Lucentis 10 mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Lucentis ® 10 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml contient 10 mg de ranibizumab *. Chaque flacon contient 2,3 mg de ranibizumab dans 0,23 ml de solution. Cela fournit une quantité utilisable pour délivrer une dose unique de 0,05 ml contenant 0,5 mg de ranibizumab.

* Le ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules d’ Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution aqueuse limpide, incolore à jaune pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Lucentis est indiqué chez les adultes pour:

• Le traitement de la dégénérescence maculaire néovasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA)

• Le traitement de la déficience visuelle due à la néovascularisation choroïdienne (NVC)

• Le traitement de la déficience visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (DME)

• Le traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine rétinienne (branche OVR ou OVR centrale)

4.2 Posologie et mode d’administration

Lucentis doit être administré par un ophtalmologiste qualifié expérimenté dans les injections intravitréennes.

Posologie

La dose recommandée pour Lucentis est de 0,5 mg administrée en une seule injection intravitréenne. Cela correspond à un volume d’injection de 0,05 ml. L’intervalle entre deux doses injectées dans le même œil doit être d’au moins quatre semaines.

Le traitement est initié avec une injection par mois jusqu’à ce que l’acuité visuelle maximale soit atteinte et / ou qu’il n’y ait aucun signe d’activité de la maladie, c’est-à-dire aucun changement de l’acuité visuelle et autres signes et symptômes de la maladie. Chez les patients atteints de DMLA humide, de DME et d’OVR, au départ, trois injections mensuelles consécutives ou plus peuvent être nécessaires.

Par la suite, les intervalles de surveillance et de traitement devraient être déterminés par le médecin et devraient être basés sur l’activité de la maladie, évaluée par l’acuité visuelle et / ou les paramètres anatomiques.

Si, de l’avis du médecin, les paramètres visuels et anatomiques indiquent que le patient ne bénéficie pas d’un traitement continu, Lucentis doit être arrêté.

La surveillance de l’activité de la maladie peut comprendre un examen clinique, des tests fonctionnels ou des techniques d’imagerie (p. Ex. Tomographie par cohérence optique ou angiographie à la fluorescéine).

Si les patients sont traités selon un schéma thérapeutique, une fois l’acuité visuelle maximale atteinte et / ou s’il n’y a aucun signe d’activité, les intervalles de traitement peuvent être prolongés par paliers jusqu’à ce que des signes d’activité de la maladie ou de déficience visuelle réapparaissent. L’intervalle de traitement doit être prolongé de pas plus de deux semaines à la fois pour la DMLA humide et peut être prolongé jusqu’à un mois à la fois pour DME. Pour l’OVR, les intervalles de traitement peuvent également être prolongés progressivement, mais il n’y a pas suffisamment de données pour conclure sur la longueur de ces intervalles. Si l’activité de la maladie réapparaît, l’intervalle de traitement doit être raccourci en conséquence.

Le traitement de la déficience visuelle due à la NVC doit être déterminé individuellement par patient en fonction de l’activité de la maladie. Certains patients peuvent avoir besoin d’une seule injection au cours des 12 premiers mois; d’autres peuvent nécessiter un traitement plus fréquent, y compris une injection mensuelle. Pour la CNV secondaire à la myopie pathologique (MP), de nombreux patients peuvent n’avoir besoin que d’une ou deux injections au cours de la première année (voir rubrique 5.1).

Lucentis et photocoagulation au laser dans le DME et dans l’œdème maculaire secondaire à BRVO

Il existe une certaine expérience de l’administration concomitante de Lucentis et de la photocoagulation au laser (voir rubrique 5.1). Lorsqu’il est administré le même jour, Lucentis doit être administré au moins 30 minutes après la photocoagulation au laser. Lucentis peut être administré à des patients ayant déjà reçu une photocoagulation au laser.

Lucentis et thérapie photodynamique de vertéporfine dans CNV secondaire à PM

Il n’y a pas d’expérience d’administration concomitante de Lucentis et de vertéporfine.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Lucentis n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Cependant, aucune considération spéciale n’est nécessaire dans cette population.

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est requis chez les personnes âgées. L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans atteints d’OMD est limitée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Lucentis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant une déficience visuelle due à la NVC sont décrites à la section 5.1.

Méthode d’administration

Flacon à usage unique pour utilisation intravitréenne uniquement.

Puisque le volume contenu dans le flacon (0,23 ml) est supérieur à la dose recommandée (0,05 ml), une partie du volume contenu dans le flacon doit être jetée avant l’administration.

Lucentis devrait être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l’administration.

Pour plus d’informations sur la préparation de Lucentis, voir rubrique 6.6.

La procédure d’injection doit être effectuée dans des conditions aseptiques, ce qui comprend l’utilisation de désinfection chirurgicale des mains, des gants stériles, un drap stérile et un spéculum de paupière stérile (ou équivalent) et la disponibilité de paracentèse stérile (si nécessaire). Les antécédents médicaux du patient pour les réactions d’hypersensibilité doivent être soigneusement évalués avant l’intervention intravitréenne (voir rubrique 4.4). Une anesthésie adéquate et un microbicide topique à large spectre pour désinfecter la peau périoculaire, la paupière et la surface oculaire doivent être administrés avant l’injection, conformément à la pratique locale.

L’aiguille d’injection doit être insérée de 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe. Le volume d’injection de 0,05 ml est ensuite délivré; un site scléral différent doit être utilisé pour les injections suivantes.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients atteints d’infections oculaires ou périoculaires actives ou suspectées.

Les patients atteints d’inflammation intraoculaire sévère active.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions intravitréennes liées à l’injection

Des injections intravitréennes, y compris celles avec Lucentis, ont été associées à une endophtalmie, une inflammation intraoculaire, un décollement rhegmatogène de la rétine, une déchirure rétinienne et une cataracte traumatique iatrogène (voir rubrique 4.8). Des techniques d’injection aseptique appropriées doivent toujours être utilisées lors de l’administration de Lucentis. En outre, les patients doivent être surveillés pendant la semaine suivant l’injection pour permettre un traitement précoce en cas d’infection. Les patients doivent être avisés de signaler sans délai tout symptôme évocateur d’endophtalmie ou l’un des événements mentionnés ci-dessus.

La pression intraoculaire augmente

Des augmentations transitoires de la pression intraoculaire (PIO) ont été observées dans les 60 minutes suivant l’injection de Lucentis. Des augmentations soutenues de la PIO ont également été identifiées (voir rubrique 4.8). La pression intraoculaire et la perfusion de la tête du nerf optique doivent être surveillées et gérées de manière appropriée.

Les patients doivent être informés des symptômes de ces effets indésirables potentiels et doivent informer leur médecin s’ils présentent des signes tels que des douleurs oculaires ou une gêne accrue, une aggravation des rougeurs oculaires, une vision floue ou altérée, un nombre accru de petites particules dans leur vision, ou sensibilité accrue à la lumière (voir rubrique 4.8).

Traitement bilatéral

Des données limitées sur l’utilisation bilatérale de Lucentis (y compris l’administration le jour même) ne suggèrent pas un risque accru d’événements indésirables systémiques par rapport à un traitement unilatéral.

Immunogénicité

Il y a un potentiel d’immunogénicité avec Lucentis. Comme il existe un potentiel d’augmentation de l’exposition systémique chez les sujets atteints d’OMD, un risque accru d’hypersensibilité chez cette population de patients ne peut être exclu. Les patients doivent également être informés de signaler si une inflammation intraoculaire augmente en gravité, ce qui peut être un signe clinique attribuable à la formation d’anticorps intraoculaires.

L’utilisation concomitante d’autres anti-VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire)

Lucentis ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments anti-VEGF (systémique ou oculaire).

Retenir Lucentis

La dose doit être refusée et le traitement ne doit pas être repris avant le prochain traitement prévu dans les cas suivants:

• une diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (AVBC) de ≥30 lettres par rapport à la dernière évaluation de l’acuité visuelle;

• une pression intraoculaire ≥ 30 mmHg;

• une rupture de la rétine;

• une hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou, si la taille de l’hémorragie est ≥50%, de la surface totale de la lésion;

• a pratiqué ou a planifié une chirurgie intraoculaire au cours des 28 jours précédents ou suivants.

Déchirure épithéliale de pigment rétinien

Les facteurs de risque associés au développement d’une déchirure épithéliale pigmentaire rétinienne après un traitement anti-VEGF pour la DMLA humide et potentiellement aussi d’autres formes de NVC, comprennent un décollement de la rétine épithélial pigmentaire important et / ou élevé. Lors de l’instauration du traitement par le ranibizumab, des précautions doivent être prises chez les patients présentant ces facteurs de risque de déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien.

Décollement de la rétine rhizomateux ou trous maculaires

Le traitement doit être interrompu chez les sujets présentant un décollement rhegmatogène de la rétine ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.

Populations avec des données limitées

Il n’y a qu’une expérience limitée dans le traitement des sujets atteints d’OMD due au diabète de type I. Lucentis n’a pas été étudié chez des patients ayant déjà reçu des injections intravitréennes, chez des patients présentant une infection systémique active, une rétinopathie diabétique proliférante ou chez des patients présentant des affections oculaires concomitantes telles qu’un décollement de la rétine ou un trou maculaire. Il n’y a également aucune expérience de traitement avec Lucentis chez les patients diabétiques avec un taux d’HbA1c supérieur à 12% et une hypertension incontrôlée. Ce manque d’information devrait être considéré par le médecin lors du traitement de tels patients.

Les données sont insuffisantes pour conclure sur l’effet de Lucentis chez les patients présentant une OVR présentant une perte de fonction visuelle ischémique irréversible.

Chez les patients atteints de MP, il existe peu de données sur l’effet de Lucentis chez les patients qui ont déjà subi un traitement de thérapie photodynamique à la vertéporfine (vPDT) infructueux. De plus, bien qu’un effet cohérent ait été observé chez les sujets présentant des lésions sous-fovéales et juxtafovéales, les données disponibles sont insuffisantes pour conclure à l’effet de Lucentis chez les sujets PM présentant des lésions extrafovéales.

Effets systémiques suivant l’utilisation intravitréenne

Des événements indésirables systémiques, y compris des hémorragies non oculaires et des événements thromboemboliques artériels, ont été signalés après l’injection intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF.

Les données sur l’innocuité dans le traitement de l’OMD, l’œdème maculaire dû à l’OVR et la NVC chez les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’accidents ischémiques transitoires sont limitées. Des précautions doivent être prises lors du traitement de tels patients (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée.

Pour l’utilisation adjuvante de la thérapie photodynamique de la vertéporfine (PDT) et de Lucentis dans la DMLA et les MP humides, voir la rubrique 5.1.

Pour l’utilisation d’appoint de la photocoagulation au laser et de Lucentis dans le DME et le BRVO, voir les sections 4.2 et 5.1.

Dans les études cliniques pour le traitement de la déficience visuelle due à l’OMD, les résultats concernant l’acuité visuelle ou l’épaisseur du sous-champ rétinien central (CSFT) chez les patients traités par Lucentis n’ont pas été affectés par un traitement concomitant avec des thiazolidinediones.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Pour le ranibizumab, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les études chez le singe cynomolgus n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse ou le développement embryonnaire / fœtal (voir rubrique 5.3). L’exposition systémique au ranibizumab est faible après l’administration oculaire, mais en raison de son mécanisme d’action, le ranibizumab doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryo-foetotoxique. Par conséquent, le ranibizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Pour les femmes qui souhaitent devenir enceintes et qui ont été traitées par ranibizumab, il est recommandé d’attendre au moins 3 mois après la dernière dose de ranibizumab avant de concevoir un enfant.

Allaitement maternel

On ne sait pas si Lucentis est excrété dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant l’utilisation de Lucentis.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La procédure de traitement peut induire des troubles visuels temporaires pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients qui présentent ces signes ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant que ces perturbations visuelles temporaires ne se sont pas dissipées.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La majorité des effets indésirables rapportés après l’administration de Lucentis sont liés à la procédure d’injection intravitréenne.

Les effets indésirables oculaires les plus fréquemment rapportés après l’injection de Lucentis sont: douleur oculaire, hyperémie oculaire, augmentation de la pression intraoculaire, vitrite, décollement du vitré, hémorragie rétinienne, troubles visuels, corps flottants, hémorragie conjonctivale, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans les yeux, augmentation larmoiement, blépharite, sécheresse oculaire et prurit oculaire.

Les effets indésirables non oculaires les plus fréquemment rapportés sont les céphalées, la rhinopharyngite et l’arthralgie.

Les réactions indésirables moins fréquentes, mais plus graves, comprennent l’endophtalmie, la cécité, le décollement de la rétine, la déchirure rétinienne et la cataracte traumatique iatrogène (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables observés après l’administration de Lucentis dans les essais cliniques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organe et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100) , rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très commun

Nasopharyngite

Commun

Infection urinaire*

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Anémie

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Commun

Anxiété

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Troubles oculaires

Très commun

Vitrite, décollement du corps vitré, hémorragie rétinienne, troubles visuels, douleurs oculaires, corps flottants, hémorragie conjonctivale, irritation des yeux, sensation de corps étranger dans les yeux, augmentation de la larme, blépharite, sécheresse oculaire, hyperémie oculaire, prurit oculaire.

Commun

Dégénérescence rétinienne, désordre rétinien, décollement de la rétine, déchirure rétinienne, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien, acuité visuelle réduite, hémorragie vitréenne, trouble du vitré, uvéite, iritis, iridocyclite, cataracte, cataracte sous-capsulaire, opacification de la capsule postérieure, ponctuation kératite, abrasion cornéenne, poussée de la chambre antérieure, vision floue, hémorragie au site d’injection, hémorragie oculaire, conjonctivite, conjonctivite allergique, écoulement oculaire, photopsie, photophobie, gêne oculaire, œdème des paupières, douleur aux paupières, hyperémie conjonctivale.

Rare

Cécité, endophtalmie, hypopyon, hyphaème, kératopathie, adhérence de l’iris, dépôts cornéens, œdème cornéen, stries cornéennes, douleur au site d’injection, irritation au site d’injection, sensation anormale dans l’œil, irritation des paupières.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

La nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Réactions allergiques (éruption cutanée, urticaire, prurit, érythème)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Arthralgie

Enquêtes

Très commun

Pression intraoculaire augmentée

# Les effets indésirables ont été définis comme des événements indésirables (au moins 0,5 point de pourcentage) survenant à un taux plus élevé (au moins 2 points) chez les patients traités par Lucentis 0,5 mg que chez ceux recevant un traitement témoin (simulacre ou vertéporfine). ).

* observé uniquement dans la population DME

Réactions indésirables liées à la classe de produit

Dans les études de phase III sur la DMLA humide, la fréquence globale des hémorragies non oculaires, un événement indésirable potentiellement lié à l’inhibition systémique du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire), a légèrement augmenté chez les patients traités par ranibizumab. Cependant, il n’y avait pas de schéma cohérent parmi les différentes hémorragies. Il existe un risque théorique d’événements thromboemboliques artériels, y compris un accident vasculaire cérébral et un infarctus du myocarde, après l’administration intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF. Un faible taux d’événements thromboemboliques artériels a été observé dans les essais cliniques de Lucentis chez des patients atteints de DMLA, de NVC, d’OMD et d’OVR et il n’y avait pas de différences majeures entre les groupes traités par le ranibizumab et les témoins.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA dans l’App Store Google ou l’App Store d’Apple.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage accidentel ont été rapportés dans les études cliniques sur la DMLA humide et les données post-commercialisation. Les effets indésirables associés à ces cas signalés étaient une augmentation de la pression intraoculaire, une cécité transitoire, une acuité visuelle réduite, un œdème cornéen, des douleurs cornéennes et des douleurs oculaires. En cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et traitée si le médecin traitant le juge nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents ophtalmologiques, antinéovascularisation, code ATC: S01LA04

Mécanisme d’action

Le ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal recombinant humanisé ciblé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire humain A (VEGF-A). Il se lie avec une forte affinité aux isoformes de VEGF-A (par exemple VEGF 110 , VEGF 121 et VEGF 165 ), empêchant ainsi la liaison de VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs conduit à la prolifération des cellules endothéliales et à la néovascularisation, ainsi qu’à des fuites vasculaires, qui contribueraient à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l’âge, de la myopie pathologique et de la altération causée par un œdème maculaire diabétique ou un œdème maculaire secondaire à l’OVR.

Efficacité clinique et sécurité

Traitement de la DMLA humide

Dans la DMLA humide, l’innocuité clinique et l’efficacité de Lucentis ont été évaluées dans trois études randomisées, à double insu, à double insu ou à contrôle actif d’une durée de 24 mois chez des patients atteints de DMLA néovasculaire. Un total de 1323 patients (879 actifs et 444 témoins) ont été inclus dans ces études.

Dans l’étude FVF2598g (MARINA), 716 patients avec un minimum classique ou occulte sans lésions classiques ont été randomisés dans un ratio de 1: 1: 1 pour recevoir des injections mensuelles de Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg ou simulé.

Dans l’étude FVF2587g (ANCHOR), 423 patients avec des lésions CNV prédominantes ont été randomisés dans un ratio 1: 1: 1 pour recevoir Lucentis 0,3 mg par mois, Lucentis 0,5 mg par mois ou vertéporfine PDT (au départ et tous les 3 mois si angiographie fluorescéine persistance ou récidive de fuite vasculaire).

Les principales mesures des résultats sont résumées dans le tableau 1 et la figure 1.

Tableau 1 Résultats aux mois 12 et 24 dans l’étude FVF2598g (MARINA) et FVF2587g (ANCHOR)

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCRE)

Mesure des résultats

Mois

Faux

(n = 238)

Lucentis 0,5 mg

(n = 240)

PDT de vertéporfine (n = 143)

Lucentis 0,5 mg (n = 140)

Perte de <15 lettres d’acuité visuelle (%) a

(maintien de la vision, critère d’évaluation principal)

Mois 12

62%

95%

64%

96%

Mois 24

53%

90%

66%

90%

Gain de ≥15 lettres d’acuité visuelle (%) a

Mois 12

5%

34%

6%

40%

Mois 24

4%

33%

6%

41%

Changement moyen de l’acuité visuelle (lettres) (SD) a

Mois 12

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

Mois 24

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

un p <0,01

Figure 1 Changement moyen de l’acuité visuelle entre le début et le 24e mois dans l’étude FVF2598g (MARINA) et l’étude FVF2587g (ANCHOR)

Les résultats des deux essais ont indiqué que la poursuite du traitement par le ranibizumab pourrait également être bénéfique chez les patients ayant perdu ≥ 15 lettres d’acuité visuelle corrigée (AVBC) au cours de la première année de traitement.

Des effets statistiquement significatifs sur le fonctionnement visuel rapportés par les patients ont été observés chez MARINA et ANCHOR avec un traitement par ranibizumab par rapport au groupe témoin, mesuré par le test NEI VFQ-25.

Dans l’étude FVF3192g (PIER), 184 patients présentant toutes les formes de DMLA néovasculaire ont été randomisés dans un ratio de 1: 1: 1 pour recevoir Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg ou injections simulées une fois par mois pendant 3 doses consécutives, suivi d’une dose administrée une fois tous les 3 mois. À partir du 14e mois de l’étude, les patients traités de façon fictive ont reçu du ranibizumab et, à partir du 19e mois, des traitements plus fréquents étaient possibles. Les patients traités par Lucentis dans PIER ont reçu en moyenne 10 traitements.

Après une augmentation initiale de l’acuité visuelle (après l’administration mensuelle), l’acuité visuelle des patients diminuait en moyenne trimestriellement, revenant au point de départ au 12e mois et cet effet était maintenu chez la plupart des patients traités au ranibizumab (82%) au 24e mois. Des données limitées chez les sujets témoins qui ont ensuite reçu du ranibizumab ont suggéré que l’initiation précoce du traitement peut être associée à une meilleure préservation de l’acuité visuelle.

Les données de deux études (MONT BLANC, BPD952A2308 et DENALI, BPD952A2309) menées après approbation ont confirmé l’efficacité de Lucentis mais n’ont pas démontré d’effet supplémentaire de l’administration combinée de vertéporfine (Visudyne PDT) et de Lucentis par rapport à Lucentis en monothérapie.

Traitement de la déficience visuelle due à CNV secondaire à PM

L’innocuité clinique et l’efficacité de Lucentis chez les patients présentant une déficience visuelle due à la NVC dans les particules ont été évaluées sur la base des données sur 12 mois de l’étude pivotale à double insu contrôlée F2301 (RADIANCE). Dans cette étude, 277 patients ont été randomisés dans un rapport 2: 2: 1 aux bras suivants:

• Groupe I (ranibizumab 0,5 mg, régime posologique régi par des critères de «stabilité» définis comme ne présentant aucun changement dans la MAVC par rapport aux deux évaluations mensuelles précédentes).

• Groupe II (ranibizumab 0,5 mg, régime posologique selon le critère «activité de la maladie» défini comme déficience visuelle attribuable au fluide intra- ou sous-rétinien ou fuite active due à la lésion CNV évaluée par tomographie par cohérence optique et / ou angiographie par fluorescence).

• Groupe III (vPDT – les patients ont été autorisés à recevoir un traitement par le ranibizumab au 3 e mois).

Dans le groupe II, posologie recommandée (voir rubrique 4.2), 50,9% des patients ont nécessité 1 ou 2 injections, 34,5% ont nécessité 3 à 5 injections et 14,7% ont nécessité 6 à 12 injections au cours de la période d’étude de 12 mois. 62,9% des patients du groupe II n’ont pas nécessité d’injections au cours des 6 mois suivants l’étude.

Les principaux résultats de RADIANCE sont résumés dans le tableau 2 et la figure 2.

Tableau 2 Résultats aux mois 3 et 12 (RADIANCE)

Groupe I

Ranibizumab 0,5 mg

“Stabilité de la vision”

(n = 105)

Groupe II

Ranibizumab 0,5 mg

“Activité de la maladie”

(n = 116)

Groupe III

vPDT b

(n = 55)

Mois 3

Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 3 par rapport à la ligne de base a (lettres)

+10.5

+10,6

+2,2

Proportion de patients ayant gagné:

≥15 lettres, ou atteint ≥84 lettres dans BCVA

38,1%

43,1%

14,5%

Mois 12

Nombre d’injections jusqu’au mois 12:

Signifier

Médian

4.6

4,0

3.5

2,5

N / A

N / A

Variation moyenne de la MAVC entre le 1er et le 12e mois par rapport à la situation de référence (lettres)

+12,8

+12.5

N / A

Proportion de patients ayant gagné:

≥15 lettres, ou atteint ≥84 lettres dans BCVA

53,3%

51,7%

N / A

une comparaison p <0,00001 avec le contrôle vPDT

b Contrôle comparatif jusqu’au mois 3. Les patients randomisés en vPDT ont été autorisés à recevoir un traitement par le ranibizumab dès le 3ème mois (dans le groupe III, 38 patients ont reçu le ranibizumab au 3 e mois)

Figure 2 Changement moyen par rapport à la valeur de base de la MAVC au fil du temps jusqu’au mois 12 (RADIANCE)

L’amélioration de la vision s’accompagnait d’une réduction de l’épaisseur rétinienne centrale.

Les bénéfices rapportés par le patient ont été observés avec les groupes de traitement par ranibizumab versus vPDT (valeur p <0,05) en termes d’amélioration du score composite et de plusieurs sous-échelles (vision générale, activités proches, santé mentale et dépendance) du NEI VFQ-25.

Traitement de la déficience visuelle due à la NVC (autre que secondaire à la MP et à la DMLA humide)

L’innocuité clinique et l’efficacité de Lucentis chez les patients ayant une déficience visuelle due à la NVC ont été évaluées sur la base des données sur 12 mois de l’étude pivotale à double insu et à commande fictive G2301 (MINERVA). Dans cette étude, 178 patients adultes ont été randomisés dans un ratio de 2: 1 pour recevoir:

• ranibizumab 0,5 mg au départ, suivi d’un schéma posologique individualisé déterminé par l’activité de la maladie, évalué par l’acuité visuelle et / ou les paramètres anatomiques (par ex. Insuffisance VA, liquide intra / sous-rétinien, hémorragie ou fuite);

• injection simulée à l’inclusion, suivie d’un traitement individualisé motivé par l’activité de la maladie.

Au deuxième mois, tous les patients ont reçu un traitement ouvert avec ranibizumab, au besoin.

Les principales mesures de résultats de MINERVA sont résumées dans le tableau 3 et la figure 3. Une amélioration de la vision a été observée et s’est accompagnée d’une réduction de l’épaisseur du sous-champ central au cours de la période de 12 mois.

Le nombre moyen d’injections administrées sur une période de 12 mois était de 5,8 dans le groupe ranibizumab contre 5,4 chez les patients du groupe témoin recevant le ranibizumab à partir du deuxième mois. Dans le bras témoin, 7 des 59 patients n’ont reçu aucun traitement par le ranibizumab dans l’œil étudié pendant la période de 12 mois.

Tableau 3 Résultats au mois 2 (MINERVA)

Ranibizumab 0,5 mg (n = 119)

Sham (n = 59)

Variation moyenne de la MAVC par rapport au niveau de référence au 2 e mois

9,5 lettres

-0,4 lettres

Patients gagnant ≥15 lettres par rapport à la ligne de base ou atteignant 84 lettres au mois 2

31,4%

12,3%

Patients ne perdant pas plus de 15 lettres de référence au mois 2

99,2%

94,7%

Réduction de CSFT b de la ligne de base au mois 2 a

77 μm

-9,8 μm

une comparaison unilatérale p <0,001 avec un contrôle fictif

b CSFT – épaisseur du sous-champ rétinien central

Figure 3 Changement moyen par rapport à la valeur initiale de la MAVC au fil du temps au mois 12 (MINERVA)

Lors de la comparaison entre le ranibizumab et le témoin témoin au deuxième mois, on a observé un effet thérapeutique uniforme tant dans l’ensemble que dans les sous-groupes d’étiologie de base:

Tableau 4 Effet du traitement global et entre les sous-groupes d’étiologie de base

Total et par étiologie de base

Effet du traitement sur le simulacre [lettres]

Nombre de patients [n] (traitement + simulacre)

Global

9,9

178

Stries angioïdes

14,6

27

Rétinochoroïdopathie post-inflammatoire

6.5

28

Choriorétinopathie séreuse centrale

5.0

23

Choriorétinopathie idiopathique

11,4

63

Aetiologies diverses a

10,6

37

a englobe différentes étiologies de faible fréquence d’occurrence non incluses dans les autres sous-groupes

Dans l’étude pivotale G2301 (MINERVA), cinq patients adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d’une déficience visuelle secondaire à la NVC ont reçu un traitement ouvert comportant 0,5 mg de ranibizumab au départ, suivi d’un traitement individualisé comme pour la population adulte. La valeur de la MAVC s’est améliorée entre le début de l’étude et le 12e mois chez les cinq patients, allant de 5 à 38 lettres (moyenne de 16,6 lettres). L’amélioration de la vision s’est accompagnée d’une stabilisation ou d’une réduction de l’épaisseur du sous-champ central au cours de la période de 12 mois. Le nombre moyen d’injections de ranibizumab administrées dans l’œil étudié pendant 12 mois était de 3 (allant de 2 à 5). Dans l’ensemble, le traitement par ranibizumab a été bien toléré.

Traitement de la déficience visuelle due au DME

L’efficacité et la tolérance de Lucentis ont été évaluées dans trois études randomisées et contrôlées d’une durée d’au moins 12 mois. Un total de 868 patients (708 actifs et 160 témoins) ont été inclus dans ces études.

Dans l’étude de phase II D2201 (RESOLVE), 151 patients ont été traités par le ranibizumab (6 mg / ml, n = 51, 10 mg / ml, n = 51) ou simulés (n = 49) par des injections intravitréennes mensuelles. La variation moyenne moyenne de la MAVC entre le 1er et le 12e mois par rapport au départ était de +7,8 (± 7,72) lettres chez les patients traités par le ranibizumab (n = 102), contre -0,1 (± 9,77) chez les patients ; et la variation moyenne de la MAVC au 12e mois par rapport au départ était de 10,3 (± 9,1) lettres par rapport à -1,4 (± 14,2), respectivement (p <0,0001 pour la différence de traitement).

Dans l’étude de phase III D2301 (RESTORE), 345 patients ont été randomisés dans un ratio de 1: 1: 1 pour recevoir du ranibizumab 0,5 mg en monothérapie et photocoagulation simulée au laser, du ranibizumab combiné 0,5 mg et photocoagulation laser ou injection simulée et photocoagulation au laser. 240 patients, qui avaient déjà terminé l’étude RESTORE de 12 mois, ont été inclus dans l’étude multicentrique de prolongation de 24 mois (extension RESTORE). Les patients ont été traités par le ranibizumab 0,5 mg pro-nata (PRN) dans le même œil que l’étude de base (D2301 RESTORE).

Les mesures de résultats clés sont résumées dans le Tableau 5 (RESTORE et Extension) et la Figure 4 (RESTORE).

Figure 4 Changement moyen de l’acuité visuelle par rapport à la ligne de base au fil du temps dans l’étude D2301 (RESTORE)

BL = ligne de base; SE = erreur standard de la moyenne

* Différence dans les moyennes des moindres carrés, p <0,0001 / 0,0004 sur la base du test Cochran-Mantel-Haenszel stratifié recto-verso

L’effet à 12 mois était constant dans la plupart des sous-groupes. Cependant, les sujets avec une AVCB de base> 73 lettres et un œdème maculaire avec une épaisseur rétinienne centrale <300 μm ne semblaient pas bénéficier d’un traitement par ranibizumab comparé à la photocoagulation au laser.

Tableau 5 Résultats au 12e mois de l’étude D2301 (RESTORE) et au 36e mois de l’étude D2301-E1 (Extension RESTORE)

Mesures des résultats au 12e mois par rapport à l’inclusion dans l’étude D2301 (RESTORE)

Ranibizumab 0,5 mg

n = 115

Ranibizumab 0,5 mg + laser

n = 118

Laser

n = 110

Changement moyen moyen de la MAVC du mois 1 au mois 12 a (± DS)

6,1 (6,4) a

5,9 (7,9) a

0,8 (8,6)

Changement moyen de la MAVC au mois 12 (± ET)

6,8 (8,3) a

6,4 (11,8) a

0,9 (11,4)

Gain de ≥15 lettres ou BCVA ≥84 lettres au mois 12 (%)

22,6

22,9

8.2

Nombre moyen d’injections (Mois 0-11)

7.0

6.8

7,3 (simulacre)

Mesure des résultats au mois 36 par rapport à la référence D2301 (RESTORE) dans l’étude D2301-E1 (Extension RESTORE)

Ranibizumab 0,5 mg antérieur

n = 83

Ranibizumab antérieur 0,5 mg + laser

n = 83

Laser antérieur

n = 74

Changement moyen de la MAVC au 24e mois (SD)

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

Changement moyen de la MAVC au mois 36 (SD)

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

Gain de ≥15 lettres ou BCVA ≥84 lettres au mois 36 (%)

27,7

30,1

21,6

Nombre moyen d’injections (Mois 12-35) *

6.8

6.0

6.5

un p <0,0001 pour les comparaisons entre les bras de ranibizumab et le bras laser.

n dans D2301-E1 (RESTORE Extension) est le nombre de patients avec une valeur à la fois D2301 (RESTORE) de base (mois 0) et à la visite du mois 36.

* La proportion de patients n’ayant pas eu besoin de traitement au ranibizumab pendant la phase d’extension était respectivement de 19%, 25% et 20% dans le ranibizumab antérieur, avant le ranibizumab + laser et les groupes laser précédents.

Des avantages statistiquement significatifs rapportés par les patients pour la plupart des fonctions liées à la vision ont été observés avec le ranibizumab (avec ou sans laser) sur le groupe témoin, tel que mesuré par le NEI VFQ-25. Pour les autres sous-échelles de ce questionnaire, aucune différence de traitement n’a pu être établie.

Le profil d’innocuité à long terme du ranibizumab observé au cours de l’étude d’extension de 24 mois est conforme au profil d’innocuité connu de Lucentis.

Dans l’étude de phase IIIb D2304 (RETAIN), 372 patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1: 1 pour recevoir:

• ranibizumab 0,5 mg avec photocoagulation concomitante au laser sur un schéma de traitement et d’extension (TE),

• ranibizumab 0,5 mg en monothérapie sur un régime TE,

• ranibizumab 0,5 mg en monothérapie sur un régime PRN.

Dans tous les groupes, le ranibizumab a été administré tous les mois jusqu’à ce que le BCVA soit stable pendant au moins trois évaluations mensuelles consécutives. Au TE, le ranibizumab a été administré à des intervalles de traitement de 2 à 3 mois. Dans tous les groupes, le traitement mensuel a été repris après une diminution de la MAVC en raison de la progression du DME et s’est poursuivi jusqu’à ce que l’AVCB stable soit à nouveau atteinte.

Le nombre de visites de traitement programmées après les 3 injections initiales était de 13 et 20 pour les schémas posologiques TE et PRN, respectivement. Avec les deux schémas posologiques, plus de 70% des patients ont maintenu leur AVBC avec une fréquence moyenne de visite ≥ 2 mois.

Les principales mesures des résultats sont résumées au tableau 6.

Tableau 6 Résultats de l’étude D2304 (RETAIN)

Mesure des résultats par rapport à la situation de référence

TE ranibizumab 0,5 mg + laser

n = 117

TE ranibizumab 0,5 mg seul

n = 125

PRN ranibizumab 0,5 mg

n = 117

Changement moyen de la MAVC du mois 1 au mois 12 (SD)

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

Variation moyenne de la MAVC entre le 1er et le 24e mois (SD)

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

Changement moyen de la MAVC au 24e mois (SD)

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

Gain de ≥15 lettres ou BCVA ≥84 lettres au mois 24 (%)

25,6

28,0

30,8

Nombre moyen d’injections (mois 0-23)

12,4

12,8

10,7

un p <0,0001 pour l’évaluation de la non-infériorité à PRN

Dans les études DME, l’amélioration de la TCVA s’est accompagnée d’une réduction dans le temps de la CSFT moyenne dans tous les groupes de traitement.

Traitement de la déficience visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à l’OVR

L’innocuité clinique et l’efficacité de Lucentis chez les patients ayant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à l’OVR ont été évaluées dans les études randomisées, à double insu et contrôlées BRAVO et CRUISE qui ont recruté des sujets avec OBVR (n = 397) et OVCR (n = 392), respectivement. Dans les deux études, les sujets ont reçu 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumab ou des injections simulées. Après 6 mois, les patients dans les bras de contrôle fictifs sont passés à 0,5 mg de ranibizumab

Les principales mesures de résultats de BRAVO et de CRUISE sont résumées au tableau 7 et aux figures 5 et 6.

Tableau 7 Résultats aux mois 6 et 12 (BRAVO et CRUISE)

BRAVO

CROISIÈRE

Sham / Lucentis 0,5 mg

(n = 132)

Lucentis 0,5 mg

(n = 131)

Sham / Lucentis 0,5 mg

(n = 130)

Lucentis 0,5 mg

(n = 130)

Changement moyen de l’acuité visuelle au mois 6 a (lettres) (écart-type) (critère d’évaluation principal)

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

14,9 (13,2)

Changement moyen de la MAVC au mois 12 (lettres) (SD)

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

13,9 (14,2)

Gain de ≥15 lettres d’acuité visuelle au mois 6 a (%)

28,8

61,1

16,9

47,7

Gain de ≥15 lettres d’acuité visuelle au mois 12 (%)

43,9

60,3

33,1

50,8

Proportion (%) recevant le sauvetage au laser sur 12 mois

61,4

34,4

N / A

N / A

un p <0,0001pour les deux études

Figure 5 Changement moyen par rapport à la valeur de base de la MAVC au fil du temps au mois 6 et au mois 12 (BRAVO)

BL = ligne de base; SE = erreur standard de la moyenne

Figure 6 Variation moyenne de la MAVC au départ par rapport au mois 6 et au mois 12 (CRUISE)

BL = ligne de base; SE = erreur standard de la moyenne

Dans les deux études, l’amélioration de la vision s’est accompagnée d’une réduction continue et significative de l’œdème maculaire mesurée par l’épaisseur de la rétine centrale.

Chez les patients avec OVCR (étude CROUISE et extension HORIZON): Les sujets traités par simulacre au cours des 6 premiers mois qui ont reçu par la suite du ranibizumab n’ont pas obtenu des gains comparables au 24ème mois (~ 6 lettres) par rapport aux sujets traités par ranibizumab. ~ 12 lettres).

Des bénéfices statistiquement significatifs rapportés par les patients dans les sous-échelles liées à l’activité proche et à distance ont été observés avec le traitement par ranibizumab sur le groupe témoin, mesuré par le NEI VFQ-25.

L’innocuité clinique et l’efficacité à long terme (24 mois) de Lucentis chez les patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à l’OVR ont été évaluées dans les études BRIGHTER (BRVO) et CRYSTAL (OVCR). Dans les deux études, les sujets ont reçu un schéma posologique de ranibizumab à 0,5 mg de PRN selon des critères de stabilisation individualisés. BRIGHTER était une étude randomisée à trois bras, contrôlée par un agent actif, comparant 0,5 mg de ranibizumab administré en monothérapie ou en combinaison avec une photocoagulation au laser adjuvante à la photocoagulation au laser seule. Après 6 mois, les sujets du bras laser pouvaient recevoir 0,5 mg de ranibizumab. CRYSTAL était une étude à un bras avec 0,5 mg de ranibizumab en monothérapie.

Les principales mesures des résultats de BRIGHTER et CRYSTAL sont présentées au tableau 8.

Tableau 8 Résultats aux mois 6 et 24 (BRIGHTER et CRYSTAL)

Plus brillant

CRISTAL

Lucentis 0,5 mg

N = 180

Lucentis 0,5 mg + laser

N = 178

Laser*

N = 90

Lucentis 0,5 mg

N = 356

Changement moyen de la MAVC au mois 6 a (lettres) (SD)

+14,8

(10.7)

+14,8

(11.13)

+6.0

(14.27)

+12.0

(13,95)

Changement moyen de la MAVC au mois 24 b (lettres) (SD)

+15.5

(13,91)

+17.3

(12.61)

+11.6

(16.09)

+12,1

(18.60)

Gain de ≥ 15 lettres en AVBC au mois 24 (%)

52,8

59,6

43,3

49.2

Nombre moyen d’injections (SD) (Mois 0-23)

11,4

(5.81)

11.3 (6.02)

N / A

13,1 (6,39)

un p <0,0001 pour les deux comparaisons dans BRIGHTER au mois 6: Lucentis 0,5 mg vs Laser et Lucentis 0,5 mg + Laser vs Laser.

b p <0,0001 pour l’hypothèse nulle dans CRYSTAL que la variation moyenne au mois 24 à partir de la ligne de base est nulle.

* A partir du 6ème mois, le traitement par ranibizumab à 0,5 mg a été autorisé (24 patients ont été traités au laser uniquement).

Dans le cadre de l’étude BRIGHTER, le ranibizumab à 0,5 mg et le traitement au laser d’appoint ont démontré une non-infériorité par rapport au ranibizumab en monothérapie entre le début et la fin du 24 e mois (IC à 95% -2,8, 1,4).

Dans les deux études, une diminution rapide et statistiquement significative de l’épaisseur du sous-champ rétinien central par rapport à l’inclusion a été observée au mois 1. Cet effet a été maintenu jusqu’au 24e mois.

L’effet du traitement par le ranibizumab était similaire quelle que soit la présence d’ischémie rétinienne. Dans BRIGHTER, les patients présentant une ischémie (N = 46) ou absente (N = 133) et traités par ranibizumab en monothérapie ont présenté une variation moyenne de 15,3 et 15,6 lettres respectivement au début du mois. Chez CRYSTAL, les patients avec ischémie présent (N = 53) ou absent (N = 300) et traités par ranibizumab en monothérapie ont eu une variation moyenne de +15,0 et +11,5 lettres, respectivement.

L’effet en termes d’amélioration visuelle a été observé chez tous les patients traités avec 0,5 mg de ranibizumab en monothérapie quelle que soit la durée de leur maladie, tant chez BRIGHTER que chez CRYSTAL. Chez les patients ayant une durée de la maladie <3 mois, une augmentation de l’acuité visuelle de 13,3 et 10,0 lettres a été observée au mois 1; et 17,7 et 13,2 lettres au mois 24 à BRIGHTER et CRYSTAL, respectivement. Le gain d’acuité visuelle correspondant chez les patients ayant ≥12 mois de durée de la maladie était de 8,6 et 8,4 lettres dans les études respectives. L’initiation du traitement au moment du diagnostic doit être envisagée.

Le profil d’innocuité à long terme du ranibizumab observé au cours des études de 24 mois est conforme au profil de sécurité connu de Lucentis.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du ranibizumab n’ont pas encore été établies chez les patients pédiatriques.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Lucentis sur tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de DMLA néovasculaire, de déficience visuelle due au DME, de déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à OVR et de déficience visuelle due au CNV (voir section 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration intravitréenne mensuelle de Lucentis à des patients atteints de DMLA néovasculaire, les concentrations sériques de ranibizumab étaient généralement faibles, avec des concentrations maximales (C max ) généralement inférieures à la concentration de ranibizumab nécessaire pour inhiber l’activité biologique du VEGF de 50% (11-27 ng / ml , tel qu’évalué dans un test de prolifération cellulaire in vitro ). La C max était proportionnelle à la dose pour l’intervalle de dose de 0,05 à 1,0 mg / œil. Les concentrations sériques chez un nombre limité de patients atteints de DME indiquent qu’une exposition systémique légèrement plus élevée ne peut être exclue par rapport à celles observées chez les patients atteints de DMLA néovasculaire. Les concentrations sériques de ranibizumab chez les patients RVO étaient similaires ou légèrement supérieures à celles observées chez les patients atteints de DMLA néovasculaire.

D’après l’analyse de la pharmacocinétique de la population et de la disparition du ranibizumab dans le sérum chez les patients atteints de DMLA néovasculaire traitée avec la dose de 0,5 mg, la demi-vie d’élimination vitreuse moyenne du ranibizumab est d’environ 9 jours. Lors de l’administration intravitréenne mensuelle de Lucentis à 0,5 mg / oeil, la Cmax de ranibizumab sérique, atteinte environ 1 jour après l’administration, devrait généralement se situer entre 0,79 et 2,90 ng / ml, et C min devrait généralement se situer entre 0,07 et 0,49 ng / ml. Les concentrations sériques de ranibizumab devraient être inférieures d’environ 90 000 fois à celles du ranibizumab vitréen.

Patients atteints d’insuffisance rénale: Aucune étude formelle n’a été menée pour examiner la pharmacocinétique de Lucentis chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de DMLA néovasculaire, 68% (136 sur 200) des patients présentaient une insuffisance rénale (46,5% légère [50-80 ml / min], 20% modérée [30-50 ml / min] et 1,5% sévère [<30 ml / min]). Chez les patients OVR, 48,2% (253 sur 525) présentaient une insuffisance rénale (36,4% légère, 9,5% modérée et 2,3% sévère). La clairance systémique était légèrement inférieure, mais ce n’était pas cliniquement significatif.

Insuffisance hépatique: Aucune étude formelle n’a été menée pour examiner la pharmacocinétique de Lucentis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration intravitréenne bilatérale de ranibizumab à des singes cynomolgus à des doses comprises entre 0,25 mg / oeil et 2,0 mg / oeil une fois toutes les 2 semaines pendant 26 semaines a entraîné des effets oculaires dose-dépendants.

Au niveau intraoculaire, il y a eu des augmentations dose-dépendantes de la poussée de la chambre antérieure et des cellules avec un pic 2 jours après l’injection. La sévérité de la réponse inflammatoire diminuait généralement avec les injections subséquentes ou pendant la récupération. Dans le segment postérieur, il y avait une infiltration de cellules vitreuses et des corps flottants, qui avaient également tendance à être dose-dépendants et persistaient généralement jusqu’à la fin de la période de traitement. Dans l’étude de 26 semaines, la gravité de l’inflammation vitréenne augmentait avec le nombre d’injections. Cependant, des signes de réversibilité ont été observés après la récupération. La nature et le moment de l’inflammation du segment postérieur suggèrent une réponse immunitaire à médiation immunitaire, qui peut être cliniquement non pertinente. La formation de la cataracte a été observée chez certains animaux après une période relativement longue d’inflammation intense, suggérant que les changements de la lentille étaient secondaires à une inflammation sévère. Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire post-dose a été observée après des injections intravitréennes, quelle que soit la dose.

Les changements oculaires microscopiques étaient liés à l’inflammation et n’indiquaient pas de processus dégénératifs. Des changements inflammatoires granulomateux ont été notés dans le disque optique de certains yeux. Ces modifications du segment postérieur ont diminué et, dans certains cas, ont disparu au cours de la période de récupération.

Après l’administration intravitréenne, aucun signe de toxicité systémique n’a été détecté. Des anticorps sériques et vitreux dirigés contre le ranibizumab ont été trouvés dans un sous-groupe d’animaux traités.

Aucune donnée sur la cancérogénicité ou la mutagénicité n’est disponible.

Chez les singes gravides, un traitement intravitréen au ranibizumab entraînant une exposition systémique maximale de 0,9 à 7 fois l’exposition clinique la plus défavorable n’a pas provoqué de toxicité développementale ou de tératogénicité et n’a eu aucun effet sur le poids ou la structure du placenta, bien que le ranibizumab devrait être considéré comme potentiellement tératogène et embryo-foetotoxique.

L’absence d’effets médiés par le ranibizumab sur le développement embryofœtal est vraisemblablement liée principalement à l’incapacité du fragment Fab à traverser le placenta. Néanmoins, un taux élevé de ranibizumab maternel et la présence de ranibizumab dans le sérum fœtal ont été observés, suggérant que l’anticorps anti-ranibizumab agissait comme protéine porteuse du ranibizumab (région Fc), diminuant ainsi la clairance sérique maternelle et permettant son transfert placentaire. . Comme les études de développement embryo-fœtal ont été réalisées chez des animaux gestants en bonne santé et qu’une maladie (comme le diabète) peut modifier la perméabilité du placenta vis-à-vis d’un fragment Fab, l’étude doit être interprétée avec prudence.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

α, α-tréhalose dihydraté

Chlorhydrate d’histidine, monohydraté

Histidine

Polysorbate 20

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Avant utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante (25 ° C) jusqu’à 24 heures.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon + kit d’injection

Un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle) contenant 0,23 ml de solution stérile, 1 aiguille filtre émoussée (18G x 1½ “, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm), 1 aiguille d’injection (30G x ½”, 0,3 mm x 13 mm) et 1 seringue (polypropylène) (1 ml).

Pack de flacons seulement

Un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle) contenant 0,23 ml de solution stérile.

Flacon + filtre à aiguilles

Un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle) contenant 0,23 ml de solution stérile et 1 aiguille de filtre émoussé (18 g x 1½ “, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Flacon + kit d’injection

La fiole, l’aiguille d’injection, l’aiguille de filtre et la seringue sont pour l’usage simple seulement. La réutilisation peut entraîner une infection ou une autre maladie ou blessure. Tous les composants sont stériles. Tout composant dont l’emballage présente des signes d’endommagement ou de falsification ne doit pas être utilisé. La stérilité ne peut être garantie que si le joint d’emballage du composant reste intact.

Pack de flacons seulement

Le flacon est à usage unique seulement. Après l’injection, tout produit non utilisé doit être jeté. Toute fiole présentant des signes de détérioration ou d’altération ne doit pas être utilisée. La stérilité ne peut être garantie que si le sceau d’emballage reste intact.

Pour la préparation et l’injection intravitréenne, les dispositifs médicaux suivants à usage unique sont nécessaires:

– une aiguille-filtre de 5 μm (18G)

– une seringue stérile de 1 ml (incluant une marque de 0,05 ml)

– une aiguille d’injection (30G x ½ “).

Ces appareils médicaux ne sont pas inclus dans ce pack.

Flacon + filtre à aiguilles

Le flacon et l’aiguille filtrante sont à usage unique seulement. La réutilisation peut entraîner une infection ou une autre maladie ou blessure. Tous les composants sont stériles. Tout composant dont l’emballage présente des signes d’endommagement ou de falsification ne doit pas être utilisé. La stérilité ne peut être garantie que si le joint d’emballage du composant reste intact.

Pour la préparation et l’injection intravitréenne, les dispositifs médicaux suivants à usage unique sont nécessaires:

– une aiguille-filtre de 5 μm (18G x 1½ “, 1,2 mm x 40 mm, fournie)

– une seringue stérile de 1 ml (y compris une marque de 0,05 ml, non incluse dans ce paquet)

– une aiguille d’injection (30G x ½ “, non incluse dans ce pack)

Pour préparer Lucentis pour l’administration intravitréenne, veuillez suivre les instructions suivantes:

1. Avant le retrait, la partie externe du bouchon en caoutchouc du flacon doit être désinfectée.

2. Assemblez une aiguille filtrante de 5 μm (18 g x 1½ “, 1,2 mm x 40 mm) sur une seringue de 1 ml en utilisant une technique aseptique. Poussez l’aiguille du filtre émoussé au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce que l’aiguille touche le bord inférieur du flacon.

3. Retirer tout le liquide du flacon, en maintenant le flacon dans une position verticale, légèrement incliné pour faciliter le retrait complet.

4. Assurez-vous que la tige du piston est suffisamment retirée lors de la vidange du flacon pour vider complètement l’aiguille du filtre.

5. Laisser l’aiguille du filtre contondant dans le flacon et déconnecter la seringue de l’aiguille du filtre émoussé. L’aiguille-filtre doit être jetée après le retrait du contenu du flacon et ne doit pas être utilisée pour l’injection intravitréenne.

6. Assembler aseptiquement et fermement une aiguille d’injection (30G x ½ “, 0,3 mm x 13 mm) sur la seringue.

7. Retirez délicatement le capuchon de l’aiguille d’injection sans déconnecter l’aiguille d’injection de la seringue.

Remarque: Saisissez le moyeu de l’aiguille d’injection tout en retirant le capuchon.

8. Expulser soigneusement l’air avec l’excès de solution et ajuster la dose à la marque de 0,05 ml sur la seringue. La seringue est prête pour l’injection.

Remarque: N’essuyez pas l’aiguille d’injection. Ne tirez pas sur le piston.

Après l’injection, ne pas récapituler l’aiguille ou ne pas la détacher de la seringue. Éliminer la seringue usagée avec l’aiguille dans un récipient pour objets tranchants ou conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/06/374/001

EU / 1/06/374/002

EU / 1/06/374/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 22 janvier 2007

Date du dernier renouvellement: 14 décembre 2011

10. Date de révision du texte

26 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM