administrés avec d’autres médicaments causant une hypokaliémie, tels que les stéroïdes et la théophylline.

Les effets antihypertenseurs des diurétiques peuvent être antagonisés par des médicaments qui provoquent une rétention hydrique, tels que les corticostéroïdes, les AINS ou la carbénoxolone.

Les sympathomimétiques tels que l’isoprénaline et le salbutamol peuvent contrecarrer l’effet des bêta-bloquants.

Effets du maléate de timolol / Bendrofluméthiazide sur d’autres substances

L’effet des agents sympathomimétiques, par exemple l’isoprénaline, le salbutamol, est réduit par l’utilisation concomitante de bêtabloquants.

Les bêta-bloquants peuvent intensifier l’effet hypoglycémiant de l’insuline et des antidiabétiques oraux.

Les diurétiques thiazidiques antagonisent l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques.

Comme avec les autres diurétiques, Timolol maleate / Bendroflumethiazide ne doit pas être administré en même temps que les sels de lithium. Les diurétiques peuvent réduire la clairance du lithium, ce qui entraîne des taux sériques élevés de lithium. Une toxicité accrue a également été rapportée pour d’autres médicaments, y compris l’allopurinol et les tétracyclines, lorsqu’ils sont administrés avec des diurétiques thiazidiques.

L’hypokaliémie causée par les diurétiques thiazidiques peut augmenter la toxicité cardiaque de la digoxine et peut également augmenter la toxicité cardiaque de l’amiodarone, du disopyramide et de la flécaïnide.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Maléate de timolol / Bendrofluméthiazide est contre-indiqué pendant la grossesse. (Voir la section 4.3). Les constituants traversent le placenta et apparaissent dans le lait maternel, par conséquent l’allaitement n’est pas recommandé.

Les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire, ce qui peut entraîner la mort fœtale intra-utérine, l’accouchement prématuré et prématuré. En outre, des effets indésirables (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Il y a un risque accru de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né au cours de la période postnatale.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun connu Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

System Organ Class

Rare

≥ 1/10 000, <1/1000

Fréquence non connue

Troubles du système sanguin et lymphatique

Dyscrasies sanguines (y compris thrombocytopénie, granulocytopénie, anémie aplasique), anémie hémolytique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

L’épuisement des électrolytes et la déshydratation; hypokaliémie; hyperglycémie (chez les patients diabétiques et autres patients sensibles); hyperuricémie

Troubles psychiatriques

Syndrome de sevrage (Un sevrage brutal peut provoquer une angine de poitrine chez les patients prédisposés ou provoquer une hypertension rebond – voir la section 4.4.)

Hallucination; dépression; désorientation; état confusionnel; cauchemar; insomnie

Troubles du système nerveux

Coma (peut être précipité dans la cirrhose hépatique); paresthésie; vertiges; mal de tête; sédation

Troubles oculaires

Oeil sec

Aggravation de la myopie préexistante; déficience visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles cardiaques

Bloc auriculo-ventriculaire; bradycardie; insuffisance cardiaque; cyanose

Troubles vasculaires

Vascularite nécrosante; hypotension; Phénomène de raynaud; augmentation d’une claudication intermittente existante, froideur périphérique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée; bronchospasme (Le bronchospasme est généralement observé chez les patients souffrant d’asthme préexistant ou de maladie respiratoire obstructive.)

Problèmes gastro-intestinaux

Fibrose rétropéritonéale

Pancréatite aiguë; dyspepsie; vomissement; la nausée; la diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite allergique; dermatite psoriasiforme; éruption érythémateuse

Éruption cutanée avec photosensibilité associée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Douleur musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Oligurie; glucosurie (chez les patients diabétiques et autres patients sensibles)

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue; la faiblesse; la soif

Enquêtes

Augmentation de l’urée sanguine (plus prononcée chez les patients atteints d’insuffisance rénale et rétention préexistante d’azote); augmentation des anticorps antinucléaires

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une déplétion excessive de liquide et d’électrolytes pendant une utilisation prolongée ou intense. Les symptômes sont la douleur musculaire ou la fatigue, la soif et l’oligurie. Avec les diurétiques thiazidiques, l’hypokaliémie est plus sévère chez les patients déjà dépourvus de potassium, comme en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les signes et les symptômes de surdosage attribuables au bêta-bloquant du maléate de Timolol / Bendrofluméthiazide comprennent une hypotension sévère, une bradycardie sinusale, un bloc auriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque aiguë, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque, un bronchospasme, une perte de conscience, un coma et parfois une hyperkaliémie.

Les signes et les symptômes de surdosage de la composante thiazidique comprennent la nausée, le vomissement, la diarrhée, la diurèse, la déshydratation, l’hypotension, le vertige, la faiblesse et les crampes musculaires.

Le traitement doit inclure une surveillance étroite de la fonction cardiovasculaire, respiratoire et rénale, de la glycémie et des électrolytes. Des mesures générales doivent être prises pour rétablir le volume sanguin, maintenir la pression artérielle et corriger le déséquilibre électrolytique.

Une absorption supplémentaire peut être évitée en provoquant des vomissements, un lavage gastrique ou l’administration de charbon actif si l’ingestion est récente.

Les complications cardiovasculaires doivent être traitées de façon symptomatique, ce qui peut nécessiter l’utilisation d’agents sympathomimétiques (p. Ex., Noradrénaline, métariminol), d’atropine ou d’agents inotropes (p. Ex. Dopamine, dobutamine). Une stimulation temporaire peut être nécessaire pour le blocage AV. Le glucagon peut inverser les effets d’un blocage bêta excessif. Des stimulants B 2 intraveineux, par exemple la terbutaline, peuvent être nécessaires pour soulager le bronchospasme.

Le timolol ne peut être efficacement éliminé par hémodialyse.

Il n’existe pas d’antidote spécifique connu pour le bendrofluméthiazide.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Système cardiovasculaire, Bêta-bloquants, non sélectifs et thiazidiques Code ATC: C07BA06

Le maléate de timolol est un antagoniste bêta-adrénergique non sélectif avec une activité hypotensive marquée.

Le bendrofluméthiazide est un diurétique thiazidique dont la durée d’activité est modérée.

Il a été montré que les agents bêta-bloquants utilisés en association avec un diurétique thiazidique potentialisent les effets de ce diurétique donnant un effet antihypertenseur accru. Cela peut être dû à l’inhibition de la libération de rénine ou aux changements hémodynamiques régionaux concomitants. Cela signifie qu’une dose relativement plus faible du bêta-bloquant est requise.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le maléate de timolol est bien absorbé, largement métabolisé dans le foie et éliminé par voie rénale avec une demi-vie de 2,5 à 5 heures (la demi-vie biologique est un peu plus longue). L’effet bêta-bloquant du timolol est apparent dans les 30 minutes suivant l’administration et il a été démontré qu’il dure jusqu’à 24 heures. Il a une solubilité lipidique faible à modérée. La liaison aux protéines est faible. Il traverse le placenta et apparaît dans le lait maternel.

On a rapporté que le bendrofluméthiazide était complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal et qu’il avait une demi-vie plasmatique d’environ 3 ou 4 heures. Il est fortement lié aux protéines plasmatiques. Il existe des preuves que le bendrofluméthiazide est assez largement métabolisé; environ 30% est excrété sous forme inchangée dans l’urine. L’effet diurétique du bendrofluméthiazide est habituellement complet en 12 à 18 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur, qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du RCP.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation des comprimés de malolate de Timolol / Bendrofluméthiazide 10 mg / 2,5 mg est de trois ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en verre de 30 comprimés, 100 et 500 comprimés.

Bouteille en verre de 14 comprimés (paquet d’échantillon).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Meda Pharmaceuticals Ltd

Skyway House

Parsonage Road

Takeley

Bishop’s Stortford

CM22 6PU

Royaume-Uni

Trading en tant que:

Beechmere Pharmaceuticals

Merlin Place

Milton Road

Cambridge

CB4 0DP

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15142/0252

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15/06/2015

10. Date de révision du texte

15/06/2015