Lymphoseek 50 microgrammes kit pour la préparation radiopharmaceutique


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Lymphoseek 50 microgrammes kit pour la préparation radiopharmaceutique

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 50 microgrammes de tilmanocept. Un surdosage supplémentaire est inclus dans chaque flacon pour s’assurer que 50 microgrammes de tilmanocept peuvent être administrés.

Le radionucléide ne fait pas partie du kit.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Kit pour préparation radiopharmaceutique.

Le flacon contient une poudre lyophilisée stérile, non pyrogène, de couleur blanche à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ce médicament est destiné à un usage diagnostique uniquement.

Lymphoseek radiomarqué est indiqué pour l’imagerie et la détection peropératoire des ganglions lymphatiques sentinelles drainant une tumeur primaire chez les patients adultes atteints d’un cancer du sein, mélanome ou carcinome épidermoïde localisé de la cavité buccale.

L’imagerie externe et l’évaluation peropératoire peuvent être réalisées à l’aide d’un dispositif de détection gamma.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ce médicament est réservé à l’usage hospitalier uniquement.

Le médicament ne doit être administré que par des professionnels de la santé ayant une expertise technique dans l’exécution et l’interprétation des procédures de cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles.

Posologie

La dose recommandée est de 50 microgrammes de tilmanocept radiomarqué avec du technétium Tc 99m à 18,5 MBq pour la chirurgie le jour même ou 74 MBq pour la chirurgie du lendemain. La dose de 50 microgrammes ne doit pas être ajustée en fonction des différences de poids corporel. La quantité totale d’injection ne doit pas dépasser 50 microgrammes de tilmanocept, avec une radioactivité maximale totale de 74 MBq (2,0 mCi) par dose.

Le temps minimum recommandé pour l’imagerie est de 15 minutes après l’injection. La cartographie lymphatique peropératoire peut commencer dès 15 minutes après l’injection.

Les patients devant subir une intervention chirurgicale le jour de l’injection recevront 18,5 MBq de produit étiqueté technétium Tc 99m. L’administration doit avoir lieu dans les 15 heures suivant l’intervention chirurgicale et la détection peropératoire.

Les patients devant subir une intervention chirurgicale le lendemain de l’injection recevront 74 MBq de produit marqué au technétium-99m. L’administration doit avoir lieu dans les 30 heures suivant l’intervention chirurgicale et la détection peropératoire.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

Un examen attentif de l’activité à administrer chez ces patients est nécessaire, car une exposition accrue aux rayonnements est possible. La dose de rayonnement pour le patient ne dépasserait pas 0,69 mSv même si aucune dose de 74 MBq n’était éliminée.

Des études extensives de gamme et d’ajustement avec le médicament dans des populations normales et spéciales n’ont pas été réalisées. La pharmacocinétique du tilmanocept technétium Tc 99m chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été caractérisée (voir rubrique 5.2).

Population âgée

Les patients âgés de 65 ans et plus (32%) ont été évalués dans des études cliniques; aucun problème de sécurité n’a été identifié. Aucun ajustement de dose n’est recommandé en fonction de l’âge.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Lymphoseek chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Ce médicament doit être radiomarqué avant l’administration au patient. Le produit radiomarqué est une solution limpide et incolore sans particules visibles.

Après le radiomarquage, l’administration peut être administrée par injection intradermique, sous-cutanée, intratumorale ou péritumorale.

Pour le mélanome, l’administration est intradermique en injections uniques ou multiples.

Pour le cancer du sein, l’administration est intradermique, sous-aréolaire (injections uniques ou multiples divisées) ou péritumorale (injections multiples divisées).

Pour le carcinome épidermoïde de la cavité buccale, l’administration est péritumorale (injections multiples divisées).

Chaque flacon de 50 microgrammes contient un surdosage supplémentaire pour garantir que 50 microgrammes de tilmanocept peuvent être administrés. Cependant, il est nécessaire que le flacon soit préparé comme indiqué et qu’une aliquote de 50 microgrammes soit utilisée pour une dose unique.

Les volumes d’injection individuels ne doivent pas dépasser 0,5 mL ou être inférieurs à 0,1 mL. Le volume total d’injection ne doit pas être supérieur à 1,0 mL et pas inférieur à 0,1 mL. La dilution du produit dans des volumes supérieurs à 1,0 mL pourrait affecter la disposition in vivo de Lymphoseek.

Pour les instructions concernant la préparation et le contrôle de la pureté radiochimique du produit radiopharmaceutique, voir la section 12.

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à l’un des composants du produit pharmaceutique radiomarqué.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Potentiel d’hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

La possibilité d’une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes graves mettant en jeu le pronostic vital, doit toujours être envisagée.

En cas d’hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques, l’administration du médicament doit être arrêtée immédiatement et un traitement intraveineux doit être initié, si nécessaire. Pour permettre une action immédiate en cas d’urgence, les médicaments et les équipements nécessaires tels que le tube endotrachéal et le ventilateur doivent être immédiatement disponibles.

Justification individuelle des avantages / risques

Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements doit être justifiée par le bénéfice probable. L’activité administrée doit dans tous les cas être aussi faible que raisonnablement possible pour obtenir les informations de diagnostic requises.

Insuffisance rénale et hépatique

Un examen attentif du rapport bénéfice / risque chez ces patients est nécessaire car une exposition accrue aux rayonnements est possible. La dose de rayonnement estimée pour le patient ne dépasserait pas 0,69 mSv même si aucune dose de 74 MBq (2,0 mCi) n’était éliminée (voir rubrique 4.2).

Préparation du patient

Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen et une miction fréquente pendant les premières heures suivant l’examen réduirait l’exposition au rayonnement du patient.

Avertissements spécifiques

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Précautions concernant le danger pour l’environnement, voir la section 6.6.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’ajout de très grands volumes d’agents de traçage ou d’autres injectants temporellement ou anatomiquement proximalement à Lymphoseek pourrait affecter la disposition in vivo de Lymphoseek. Les agents de traçage supplémentaires ne doivent pas être injectés dans les 30 minutes suivant l’administration de Lymphoseek.

Aucune autre étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Lorsqu’on veut administrer des produits radiopharmaceutiques à une femme en âge de procréer, il est important de déterminer si elle est enceinte ou non. Toute femme qui a manqué une période doit être considérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute sur sa grossesse potentielle (si la femme a manqué une période, si la période est très irrégulière, etc.), des techniques alternatives n’utilisant pas de rayonnements ionisants (s’il y en a) doivent être proposées au patient.

Grossesse

Il n’y a aucune donnée de l’utilisation de Lymphoseek chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez les animaux n’a été réalisée et on ignore si Lymphoseek peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Les procédures de radionucléides effectuées sur les femmes enceintes impliquent également une dose de rayonnement pour le fœtus. Seules les investigations essentielles doivent donc être effectuées pendant la grossesse, lorsque le bénéfice probable dépasse de loin le risque encouru par la mère et le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le technétium Tc 99m tilmanocept est excrété dans le lait maternel humain.

Avant d’administrer des médicaments radiopharmaceutiques à une mère qui allaite, il faut envisager de retarder l’administration de radionucléides jusqu’à ce que la mère cesse d’allaiter, et quel est le choix le plus approprié de produits radiopharmaceutiques, compte tenu de la sécrétion de activité dans le lait maternel. Si l’administration est jugée nécessaire, l’allaitement doit être interrompu pendant 24 heures après l’injection et les aliments exprimés doivent être jetés.

La fertilité

Des études de fertilité animale n’ont pas été menées avec Lymphoseek.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lymphoseek n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais cliniques avec 553 patients, les réactions défavorables les plus communes étaient:

Irritation Irritation au site d’injection (0,7%, 4 des 553 patients)

Pain Douleur au site d’injection (0,2%, 1 patient sur 553)

Les autres effets indésirables étaient rares, d’intensité légère et de courte durée.

Le tableau suivant présente la manière dont les fréquences sont reflétées dans cette section:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Des études cliniques ont évalué l’incidence des effets indésirables énumérés ci-dessous chez 553 sujets de 18 ans et plus ayant reçu Lymphoseek. Ces réactions étaient temporellement liées à l’administration de Lymphoseek et pourraient être dues à d’autres médicaments administrés à des patients ou à des interventions chirurgicales.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Hypercalcémie

Troubles du système nerveux

Peu fréquent: Aphasie, Vertiges, Maux de tête, Paresthésie

Troubles oculaires

Peu fréquent: vision floue

Troubles cardiaques

Peu fréquent: Tachycardie sinusale

Troubles vasculaires

Peu fréquent: Flushing

Problèmes gastro-intestinaux

Peu fréquent: Nausées

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: Irritation de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: Douleur dans les extrémités, Douleur musculo-squelettique, Douleur au cou, Douleur dans la mâchoire

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: Miction urgente, Pollakiurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: Douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent: Irritation du site d’injection, Douleur au point d’injection, Sensation de brûlure

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Peu fréquent: Douleur au site d’incision, Seroma, Déhiscence de la plaie

L’exposition aux rayonnements ionisants est liée à l’induction du cancer et à un risque de développement de malformations héréditaires. Comme la dose efficace pour un adulte (70 kg) est de 0,69 mSv lorsque l’activité maximale recommandée de 74 MBq est administrée, on s’attend à ce que les événements indésirables se produisent avec une faible probabilité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via les coordonnées ci-dessous: –

Royaume-Uni: – via le Yellow Card Scheme sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande: – via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

La quantité totale d’injection ne doit pas dépasser 50 microgrammes de tilmanocept, avec une radioactivité maximale totale de 74 MBq par dose. Un surdosage chronique ou aigu est peu susceptible de se produire compte tenu de la quantité totale d’injection.

Aucune conséquence clinique n’a été observée à des doses équivalant à 3,7 fois la dose recommandée de Lymphoseek chez l’homme, ou à 390 fois l’exposition humaine anticipée au tilmanocept chez les animaux.

En cas d’administration d’un surdosage par tilmanocept, la dose absorbée par le patient doit être réduite si possible en augmentant l’élimination du radionucléide du corps par une miction fréquente ou par une diurèse forcée et une miction fréquente de la vessie.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: radiopharmaceutique diagnostique, détection tumorale, code ATC: V09IA09.

Mécanisme d’action

Lymphoseek est un produit radiopharmaceutique ciblé sur les récepteurs qui est conçu pour traverser rapidement les vaisseaux lymphatiques; il biotarque, accumule et est retenu dans les principaux ganglions lymphatiques prédictifs et drainants (ganglions lymphatiques sentinelles). La substance médicamenteuse, le tilmanocept, se lie spécifiquement aux protéines du récepteur de liaison au mannose (CD206) qui résident à la surface des macrophages et des cellules dendritiques. Les macrophages sont présents en fortes concentrations dans les ganglions lymphatiques.

Le tilmanocept est une macromolécule constituée de plusieurs unités d’acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA) et de mannose, chacune étant liée de manière synthétique à un squelette de dextrane de 10 kDa. Le mannose joue le rôle de substrat pour le récepteur et le DTPA sert d’agent chélateur pour le marquage au technétium Tc 99m. Le diamètre moyen du tilmanocept est de 7 nm et cette petite taille moléculaire permet un transit accru dans les canaux lymphatiques, ce qui se traduit par une clairance rapide et constante du site d’injection.

Après reconstitution et marquage, Lymphoseek est destiné à être injecté à proximité de la tumeur et utilisé en imagerie de détection gamma préopératoire en conjonction avec une gamma caméra stationnaire (scintigraphie), tomographie par émission monophotonique (SPECT) ou SPECT / tomographie par ordinateur SPECT / CT, et / ou en peropératoire en conjonction avec une sonde de détection gamma pour localiser les ganglions lymphatiques sentinelles dans la voie lymphatique drainant la tumeur.

Dans des études in vitro , le technétium Tc 99m tilmanocept a montré une liaison spécifique et étroite aux récepteurs CD206 humains avec une affinité de Kd = 2,76 x 10 -11 M. Au cours des études cliniques de phase 1, environ 0,5 à 1,8% de la dose est accumulé dans les ganglions lymphatiques drainants grâce à une liaison spécifique après 30 minutes. La liaison du tilmanocept au technétium Tc 99m est indépendante du type ou de la gravité de la tumeur.

Efficacité clinique

Dans les études cliniques de phase 3, le tilmanocept marqué au technétium-Tc 99m était détectable dans les ganglions lymphatiques sentinelles en moins de 10 minutes. Dans l’analyse d’imagerie gamma externe, il a été démontré que le tilmanocept marqué au technétium Tc 99m est conservé dans les mêmes ganglions lymphatiques drainants pendant 30 heures. Lymphoscintigraphie préopératoire a été réalisée chez 100% des patients atteints de mélanome, 100% des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou, et 82% des patients atteints de cancer du sein. Le taux global de concordance entre la localisation des ganglions lymphatiques (déterminée par détection de la radioactivité) sur la lymphoscintigraphie préopératoire et l’enquête peropératoire sur les ganglions lymphatiques était de 97,8% pour tous les patients.

Dans les études cliniques de phase 3 chez des patientes atteintes d’un cancer du sein cartographié avec technilium Tc 99m tilmanocept et colorant bleu vital, technilium 99m tilmanocept localisé chez 99,91% des patients avec une moyenne de 2,08 ganglions lymphatiques sentinelles localisés par patient par méta-analyses à effets fixes. Ces taux étaient significativement plus élevés (p <0,0001) contre une méta-analyse des effets aléatoires des taux de localisation de la littérature publiée pour les agents de cartographie lymphatique colloïdale tel qu’utilisé dans la pratique clinique européenne. Dans une méta-analyse à effets fixes de deux études de phase 3, le technétium 99m tilmanocept localisé dans 99,99% des ganglions lymphatiques excisés colorés en bleu par un colorant bleu vital (concordance). Alternativement, le colorant bleu vital localisé dans 66,96% des ganglions lymphatiques excisés détectés par technilium Tc 99m tilmanocept (concordance inverse).

Dans les études cliniques de phase 3 chez des patients atteints de mélanome avec le tilmanocept technétium Tc 99m et le colorant bleu vital, tilmanocept technétium Tc 99m localisé chez 99,89% des patients avec une moyenne de 2,30 ganglions lymphatiques sentinelles localisés par patient par méta-analyses à effets fixes. Ces taux étaient significativement plus élevés (p <0,0001) contre une méta-analyse des effets aléatoires des taux de localisation de la littérature publiée pour les agents de cartographie lymphatique colloïdale tel qu’utilisé dans la pratique clinique européenne. Dans une méta-analyse à effets fixes de deux études de phase 3, le technétium 99m tilmanocept localisé dans 99,99% des ganglions lymphatiques excisés colorés en bleu par un colorant bleu vital (concordance). Alternativement, le colorant bleu vital localisé dans 63,50% des ganglions lymphatiques excisés détectés par technilium Tc 99m tilmanocept (concordance inverse).

Dans une étude clinique de phase 3 chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde intraoral ou cutané, le technétium 99m tilmanocept ganglions lymphatiques sentinelles localisés chez 97,59% des patients qui ont subi une évaluation des ganglions lymphatiques. Relativement à l’état pathologique de la collection de ganglions lymphatiques d’une dissection complète des ganglions lymphatiques, tilmanocept technétium Tc 99m correctement localisée dans les ganglions lymphatiques sentinelles prédictive de l’hébergement de tumeur métastatique chez 38 des 39 patients, pour un faux taux négatif de 2,56%. La précision globale du technétium Tc 99m tilmanocept pour l’identification des vrais patients positifs et vrais négatifs par rapport à la pathologie dans les ganglions lymphatiques localisés était de 98,80%.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur Lymphoseek dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la visualisation du drainage lymphatique des tumeurs malignes solides à des fins diagnostiques (voir rubrique 4.2 pour les informations pédiatriques).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Deux essais cliniques de phase 1 chez des patients atteints de cancer du sein et une étude de phase 1 chez des patients atteints de mélanome ont été complétés. L’objectif des études comprenait l’évaluation radiopharmacocinétique de Lymphoseek.

Distribution

Dans une étude de phase 1 chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, Lymphoseek a démontré une clairance rapide du site d’injection (4, 20 et 100 microgrammes) aux trois doses testées (constantes de vitesse d’élimination comprises entre 0,222 / h et 0,278 / h). Absorption de tilmanocept de technétium Tc 99m dans le ganglion sentinelle primaire augmentée proportionnellement à la dose (p = 0,009): injection de Lymphoseek à 4, 20 et 100 microgrammes produit des niveaux de ganglions sentinelles primaires (L SN ) de 0,09 ± 0,20 pmol, 6,53 ± 2,52 pmol et 10,58 ± 8,43 pmoles de tilmanocept de technétium-99m, respectivement. Le pourcentage de la dose injectée atteignant le ganglion sentinelle primaire (% ID SN ) était de 0,05% ± 0,10%, 0,52% ± 0,38%, 0,21% ± 0,17% dans les groupes de dose Lymphoseek de 4, 20 et 100 microgrammes, respectivement. Le% de plasma ID par gramme pour deux niveaux de dose a culminé à 4 heures; les valeurs moyennes pour les doses de 4 et 100 microgrammes étaient de 0,0090% / g ± 0,0048% / g et 0,0039% / g ± 0,0046% / g, respectivement. La dose de 20 microgrammes a culminé à 2,5 heures avec un% ID / g moyen de 0,0023% / g ± 0,0005% / g.

Dans la deuxième étude de phase 1 chez des patients atteints de cancer du sein chez lesquels on a injecté 20 microgrammes de Lymphoseek, la constante d’élimination moyenne du technétium Tc 99m tilmanocept était de 0,299 / h et la demi-vie au site d’injection était de 2,6 h. Le% ID SN était de 1,68% ± 1,22% dans le groupe injection-chirurgie de 3 heures et de 1,81% ± 2,19% dans le groupe injection-chirurgie de 16 heures de Lymphoseek.

Dans l’étude de phase 1 chez des patients atteints de mélanome, Lymphoseek aux trois doses testées (20, 100 et 200 microgrammes) a dégagé le site d’injection avec des constantes de taux d’élimination comprises entre 0,227 / h et 0,396 / h. au site d’injection de 1,75 à 3,05 h). L’absorption du tilmanocept de technétium Tc 99m dans le ganglion sentinelle primaire a augmenté proportionnellement à la dose: Lymphoseek injectable à 20, 100 et 200 microgrammes a produit des valeurs L SN de 5,01 ± 8,02 pmol, 17,5 ± 13,7 pmol et 58,2 ± 41,2 pmol de technétium 99m tilmanocept, respectivement. Le% ID SN absorbé dans le ganglion lymphatique primaire était de 0,50% pour la dose de 20 microgrammes, 0,35% pour la dose de 100 microgrammes, 0,58% pour la dose de 200 microgrammes de Lymphoseek. Le% de plasma ID par gramme pour deux niveaux de dose atteint son maximum à 15 minutes; les valeurs moyennes pour les doses de 20 et 200 microgrammes étaient de 0,0104% / g ± 0,0135% / g et 0,0065% / g ± 0,0082% / g, respectivement. La dose de 100 microgrammes a atteint un pic à 1 et 2 heures avec un% ID / g moyen de 0,0018% / g ± 0,001% / g à chaque moment.

Élimination

Le tilmanocept Technetium Tc 99m est éliminé principalement par les reins. Le métabolisme du technétium Tc 99m tilmanocept n’a pas été étudié expérimentalement. Le tilmanocept peut être métabolisé dans le foie en ses molécules composantes, à savoir le dextran (qui est excrété par voie rénale et / ou métabolisé en glucose), le mannose (un sucre endogène) et l’acide diéthylènetriaminepentaacétique (qui est excrété par les reins). Comme avec tous les métabolites généraux, en particulier ceux dans lesquels le foie joue un rôle mesurable d’élimination, une élimination biliaire du technétium Tc 99m tilmanocept est également susceptible de se produire.

Le% ID pour le foie, les reins et la vessie, calculé à partir des scanners corporels chez les patientes atteintes du cancer du sein 1, 2,5 et 12 heures après l’administration était en tout temps inférieur à 2,6% (toutes doses confondues). Le% ID pour le foie, les reins et la vessie calculé à partir des scanners corporels des patients atteints de mélanome 1 et 12 heures après l’administration variait de 1,1% à 3,1% à 1 heure et diminuait à moins de 1% en 12 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité aiguë et répétée et de génotoxicité.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tréhalose, dihydrate

Glycine (E640)

Ascorbate de sodium (E301)

Chlorure stanneux dihydraté (E512)

Hydroxyde de sodium (E524)

Acide chlorhydrique dilué (E507)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés aux sections 6.6 et 12.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

Après le radiomarquage

6 heures. Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Stocker en utilisant un blindage anti-radiation approprié.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après radiomarquage du médicament, voir rubrique 6.3.

Le stockage des produits radiopharmaceutiques doit être conforme à la réglementation nationale sur les matières radioactives.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 8 mL en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc butyle scellé par un sceau amovible. Chaque flacon contient 50 microgrammes de tilmanocept.

Conditionnement de 1 et 5 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avertissement général

Les produits radiopharmaceutiques doivent être reçus, utilisés et administrés uniquement par des personnes autorisées dans des milieux cliniques désignés. Leur réception, stockage, utilisation, transfert et élimination sont soumis à la réglementation et / ou aux licences appropriées de l’organisme officiel compétent.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire aux exigences en matière de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions aseptiques appropriées doivent être prises.

Le contenu du flacon ne doit être utilisé que dans la préparation et le marquage radioactif de Lymphoseek et ne doit pas être administré directement au patient sans d’abord subir la procédure de préparation. Chaque flacon de 50 microgrammes contient un surdosage supplémentaire pour garantir que 50 microgrammes de tilmanocept peuvent être administrés. Cependant, il est nécessaire que le flacon soit préparé comme indiqué et qu’une aliquote de 50 microgrammes soit utilisée pour une dose unique pour le patient; tout matériel restant doit être jeté après reconstitution et utilisation, voir section 12.

Pour les instructions sur la reconstitution et le marquage radioactif du médicament avant administration, voir rubrique 12. Le produit radiomarqué est une solution limpide et incolore sans particules visibles.

Si à tout moment dans la préparation de ce produit l’intégrité de ce flacon est compromise, il ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière à minimiser le risque de contamination du médicament et l’irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Le contenu du kit avant préparation extemporanée n’est pas radioactif. Cependant, après le pertechnétate de sodium ( 99m Tc), on ajoute Ph.Eur, un blindage adéquat de la préparation finale doit être maintenu.

L’administration de produits radiopharmaceutiques crée des risques de rayonnements externes pour d’autres personnes ou de contamination par des déversements d’urine, des vomissements, etc. Des précautions de radioprotection doivent donc être prises conformément à la réglementation nationale.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Norgine BV

Hogehilweg 7

1101CA Amsterdam

Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/955/002

EU / 1/14/955/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19 novembre 2014

10. Date de révision du texte

16 septembre 2017

11. Dosimétrie

Le technétium ( 99m Tc) est produit au moyen d’un générateur ( 99 Mo / 99m Tc) et se désintègre en émettant un rayonnement gamma d’énergie moyenne de 140 keV et une demi-vie de 6,02 heures en technétium ( 99m Tc) qui, Compte tenu de sa longue demi-vie de 2,13 x 10 5 ans peut être considérée comme quasi stable.

L’estimation de la dose de rayonnement pour un certain nombre d’organes est basée sur les valeurs de référence de MIRD et de MIRD S, et a été calculée à partir de données biologiques sur l’absorption d’organes et la clairance sanguine.

Les doses de rayonnement aux organes et aux tissus d’un patient moyen (70 kg) par MBq de Lymphoseek radiomarqué sont indiquées dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1. Dose estimée absorbée par Lymphoseek chez les patientes atteintes d’un cancer du sein a

Dose estimée absorbée par le rayonnement pour le cancer du sein, mGy / MBq

Organe cible

Adultes

cerveau

0,0002

sein (site d’injection)

0.0897

paroi de la vésicule biliaire

0,0019

paroi inférieure du gros intestin

0,0007

intestin grêle

0,0005

estomac

0,0010

paroi supérieure du gros intestin

0,0007

un rein

0.0101

foie

0,0018

poumons

0,0020

muscle

0,0005

ovaires

0.0101

moelle rouge

0,0007

OS

0,0010

rate

0,0015

testicules

0,0027

thymus

0.0063

thyroïde

0,0048

vessie

0,0032

corps total (sang) b

0,0011

Dose efficace (E)

(mâles, mSv / MBq)

0.01600

Dose efficace (E)

(femelles, mSv / MBq)

0.01785

a Calculé à partir des données de 18 patientes atteintes d’un cancer du sein ayant reçu quatre injections péritumorales de doses de 4, 20 et 100 microgrammes de Lymphoseek.

b Le sang représente l’exposition totale du corps séparée des mesures indépendantes d’autres organes et tissus.

Tableau 2. Dose estimée absorbée par Lymphoseek chez les patients atteints de mélanome

Dose estimée absorbée par le rayonnement pour le mélanome, mGy / MBq

Organe cible

Adultes atteints de mélanome

cerveau

0.0050

sein (site d’injection)

0.0427

paroi de la vésicule biliaire

0.0038

paroi inférieure du gros intestin

0,0031

intestin grêle

0,0032

estomac

0,0030

paroi supérieure du gros intestin

0,0031

un rein

0.0150

foie

0.0050

poumons

0,0032

muscle

0,0024

ovaires

0.0162

moelle rouge

0,0027

OS

0,0047

rate

0,0032

testicules

0,0056

thymus

0,0031

thyroïde

0.0025

vessie

0,0076

corps total (sang) b

0,0030

Dose efficace (E)

(mâles, mSv / MBq)

0.01094

Dose efficace (E)

(femelles, mSv / MBq)

0.01357

a Calculé à partir des données de 18 patients atteints de mélanome qui ont reçu quatre injections intradermiques de doses de 20, 100 et 200 microgrammes de Lymphoseek.

b Le sang représente l’exposition totale du corps séparée des mesures indépendantes d’autres organes et tissus.

12. Instructions pour la préparation de produits radiopharmaceutiques

Radioprotection – Manutention du produit

Utiliser des gants imperméables, un écran anti-radiation efficace et des mesures de sécurité appropriées lors de la manipulation de Lymphoseek afin d’éviter une exposition inutile au rayonnement du patient, des travailleurs, du personnel clinique et d’autres personnes .

Les produits radiopharmaceutiques doivent être utilisés par ou sous le contrôle de professionnels de la santé qualifiés par une formation spécifique et une expérience dans l’utilisation et la manipulation sécuritaires des radionucléides et dont l’expérience et la formation ont été approuvées par l’organisme gouvernemental compétent autorisé à utiliser des radionucléides.

Instructions pour le radiomarquage de la fiole de 50 microgrammes de poudre de tilmanocept avec des considérations générales sur le technétium Tc 99m

Les composants du flacon du kit sont stériles, non pyrogènes et sont uniquement destinés à la préparation de Lymphoseek. Ne pas administrer les composants du flacon non préparés du kit directement à un patient.

Suivre les procédures aseptiques pendant la préparation et l’administration.

Suivre les précautions appropriées de radioprotection pendant la préparation et l’administration. Utiliser un blindage anti-radiation pour Lymphoseek radiomarqué afin d’éviter l’exposition aux rayonnements.

N’utiliser que l’éluat du générateur de technétium Tc 99m préalablement élué dans les 8 heures. Pour la plus grande pureté radiochimique, reconstituer avec l’éluat du technétium Tc 99m fraîchement élué.

Les réactions de marquage au technétium Tc 99m dépendent du maintien de l’ion stanneux à l’état réduit. L’injection de pertechnétate de sodium (Tc 99m) contenant des oxydants ne doit pas être utilisée pour reconstituer ce kit. Les flacons sont scellés sous azote; l’air ou l’oxygène est nocif pour le contenu du flacon et, par conséquent, le flacon ne doit pas être ventilé.

Lymphoseek, solution radiomarquée pour injection doit être utilisé dans les 6 heures suivant la reconstitution. La dose doit contenir au moins le niveau prévu de radioactivité Tc 99m pour la chirurgie du jour (18,5 MBq) ou la chirurgie du lendemain (74 MBq) au moment de l’administration.

Détermination des volumes d’injection

Lymphoseek peut être administré à un patient en une seule injection ou en plusieurs injections. Avant la préparation, déterminer la technique d’injection prévue et le nombre d’injections qui seront utilisées pour un patient donné. Pour chaque injection, préparer une seringue séparée. Sur la base du nombre prévu de seringues d’injection et du volume d’injection total prévu par patient, déterminer (à partir du tableau 3 ci-dessous) le volume de la fiole reconstituée de Lymphoseek radiomarqué.

Chaque fiole de Lymphoseek, une fois reconstituée et radiomarquée, contiendrait 50 microgrammes de produit avec un surdosage supplémentaire lorsqu’elle est préparée conformément aux instructions et administrée comme indiqué dans le Tableau 3. Le surdosage est de 12,5 microgrammes pour permettre les tests de pureté radiochimique et pour s’assurer que 50 microgrammes de tilmanocept peut être livré. Le contenu total du flacon ne doit pas être administré à un seul patient. Le produit radiomarqué doit être utilisé dans les 6 heures suivant sa préparation. Jetez le produit inutilisé.

Tableau 3: Injections de Lymphoseek par volume d’injection

Nombre désiré d’injections

Volume total à injecter

Volume total de reconstitution de fiole de Lymphoseek

1 injection de 0,1 ml

0,1 ml

0,125 ml

5 injections de 0,1 ml, ou

2 x 0,25 ml d’injections, ou

1 injection de 0,5 ml

0.5 ml

0,625 mL

5 x 0,2 ml d’injections, ou

4 x 0,25 ml d’injections, ou

2 x 0,5 ml d’injections

1,0 mL

1,25 ml

Méthode de préparation

La préparation de la solution injectable radiomarquée Lymphoseek à partir du kit est réalisée selon la procédure aseptique suivante:

une. Avant le radiomarquage, inspectez le flacon de poudre de tilmanocept pour déceler tout dommage. Ne pas utiliser si l’intégrité du flacon semble compromise.

b. Pour le radiomarquage, utiliser une solution de pertechnétate de sodium (Tc 99m) provenant d’un générateur de technétium Tc 99m dans les 8 heures suivant son élution.

c. Ne pas purger le flacon de poudre de tilmanocept avant ou pendant le radiomarquage.

ré. À l’aide d’une seringue stérile, prélever approximativement 23,1 MBq ou 92,5 MBq de solution de pertechnétate de sodium (Tc 99m) dans un volume d’environ 0,125 mL (pour un volume de flacon reconstitué de 0,125 mL) ou d’environ 0,5 mL (pour un volume de flacon reconstitué de 0,625 mL ou 1,25 mL ). Analyser la seringue pour l’activité technétium Tc 99m dans un calibreur de dose.

e. Avant le radiomarquage, inscrire la quantité de radioactivité, le volume de la fiole reconstituée, la date et l’heure, l’heure d’expiration et le numéro de lot dans l’espace prévu sur l’étiquette du flacon de produit radioactif et l’apposer sur le flacon de poudre tilmanocept. Placer le flacon dans un bouclier anti-radiations et désinfecter le septum avec une lingette imbibée d’alcool.

F. Ajouter aseptiquement une solution de pertechnétate de sodium (Tc 99m) (de l’étape d ci-dessus) à la fiole de poudre de tilmanocept. Sans retirer l’aiguille, retirer un volume égal de gaz de l’espace de tête. Ne pas évacuer.

g. Retirez l’aiguille, tournez doucement le flacon pour mélanger le contenu, puis laissez-le reposer à température ambiante pendant au moins 15 minutes.

h. Ajouter aseptiquement une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%), si nécessaire, au produit radiomarqué dans le flacon de poudre de tilmanocept pour amener le volume au volume reconstitué du flacon de 0,125 mL, 0,625 mL ou 1,25 mL avant remplissage de la dose du patient dans une seringue (s). Pour normaliser la pression, retirer un volume égal de gaz de l’espace de tête.

je. Analyser le flacon radiomarqué pour la radioactivité totale en utilisant un calibreur de dose. Inscrivez la concentration d’activité du technétium Tc 99m, le volume total, la date et l’heure du dosage, l’heure d’expiration et le numéro de lot sur l’étiquette de l’écran fournie avec le kit. Apposez l’étiquette sur le bouclier.

j. Déterminer la pureté radiochimique du produit radiomarqué comme décrit ci-dessous.

k. Retirer le volume requis du produit radiomarqué dans le nombre requis de seringues. Doser la (les) seringue (s) dans un calibrateur de dose. Inscrivez la quantité de radioactivité, la date et l’heure du test, le volume et le temps d’expiration (cela ne doit pas dépasser 6 heures à partir du moment de la préparation) sur une étiquette de seringue et fixez-la sur la (les) seringue (s).

l. Conserver le produit radiomarqué dans un bouclier. Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Utiliser dans l’heure d’expiration sur l’étiquette.

Détermination de la pureté radiochimique de Lymphoseek radiomarqué

Déterminer la pureté radiochimique du Lymphoseek radiomarqué par chromatographie en couche mince instantanée (ITLC) en utilisant soit Whatman Grade 1, 3MM, 31ET Chr ou Biodex 150-001 Red Strips (papier de chromatographie de cellulose) en utilisant la méthode suivante:

une. Marquer la bande chromatographique pour l’origine, le milieu et les lignes de front de solvant avec un crayon comme indiqué ci-dessous:

b. Appliquer une petite goutte (3 – 10 microlitres) du produit radiomarqué au centre de la bande de chromatographie d’origine.

c. Placer la bande dans une chambre de chromatographie contenant 1 ml d’acétone comme solvant de développement. Laisser le solvant migrer vers la ligne de front du solvant (5 cm du bas des bandes Whatman et 3,5 cm pour la bande Biodex). Retirer la bande de la chambre, laisser sécher et couper en deux. Compter chaque moitié de la bande avec un appareil de comptage de radioactivité approprié (calibrateur de dose ou analyseur multicanal).

ré. Calculer le pourcentage de pureté radiochimique (% RCP) comme suit:

e. Ne pas utiliser le Lymphoseek radiomarqué si la pureté radiochimique est inférieure à 90%.

Acquisition d’images / cartographie des ganglions lymphatiques sentinelles

Cancer du sein, mélanome et carcinome épidermoïde des applications de la cavité buccale chez l’adulte:

• Dans les études cliniques, les patients ont reçu Lymphoseek jusqu’à 30 heures avant la chirurgie. Un compteur gamma portable (représenté par n’importe quelle sonde de détection gamma portable) a été utilisé en peropératoire pour identifier les ganglions lymphatiques sentinelles localisant le technétium 99m Tc. Dans les études cliniques utilisant Lymphoseek, les chercheurs ont utilisé une règle de seuil pour la localisation positive du technétium 99m estimée à l’aide des comptages de radioactivité de fond plus trois écarts-types du niveau moyen de fond (c. -à-d . différence probable par rapport au bruit de fond) [voir le tableau 4]. Les comptes de fond ont été typiquement déterminés à partir d’un tissu d’au moins 20 centimètres distalement par rapport au site d’injection.

Tableau 4: Exemple de seuil de règle à trois sigmas

Contexte compte un

Valeur seuil de trois sigma

5

11,71

dix

19,49

15

26,62

20

33,42

25

40,00

une moyenne de trois comptes de 2 secondes ou d’un compte de 10 secondes

• Tous les agents de cartographie lymphatique utilisent des éléments du système lymphatique pour la distribution. L’imagerie et la détection des ganglions lymphatiques sentinelles avec Lymphoseek dépendent de son ciblage moléculaire spécifique et de la liaison aux cellules réticulo-endothéliales dans les ganglions lymphatiques. La distorsion de l’architecture et de la fonction du système lymphatique sous-jacent par une intervention chirurgicale étendue, une radiothérapie ou une maladie métastatique peut entraîner une diminution de la localisation de Lymphoseek dans les ganglions lymphatiques. Sur la base d’études cliniques, le taux de localisation (pourcentage de tous les patients ayant au moins un ganglion chaud) et le degré de localisation (nombre moyen de ganglions chauds par patient) de Lymphoseek ne dépendent pas de la technique d’injection radiopharmaceutique. L’utilisation de Lymphoseek est destinée à compléter la palpation, l’inspection visuelle et d’autres procédures importantes pour la localisation des ganglions lymphatiques. La cartographie lymphatique peropératoire par détection gamma peut débuter dès 15 minutes après l’injection et dans les 30 heures (pour la chirurgie du lendemain) de l’administration de Lymphoseek.

• Après l’injection de Lymphoseek, une imagerie de détection gamma externe peut être réalisée. Le temps recommandé pour l’imagerie préopératoire est de 15 minutes après l’injection, mais peut commencer dès 10 minutes. Les procédures d’imagerie préopératoire efficaces comprennent la scintigraphie gamma planaire, SPECT et SPECT / CT. Bien que ceux-ci soient complémentaires du sondage gamma peropératoire, ces images acquises ne doivent pas être considérées comme un substitut à un sondage peropératoire efficace et approfondi avec une sonde de détection gamma portable.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.