Malarone


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1. Nom du médicament

Malarone® 250 mg / 100 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé de Malarone contient 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée.

Rondes, biconvexes, roses, gravées ‘GX CM3’ d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La malarone est une association à dose fixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui agit comme schizonticide sanguin et qui a également une activité contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum . Il est indiqué pour:

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum .

Traitement du paludisme à Plasmodium falciparum aigu et non compliqué.

Parce que le Malarone est efficace contre P. falciparum sensible aux médicaments et résistant aux médicaments, il est particulièrement recommandé pour la prophylaxie et le traitement du paludisme à P. falciparum où le pathogène peut être résistant à d’autres antipaludéens.

Les directives officielles et les informations locales sur la prévalence de la résistance aux médicaments antipaludiques devraient être prises en considération. Les directives officielles incluront normalement les directives de l’OMS et des autorités de santé publique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Méthode d’administration

La dose quotidienne doit être prise avec de la nourriture ou une boisson lactée (pour assurer une absorption maximale) à la même heure chaque jour.

Si les patients sont incapables de tolérer la nourriture, Malarone devrait être administré, mais l’exposition systémique de l’atovaquone sera réduite. En cas de vomissement dans l’heure suivant l’administration, il faut prendre une nouvelle dose.

Posologie

Prophylaxie:

La prophylaxie devrait

• commencer 24 ou 48 heures avant d’entrer dans une zone d’endémie palustre,

• continuer pendant la durée du séjour

• continuer pendant 7 jours après avoir quitté la zone.

Chez les résidents (sujets semi-immuns) des zones endémiques, l’innocuité et l’efficacité de Malarone ont été établies dans des études allant jusqu’à 12 semaines.

Chez les sujets non immuns, la durée moyenne d’exposition dans les études cliniques était de 27 jours.

Posologie chez les adultes

Un comprimé de Malarone par jour.

Les comprimés de malarone ne sont pas recommandés pour la prophylaxie du paludisme chez les personnes de moins de 40 kg.

Les comprimés pédiatriques de malarone sont recommandés pour la prophylaxie du paludisme chez les personnes pesant <40 kg

Traitement

Posologie chez les adultes

Quatre comprimés de Malarone en une seule dose pendant trois jours consécutifs.

Posologie chez les enfants

11-20 kg de poids corporel.

Un comprimé par jour pendant trois jours consécutifs.

21-30 kg de poids corporel.

Deux comprimés en une seule dose pendant trois jours consécutifs.

31-40 kg de poids corporel.

Trois comprimés en une seule dose pendant trois jours consécutifs.

> 40 kg de poids corporel.

Dose comme pour les adultes.

Dosage chez les personnes âgées

Une étude pharmacocinétique indique qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).

Posologie dans l’insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique indique qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Bien qu’aucune étude n’ait été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ou ajustement de la posologie n’est prévue (voir rubrique 5.2).

Posologie dans l’insuffisance rénale

Les études pharmacocinétiques indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatine <30 mL / min), des alternatives au traitement par Malarone contre le paludisme aigu à P. falciparum devraient être recommandées dans la mesure du possible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour la prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez les patients présentant plusieurs déficiences rénales, voir rubrique 4.3.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Malarone est contre-indiqué pour la prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les personnes prenant Malarone pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme devraient prendre une dose répétée si elles vomissent dans l’heure qui suit l’administration. En cas de diarrhée, la posologie normale doit être maintenue. L’absorption de l’atovaquone peut être réduite chez les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements, mais la diarrhée ou les vomissements n’ont pas été associés à une efficacité réduite dans les essais cliniques de Malarone pour la prophylaxie du paludisme. Cependant, comme pour les autres antipaludiques, les sujets souffrant de diarrhée ou de vomissements devraient être encouragés à poursuivre les mesures de prévention du paludisme en se conformant aux mesures de protection individuelle (produits répulsifs, moustiquaires).

Chez les patients atteints de paludisme aigu qui présentent une diarrhée ou des vomissements, un traitement alternatif doit être envisagé. Si Malarone est utilisé pour traiter le paludisme chez ces patients, la parasitémie et l’état clinique du patient doivent être étroitement surveillés.

La malarone n’a pas été évaluée pour le traitement du paludisme cérébral ou d’autres manifestations graves de paludisme compliqué, y compris l’hyperparasitémie, l’œdème pulmonaire ou l’insuffisance rénale.

Occasionnellement, des réactions allergiques sévères (incluant l’anaphylaxie) ont été rapportées chez des patients prenant Malarone. Si les patients présentent une réaction allergique (voir rubrique 4.8), Malarone doit être arrêté rapidement et un traitement approprié doit être instauré.

Il a été démontré que le malarone n’est pas efficace contre les hypnozoïtes de Plasmodium vivax, car la rechute du parasite est fréquente lorsque le paludisme à P. vivax est traité avec du Malarone seul. Les voyageurs ayant une exposition intense à P. vivax ou P. ovale , et ceux qui développent le paludisme causé par l’un ou l’autre de ces parasites, nécessiteront un traitement supplémentaire avec un médicament qui est actif contre les hypnozoïtes.

En cas d’infections recrudescentes dues à P. falciparum après un traitement par Malarone ou en cas d’échec de la chimioprophylaxie avec Malarone, les patients doivent être traités avec un schizonticide sanguin différent car de tels événements peuvent refléter une résistance du parasite.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients recevant simultanément de la tétracycline (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de Malarone et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéase renforcés doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de Malarone et de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation simultanée de métoclopramide n’est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’instauration ou du retrait de la prophylaxie antipaludique ou du traitement par Malarone chez les patients sous traitement continu par la warfarine et d’autres anticoagulants à base de coumarine (voir rubrique 4.5).

L’atovaquone peut augmenter les taux d’étoposide et de son métabolite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min), des alternatives au traitement par Malarone contre le paludisme aigu à P. falciparum doivent être recommandées dans la mesure du possible (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

L’innocuité et l’efficacité de Malarone (comprimés d’atovaquone 250 mg / chlorhydrate de proguanil 100 mg) n’ont pas été établies pour la prophylaxie du paludisme chez les patients pesant moins de 40 kg ou dans le traitement du paludisme chez les patients pesant moins de 11 kg.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée car il est connu de réduire les concentrations plasmatiques d’atovaquone d’environ 50% et 34%, respectivement (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant par le métoclopramide a été associé à une diminution significative (environ 50%) des concentrations plasmatiques d’atovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.

Lorsqu’elles sont administrées avec de l’éfavirenz ou des inhibiteurs de la protéase stimulés, les concentrations d’atovaquone diminuent jusqu’à 75%. Cette association doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4)

Le proguanil peut potentialiser l’effet de la warfarine et d’autres anticoagulants à base de coumarine, ce qui peut entraîner une augmentation du risque d’hémorragie. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n’a pas été établi. La prudence est recommandée lors de l’instauration ou du retrait de la prophylaxie antipaludique ou du traitement par atovaquone-proguanil chez les patients sous traitement continu par des anticoagulants oraux. La dose de l’anticoagulant oral peut devoir être ajustée pendant le traitement de Malarone ou après son retrait, basé sur les résultats d’INR.

Un traitement concomitant par la tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

La co-administration d’atovaquone à des doses de 45 mg / kg / jour chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie lymphoblastique aiguë pour la prophylaxie de la PCP a augmenté les concentrations plasmatiques (ASC) d’étoposide et de son métabolite étoposide catéchol par une médiane de 8,6% (P = 0,055) et 28,4% (P = 0,031) (respectivement par rapport à la co-administration d’étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Des précautions doivent être prises chez les patients recevant un traitement concomitant par l’étoposide (voir rubrique 4.4).

Le proguanil est principalement métabolisé par le CYP2C19. Cependant, les interactions pharmacocinétiques potentielles avec d’autres substrats, des inhibiteurs (p. Ex. Moclobémide, fluvoxamine) ou des inducteurs (p. Ex. Artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 sont inconnues (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil administré en concomitance chez la femme enceinte n’a pas été établie et le risque potentiel est inconnu.

Les études chez l’animal n’ont montré aucune preuve de tératogénicité de l’association. Les composants individuels n’ont montré aucun effet sur la parturition ou le développement pré- et post-natal. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides au cours d’une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de Malarone pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur tout risque potentiel pour le fœtus.

Le composant proguanil de Malarone agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasite. Il n’y a aucune donnée clinique indiquant que la supplémentation en acide folique diminue l’efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer recevant des suppléments de folate pour prévenir les malformations congénitales du tube neural, de tels suppléments devraient être poursuivis pendant la prise de Malarone.

Allaitement maternel

Les concentrations d’atovaquone dans le lait, dans une étude chez le rat, représentaient 30% des concentrations concomitantes d’atovaquone dans le plasma maternel. On ne sait pas si l’atovaquone est excrétée dans le lait maternel.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en petites quantités.

Malarone ne doit pas être pris par les femmes qui allaitent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des étourdissements ont été signalés. Les patients doivent être avertis que, s’ils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, faire fonctionner de la machinerie ou participer à des activités où cela pourrait mettre leur vie ou celle d’autres personnes en danger.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais cliniques de Malarone dans le traitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs abdominales, des céphalées, de l’anorexie, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la toux. Dans les essais cliniques de Malarone pour la prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les céphalées, les douleurs abdominales et la diarrhée.

Le tableau suivant présente un résumé des effets indésirables dont la relation causale présumée (au moins possible) avec le médicament atovaquone-proguanil a été soupçonnée dans les essais cliniques et les rapports spontanés après la commercialisation. La convention suivante est utilisée pour la classification de fréquence: très fréquente (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les données sur l’innocuité à long terme sont limitées chez les enfants. En particulier, les effets à long terme de Malarone sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Rare

Inconnu 2

Sang et troubles lymphatiques

Anémie

Neutropénie 1

Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques

Angioedème 3

Anaphylaxie (voir rubrique 4.4)

Vascularite 3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie 1

Anorexie

Niveaux élevés d’amylase 1

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux

Dépression

Anxiété

Hallucinations

Attaque de panique

Pleurs

Cauchemars

Trouble psychotique

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Insomnie

Vertiges

Saisie

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée 1

Vomissement

La diarrhée

Douleur abdominale

Stomatite

Intolérance gastrique 3

Ulcération orale 3

Troubles hépatobiliaires

Enzymes hépatiques élevées 1

Hépatite

Cholestase 3

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Téméraire

Chute de cheveux

Urticaire

Syndrome de Stevens-Johnson

Érythème polymorphe

Cloque

Exfoliation de la peau

Réactions de photosensibilité

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

1. Fréquence tirée de l’étiquette atovaquone. Les patients participant aux essais cliniques avec l’atovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent eu des complications de la maladie à un stade avancé du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Ces événements peuvent avoir été observés à une fréquence plus faible ou pas du tout dans les essais cliniques avec l’atovaquone-proguanil.

2. Observé à partir de rapports spontanés post-commercialisation et la fréquence est donc inconnue

3. Observé avec proguanil.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou suggérer une prise en charge spécifique du surdosage de Malarone. Cependant, dans les cas signalés de surdose d’atovaquone, les effets observés étaient compatibles avec les effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement de soutien standard doit être appliqué.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antipaludiques, code ATC: P01B B51

Mode d’action

Les constituants de Malarone, l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, interfèrent avec deux voies différentes impliquées dans la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l’acide nucléique. Le mécanisme d’action de l’atovaquone contre P. falciparum est l’inhibition du transport mitochondrial des électrons, au niveau du complexe cytochrome bc 1 , et l’effondrement du potentiel membranaire mitochondrial. Un mécanisme d’action du proguanil, via son métabolite cycloguanil, est l’inhibition de la dihydrofolate réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil a également une activité antipaludique indépendante de son métabolisme en cycloguanil, et le proguanil, mais pas le cycloguanil, est capable de potentialiser la capacité de l’atovaquone à réduire le potentiel membranaire mitochondrial chez les parasites du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer la synergie observée lorsque l’atovaquone et le proguanil sont utilisés en association.

Microbiologie

L’atovaquone a une activité puissante contre Plasmodium spp (CI 50in vitro contre P. falciparum 0,23-1,43 ng / mL).

L’atovaquone n’est pas résistante aux autres antipaludiques utilisés actuellement. Parmi plus de 30 isolats de P. falciparum , une résistance in vitro a été détectée contre la chloroquine (41% des isolats), la quinine (32% des isolats), la méfloquine (29% des isolats) et l’halofantrine (48% des isolats) mais pas l’atovaquone (0% des isolats).

L’activité antipaludéenne du proguanil est exercée via le métabolite primaire cycloguanil (IC 50in vitro contre diverses souches de P. falciparum de 4-20 ng / mL), une activité du proguanil et d’un autre métabolite, le 4-chlorophénylbiguanide, est observée in vitro à 600- 3000 ng / ml).

Dans des études in vitro de P. falciparum, la combinaison d’atovaquone et de proguanil s’est révélée synergique. Cette efficacité accrue a également été démontrée dans des études cliniques chez des patients immunitaires et non immuns.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques entre l’atovaquone et le proguanil à la dose recommandée. Dans les essais cliniques, où les enfants ont reçu du Malarone dosé par le poids corporel, les concentrations minimales d’atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez les enfants se situent généralement dans la fourchette observée chez les adultes.

Absorption

L’atovaquone est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d’une dose unique de 750 mg de comprimés d’atovaquone pris avec de la nourriture est de 23% avec une variabilité inter-sujet d’environ 45%.

Les graisses alimentaires prises avec l’atovaquone augmentent la vitesse et l’ampleur de l’absorption, augmentant l’ASC 2 à 3 fois et la C max 5 fois par rapport au jeûne. Il est recommandé aux patients de prendre des comprimés de Malarone avec de la nourriture ou une boisson lactée (voir rubrique 4.2).

Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbé, quel que soit l’apport alimentaire.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l’atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel.

L’atovaquone est fortement lié aux protéines (> 99%), mais ne déplace pas d’autres médicaments hautement liés aux protéines in vitro , ce qui indique que des interactions médicamenteuses importantes découlant du déplacement sont peu probables.

Après l’administration orale, le volume de distribution de l’atovaquone chez les adultes et les enfants est d’environ 8,8 L / kg.

Le proguanil est lié à 75% aux protéines. Après l’administration orale, le volume de distribution du proguanil chez les adultes et les enfants variait de 20 à 42 L / kg.

Dans le plasma humain, la liaison de l’atovaquone et du proguanil n’a pas été affectée par la présence de l’autre.

Biotransformation

Il n’y a aucune preuve que l’atovaquone est métabolisée et que l’excrétion de l’atovaquone dans l’urine est négligeable, la substance mère étant majoritairement (> 90%) éliminée inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l’isoenzyme polymorphe du cytochrome P450 2C19, moins de 40% étant excrétés sous forme inchangée dans l’urine. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4 chlorophénylbiguanide, sont également excrétés dans l’urine.

Pendant l’administration de Malarone aux doses recommandées, le statut du métabolisme du proguanil semble n’avoir aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’atovaquone est d’environ 2 à 3 jours chez l’adulte et de 1 à 2 jours chez l’enfant.

Les demi-vies d’élimination du proguanil et du cycloguanil sont d’environ 12 à 15 heures chez les adultes et les enfants.

L’autorisation orale pour l’atovaquone et le proguanil augmente avec l’augmentation du poids corporel et est environ 70% plus élevée chez un sujet de 80 kg par rapport à un sujet de 40 kg. La clairance orale moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant entre 10 et 80 kg allait de 0,8 à 10,8 L / h pour l’atovaquone et de 15 à 106 L / h pour le proguanil.

Pharmacocinétique chez les personnes âgées

Il n’y a pas de changement cliniquement significatif du taux moyen ou de l’étendue de l’absorption de l’atovaquone ou du proguanil entre les patients âgés et les patients jeunes. La disponibilité systémique du cycloguanil est plus élevée chez les personnes âgées que chez les patients jeunes (augmentation de 140% de l’ASC et augmentation de 80% de la C max ), mais il n’y a pas de modification cliniquement significative de la demi-vie d’élimination (voir rubrique 4.2).

Pharmacocinétique dans l’insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la clairance orale et / ou l’ASC de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil se situent dans la plage des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.

L’atovaquone C max et l’ASC sont réduites respectivement de 64% et 54% chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la demi-vie d’élimination du proguanil ( t ½ 39 h) et du cycloguanil (t ½ 37 h) est prolongée, entraînant un risque d’accumulation de médicament en cas d’administration répétée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Pharmacocinétique dans l’insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a pas de changement cliniquement significatif de l’exposition à l’atovaquone par rapport aux patients en bonne santé.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, il y a une augmentation de 85% de l’ASC du proguanil sans modification de la demi-vie d’élimination et une diminution de 65-68% de la Cmax et de l’ASC pour le cycloguanil.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à doses répétées:

Les résultats des études de toxicité à doses répétées avec l’association chlorhydrate d’atovaquone-proguanil étaient entièrement liés au proguanil et ont été observés à des doses n’apportant aucune marge d’exposition significative par rapport à l’exposition clinique prévue. Comme le proguanil a été largement utilisé et administré en toute sécurité dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans la combinaison, ces résultats sont considérés comme peu pertinents pour la situation clinique.

Études de toxicité pour la reproduction:

Chez les rats et les lapins, il n’y avait aucun signe de tératogénicité pour l’association. Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de la combinaison sur la fertilité ou le développement pré- et post-natal, mais les études sur les composants individuels de Malarone n’ont montré aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude de tératogénicité chez le lapin utilisant la combinaison, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée lors d’une exposition systémique similaire à celle observée chez les humains après l’utilisation clinique .

Mutagénicité

Un large éventail de tests de mutagénicité n’ont montré aucune preuve que l’atovaquone ou le proguanil ont une activité mutagène en tant qu’agents uniques.

Des études de mutagénicité n’ont pas été réalisées avec l’atovaquone en association avec le proguanil.

Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, était également négatif dans le test d’Ames, mais positif dans le test du lymphome de la souris et dans le test du micronoyau chez la souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil (un antagoniste du dihydrofolate) ont été significativement réduits ou abolis avec la supplémentation en acide folinique.

Carcinogénie

Des études d’oncogénicité de l’atovaquone seul chez la souris ont montré une incidence accrue d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires. Aucun résultat de ce type n’a été observé chez le rat et les tests de mutagénicité ont été négatifs. Ces résultats semblent être dus à la susceptibilité inhérente des souris à l’atovaquone et sont considérés comme sans importance dans la situation clinique.

Les études d’oncogénicité sur le proguanil seul n’ont montré aucune preuve de cancérogénicité chez les rats et les souris.

Des études d’oncogénicité sur le proguanil en association avec l’atovaquone n’ont pas été réalisées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Coeur

Poloxamer 188

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Povidone K30

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

enrobage

Hypromellose

Dioxyde de titane E171

Oxyde de Fer Rouge E172

Macrogol 400

Polyéthylène Glycol 8000

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en papier PVC-aluminium / papier résistant aux enfants contenant 12 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Glaxo Wellcome UK Ltd, commercialisé sous le nom de GlaxoSmithKline UK.

Stockley Park West

Uxbridge

Middlesex

UB11 1BT

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 10949/0258

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 octobre 1996.

Date du dernier renouvellement: 18 octobre 2011.

10. Date de révision du texte

28/03/2016