Losartan potassium 50 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Losartan potassium 50 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé de Losartan potassium 50 mg contient 50 mg de losartan (sous forme de sel de potassium).

Chaque comprimé de Losartan potassium 50 mg contient 115,8 mg de lactose monohydraté.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés de Losartan potassium 50 mg sont fournis sous forme de comprimés blancs, ronds, pelliculés, biconvexes, quadrisectés sur un côté.

La tablette peut être divisée en quartiers égaux.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• Traitement de l’hypertension essentielle chez les adultes et chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans.

• Traitement de l’insuffisance rénale chez les patients adultes hypertendus et diabétiques de type 2 présentant une protéinurie ≥ 0,5 g / jour dans le cadre d’un traitement antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

• Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes lorsque le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) n’est pas jugé approprié en raison d’une incompatibilité , en particulier de la toux, ou d’une contre-indication. Les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui ont été stabilisés avec un inhibiteur de l’ECA ne doivent pas être traités par le losartan. Les patients doivent avoir une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 40% et doivent être cliniquement stables et selon un schéma thérapeutique établi pour l’insuffisance cardiaque chronique.

• Réduction du risque d’AVC chez les patients adultes hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG (voir rubrique 5.1 Etude LIFE, Race).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hypertension

La dose de départ et d’entretien habituelle est de 50 mg une fois par jour pour la plupart des patients. L’effet antihypertenseur maximal est atteint 3-6 semaines après le début du traitement. Certains patients peuvent bénéficier d’un avantage supplémentaire en augmentant la dose à 100 mg une fois par jour (le matin). Les Comprimés Losartan peuvent être administrés seuls ou avec d’autres antihypertenseurs, en particulier avec des diurétiques (par ex. Hydrochlorothiazide) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Patients diabétiques hypertendus de type II présentant une protéinurie ≥ 0,5 g / jour

La dose initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle à partir d’un mois après le début du traitement. Les comprimés de Losartan peuvent être administrés avec d’autres antihypertenseurs (par ex. Diurétiques, inhibiteurs calciques, alpha- ou bêtabloquants et agents à action centrale) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1) ainsi qu’avec l’insuline et d’autres hypoglycémiants couramment utilisés. les agents (par exemple les sulfonylurées, les glitazones et les inhibiteurs de la glucosidase).

Arrêt cardiaque

La dose initiale habituelle de Losartan comprimés chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque est de 12,5 mg une fois par jour. La posologie doit généralement être ajustée à des intervalles d’une semaine (c.-à-d. 12,5 mg par jour, 25 mg par jour, 50 mg par jour, 100 mg par jour, jusqu’à une dose maximale de 150 mg une fois par jour).

Réduction du risque d’AVC chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG

La dose initiale habituelle est de 50 mg de comprimés de Losartan une fois par jour. Une faible dose d’hydrochlorothiazide doit être ajoutée et / ou la dose de comprimés de Losartan doit être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Populations spéciales

Utilisation chez les patients présentant une déplétion volémique intravasculaire :

Chez les patients présentant une déplétion volémique intravasculaire (par exemple ceux traités par des diurétiques à forte dose), une dose initiale de 25 mg une fois par jour doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale et d’hémodialyse :

Aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients hémodialysés.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique :

Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique. Il n’y a pas d’expérience thérapeutique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, losartan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

6 mois – moins de 6 ans

L’innocuité et l’efficacité des enfants âgés de 6 mois à moins de 6 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

De 6 ans à 18 ans

Chez les patients qui peuvent avaler des comprimés, la posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour chez les patients de> 20 à <50 kg. (Dans des cas exceptionnels, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 50 mg une fois par jour). Le dosage devrait être ajusté selon la réponse de tension artérielle.

Chez les patients> 50 kg, la dose habituelle est de 50 mg une fois par jour. Dans des cas exceptionnels, la dose peut être ajustée à un maximum de 100 mg une fois par jour. Des doses supérieures à 1,4 mg / kg (ou supérieures à 100 mg) par jour n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Losartan n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans, car les données disponibles sont limitées dans ces groupes de patients.

Il n’est pas recommandé chez les enfants présentant un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m 2 , car aucune donnée n’est disponible (voir également rubrique 4.4).

Le losartan est également déconseillé chez les enfants présentant une insuffisance hépatique (voir également rubrique 4.4).

Utilisez chez les personnes âgées

Bien qu’il faille envisager d’instaurer un traitement à 25 mg chez les patients de plus de 75 ans, il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées.

Méthode d’administration

Losartan comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau.

Les comprimés de Losartan peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubriques 4.4 et 6.1).

2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Insuffisance hépatique sévère

L’administration concomitante de comprimés de Losartan avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Angioedème. Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et / ou de la langue) doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Hypotension et déséquilibre électrolytique / liquide

Une hypotension symptomatique, surtout après la première dose et après l’augmentation de la dose, peut survenir chez les patients dont le volume et / ou l’appauvrissement en sodium sont épuisés par un traitement diurétique énergique, une restriction de sel alimentaire, une diarrhée ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l’administration de comprimés de Losartan, ou une dose de départ plus faible doit être utilisée (voir rubrique 4.2). Ceci s’applique également aux enfants de 6 à 18 ans.

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients atteints d’insuffisance rénale, avec ou sans diabète, et doivent être pris en compte. Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie, l’incidence d’hyperkaliémie était plus élevée dans le groupe traité par le losartan que dans le groupe placebo (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que les valeurs de clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillés, en particulier les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et une clairance de la créatinine entre 30-50 ml / min doit être étroitement surveillée.

L’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium et de succédanés de sel contenant du potassium avec le losartan n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques démontrant une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique. Il n’y a pas d’expérience thérapeutique avec le losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, losartan ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Le losartan n’est pas recommandé chez les enfants présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine, des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportées (en particulier chez les patients dont la fonction rénale dépend du système rénine angiotensine aldostérone comme ceux atteints d’insuffisance cardiaque sévère ou d’insuffisance rénale préexistante). dysfonctionnement). Comme avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire; ces changements dans la fonction rénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement. Losartan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire.

Utilisation chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale

Le losartan n’est pas recommandé chez les enfants ayant un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m 2, car aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 4.2).

La fonction rénale doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par losartan car elle peut se détériorer. Ceci s’applique en particulier lorsque le losartan est administré en présence d’autres conditions (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer la fonction rénale.

L’utilisation concomitante de losartan et d’inhibiteurs de l’ECA a montré une altération de la fonction rénale. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l’utilisation de Losartan n’est pas recommandée.

Cardiopathie coronarienne et maladie cérébrovasculaire

Comme avec tout antihypertenseur, une diminution de la pression artérielle excessive chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ischémique et cérébrovasculaire peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Arrêt cardiaque

Chez les patients insuffisants cardiaques avec ou sans insuffisance rénale, il existe – comme d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine – un risque d’hypotension artérielle sévère et d’insuffisance rénale (souvent aiguë).

Il n’y a pas d’expérience thérapeutique suffisante avec le losartan chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance rénale sévère concomitante, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA) et chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’arythmies cardiaques symptomatiques potentiellement mortelles. Par conséquent, losartan devrait être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients. La combinaison de losartan avec un bêta-bloquant doit être utilisée avec précaution (voir rubrique 5.1).

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Losartan ne devrait pas être initié pendant la grossesse. À moins que le traitement continu au losartan ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autres avertissements et précautions

Comme observé pour les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le losartan et les autres antagonistes de l’angiotensine sont apparemment moins efficaces pour abaisser la tension artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si une thérapie à double blocage est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la surveillance d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

D’autres antihypertenseurs peuvent augmenter l’action hypotensive de Losartan. L’utilisation concomitante avec d’autres substances pouvant induire une hypotension comme réaction indésirable (comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène et l’amifostine) peut augmenter le risque d’hypotension.

Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en métabolite carboxy-acide actif. Dans un essai clinique, il a été constaté que le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) diminue l’exposition au métabolite actif d’environ 50%. Il a été trouvé que le traitement concomitant du losartan avec la rifampicine (inducteur des enzymes de matabolisme) entraînait une réduction de 40% de la concentration plasmatique du métabolite actif. La pertinence clinique de cet effet est inconnue. Aucune différence d’exposition n’a été observée avec un traitement concomitant par la fluvastatine (inhibiteur faible du CYP2C9).

Comme les autres médicaments qui bloquent l’angiotensine II ou ses effets, l’utilisation concomitante d’autres médicaments conservant le potassium (par ex. Diurétiques épargneurs de potassium: amiloride, triamtérène, spironolactone) ou peut augmenter les taux de potassium (héparine), les suppléments potassiques ou les succédanés de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation du potassium sérique. La co-médication n’est pas conseillée.

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’ECA. Des cas très rares ont également été rapportés avec des antagonistes des récepteurs de l’anti-insuline II. L’administration concomitante de lithium et de losartan doit être effectuée avec prudence. Si cette association s’avère essentielle, une surveillance du taux sérique de lithium est recommandée en cas d’utilisation concomitante.

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir. L’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut augmenter le risque d’aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale préexistante insuffisante. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de losartan n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation de losartan est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux inhibiteurs du récepteur de l’angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition au traitement par ARAII pendant les deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir également 5.3). En cas d’exposition au losartan à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont la mère a pris du losartan doivent être étroitement surveillés pour l’hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Lactation

Aucune information n’étant disponible sur l’utilisation du losartan pendant l’allaitement, le losartan n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut garder à l’esprit que des étourdissements ou une somnolence peuvent survenir occasionnellement lors d’un traitement antihypertenseur, en particulier au début du traitement ou lorsque la dose est augmentée.

4.8 Effets indésirables

Le losartan a été évalué dans les études cliniques comme suit:

• dans le cadre d’un essai clinique contrôlé chez plus de 3 000 patients adultes de 18 ans et plus atteints d’hypertension essentielle

• dans un essai clinique contrôlé chez 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans

• dans un essai clinique contrôlé chez> 9 000 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (voir étude LIFE, rubrique 5.1)

• dans un essai clinique contrôlé chez plus de 7700 patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque chronique (voir les études ELITE I, ELITE II et HEAAL, section 5.1)

• dans un essai clinique contrôlé chez plus de 1500 patients diabétiques de type 2 âgés de 31 ans et plus atteints de protéinurie (voir l’étude RENAAL, section 5.1)

Dans ces essais cliniques, l’effet indésirable le plus fréquent était le vertige.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1. La fréquence des effets indésirables identifiés à partir d’études cliniques contrôlées contre placebo et l’expérience post-commercialisation

Réaction indésirable

Fréquence des effets indésirables par indication

Autre

Hypertension

Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche

Insuffisance cardiaque chronique

Hypertension et diabète de type 2 avec maladie rénale

Expérience post-marketing

Troubles du système sanguin et lymphatique

anémie

commun

fréquence non connue

thrombocytopénie

fréquence non connue

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité, réactions anaphylactiques, angioedème 1 et vascularite 2

rare

hyperkaliémie

Troubles psychiatriques

dépression

fréquence non connue

Troubles du système nerveux

vertiges

commun

commun

commun

commun

somnolence

rare

mal de tête

rare

rare

les troubles du sommeil

rare

paresthésie

rare

migraine

fréquence non connue

dysgueusie

fréquence non connue

Trouble de l’oreille et du labyrinthe

vertige

commun

commun

acouphène

fréquence non connue

Troubles cardiaques

palpitations

rare

angine de poitrine

rare

syncope

rare

fibrillation auriculaire

rare

accident vasculaire cérébral

rare

Troubles vasculaires

Hypotension (orthostatique) (y compris les effets orthostatiques liés à la dose) 3

rare

commun

commun

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

rare

la toux

rare

fréquence non connue

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale

rare

constipation

rare

la diarrhée

rare

fréquence non connue

la nausée

rare

vomissement

rare

Troubles hépatobiliaires

pancréatite

fréquence non connue

hépatite

rare

anomalies de la fonction hépatique

fréquence non connue

Peau et troubles sous-cutanés

urticaire

rare

fréquence non connue

prurit

rare

fréquence non connue

téméraire

rare

rare

fréquence non connue

photosensibilité

fréquence non connue

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

myalgie

fréquence non connue

arthralgie

fréquence non connue

rhabdomyolyse

fréquence non connue

Troubles rénaux et urinaires

insuffisance rénale

commun

insuffisance rénale

commun

Système reproducteur et troubles mammaires

dysfonction érectile / impuissance

fréquence non connue

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

asthénie

rare

commun

rare

commun

fatigue

rare

commun

rare

commun

œdème

rare

malaise

fréquence non connue

Enquêtes

hyperkaliémie

commun

peu commun 4

commun 5

augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) 6

rare

augmentation de l’urée sanguine, de la créatinine sérique et du potassium sérique

commun

hyponatrémie

fréquence non connue

hypoglycémie

commun

1 Y compris gonflement du larynx, de la glotte, du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue (entraînant une obstruction des voies respiratoires); Chez certains de ces patients, des cas d’œdème de Quincke ont été signalés dans le passé relativement à l’administration d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA.

2 Y compris le purpura de Henoch-Schönlein

3 Surtout chez les patients présentant une déplétion intravasculaire, par exemple les patients avec une insuffisance cardiaque sévère ou sous traitement avec des diurétiques à haute dose

4 Fréquent chez les patients ayant reçu 150 mg de losartan au lieu de 50 mg

5 Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie, 9,9% des patients traités par Losartan ont développé une hyperkaliémie> 5,5 mmol / l et 3,4% des patients traités par placebo.

6 Habituellement résolu à l’abandon

Les effets indésirables supplémentaires suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu du losartan que chez ceux recevant un placebo (fréquences inconnues): maux de dos, infection des voies urinaires et symptômes pseudogrippaux.

Troubles rénaux et urinaires :

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportées chez des patients à risque; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4)

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les patients pédiatriques semble être similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données dans la population pédiatrique sont limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler les effets indésirables suspectés via le système de carte jaune, www.mhra.gov.uk / yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes d’intoxication

Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage chez l’homme. La manifestation la plus probable du surdosage serait l’hypotension et la tachycardie. Une bradycardie peut survenir à la suite d’une stimulation parasympathique (vagale).

Traitement de l’intoxication

En cas d’hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré. Les mesures dépendent du moment de la prise du médicament et de la nature et de la sévérité des symptômes. La stabilisation du système cardio-vasculaire devrait être prioritaire. Après administration orale, l’administration d’une dose suffisante de charbon actif est indiquée. Ensuite, une surveillance étroite des paramètres vitaux doit être effectuée. Les paramètres vitaux doivent être corrigés si nécessaire.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, code ATC: C09CA01

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Le losartan est un antagoniste synthétique des récepteurs de l’angiotensine II (type AT 1 ). L’angiotensine II, un puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L’angiotensine II se lie au récepteur AT 1 présent dans de nombreux tissus (par exemple le muscle lisse vasculaire, la glande surrénale, les reins et le cœur) et provoque plusieurs actions biologiques importantes, y compris la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan bloque sélectivement le récepteur AT 1 . In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent toutes les actions physiologiquement pertinentes de l’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de sa synthèse.

Le losartan n’a pas d’effet agoniste ni ne bloque d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ACE (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n’y a pas de potentialisation d’effets induits par la bradykinine indésirables.

Au cours de l’administration de losartan, l’élimination de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP). L’augmentation de l’ARP entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la suppression de la concentration plasmatique en aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, les valeurs de PRA et d’angiotensine II sont tombées dans les trois jours suivant les valeurs de référence.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour le récepteur AT 1 que pour le récepteur AT 2 . Le métabolite actif est de 10 à 40 fois plus actif que le losartan sur une base pondérale.

Études sur l’hypertension

Dans des études cliniques contrôlées, l’administration de losartan une fois par jour à des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée a entraîné une réduction statistiquement significative de la tension artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 à 6 heures après la dose ont démontré une réduction de la pression artérielle pendant 24 heures; le rythme diurne naturel a été retenu. La réduction de la pression artérielle à la fin de l’intervalle posologique était de 70 à 80% de l’effet observé 5 à 6 heures après l’administration.

L’arrêt du losartan chez les patients hypertendus n’a pas entraîné une augmentation soudaine de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Le losartan est également efficace chez les hommes et les femmes, et chez les patients hypertendus plus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Étude LIFE

L’étude LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Réduction de l’Hypertension) était une étude randomisée, à triple insu et à contrôle actif portant sur 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 50 mg d’aténolol une fois par jour. Si la pression artérielle cible (<140/90 mmHg) n’a pas été atteinte, l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) a été ajouté en premier et, si nécessaire, la dose de losartan ou d’aténolol a été augmentée à 100 mg une fois par jour. D’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II ou des bêta-bloquants ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre la tension artérielle visée.

La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans.

Le critère d’évaluation principal était le composite de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, mesuré par une réduction de l’incidence combinée de la mortalité cardiovasculaire, de l’accident vasculaire cérébral et de l’infarctus du myocarde. La pression artérielle a été significativement abaissée à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par le losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p = 0,021, intervalle de confiance de 95% 0,77-0,98) par rapport à l’aténolol chez les patients ayant atteint le critère d’évaluation composite principal. Cela était principalement attribuable à une réduction de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par losartan a réduit le risque d’AVC de 25% par rapport à l’aténolol (p = 0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de décès cardiovasculaire et d’infarctus du myocarde n’étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.

Course

Dans l’étude LIFE, les patients noirs traités par losartan présentaient un risque plus élevé de subir le critère principal combiné, à savoir un événement cardiovasculaire (par exemple, infarctus cardiaque, mort cardiovasculaire) et surtout un AVC, que les patients noirs traités à l’aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec le losartan par rapport à l’aténolol dans l’étude LIFE en ce qui concerne la morbidité / mortalité cardiovasculaire ne s’appliquent pas aux patients noirs souffrant d’hypertension et d’hypertrophie ventriculaire gauche.

RENAAL-Étude

La réduction des paramètres dans le NIDDM avec l’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II L’étude Losartan RENAAL était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 1513 patients diabétiques de type 2 atteints de protéinurie, avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par le losartan.

L’objectif de l’étude était de démontrer un effet néphroprotecteur du losartan potassium au-delà du bénéfice de l’abaissement de la pression artérielle.

Les patients présentant une protéinurie et une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg / dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour, titré si nécessaire, pour obtenir une réponse tensionnelle, ou un placebo, sur un traitement antihypertenseur conventionnel à l’exclusion des IEC. et les antagonistes de l’angiotensine II.

Les chercheurs ont reçu pour instruction de titrer le médicament à l’étude à 100 mg par jour, selon le cas; 72% des patients prenaient la dose quotidienne de 100 mg pendant la majeure partie du temps. D’autres agents antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, bloqueurs des récepteurs alpha et bêta et également antihypertenseurs à action centrale) ont été autorisés en tant que traitement supplémentaire en fonction des besoins dans les deux groupes. Les patients ont été suivis jusqu’à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne). Le critère d’évaluation principal de l’étude était un critère composite de doublement de l’insuffisance rénale terminale de la créatinine sérique (nécessité d’une dialyse ou d’une transplantation) ou de la mort.

Les résultats ont montré que le traitement par le losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné une réduction du risque de 16,1% (p = 0,022) du nombre de patients atteignant le critère composite principal. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par le losartan: 25,3% de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique (p = 0,006); 28,6% de réduction du risque d’insuffisance rénale terminale (p = 0,002); Réduction de 19,9% du risque d’insuffisance rénale terminale ou de décès (p = 0,009); Réduction de 21,0% du risque de doublement de la créatinine sérique ou de l’insuffisance rénale terminale (p = 0,01).

Le taux de mortalité toutes causes confondues n’était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement. Dans cette étude, le losartan était généralement bien toléré, comme le montre le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables comparable à celui du groupe placebo.

Étude HEAAL

L’étude HEAAL était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier auprès de 3834 patients âgés de 18 à 98 ans atteints d’insuffisance cardiaque (Classe II-IV de la NYHA) et intolérants au traitement par inhibiteur de l’ECA. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 150 mg de losartan, sur un fond de thérapie conventionnelle à l’exclusion des inhibiteurs de l’ECA.

Les patients ont été suivis pendant plus de 4 ans (médiane 4,7 ans). Le critère d’évaluation principal de l’étude était un critère d’évaluation composite de toutes les causes de décès ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré que le traitement avec 150 mg de losartan (828 événements) contre 50 mg de losartan (889 événements) a entraîné une réduction du risque de 10,1% (p = 0,027 intervalle de confiance 95% 0,82-0,99) du nombre de patients atteignant le critère composite. Cela était principalement attribuable à une réduction de l’incidence de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg de losartan a réduit le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 13,5% par rapport à 50 mg de losartan (p = 0,025 intervalle de confiance à 95% 0,76-0,98). Le taux de mortalité toutes causes confondues n’était pas significativement différent entre les groupes de traitement.

L’insuffisance rénale, l’hypotension et l’hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces événements indésirables n’ont pas entraîné significativement plus d’arrêts de traitement dans le groupe 150 mg.

Etudes ELITE I et ELITE II

Dans l’étude ELITE menée sur 48 semaines chez 722 patients atteints d’insuffisance cardiaque (Classe II-IV de la NYHA), aucune différence n’a été observée entre les patients traités par losartan et ceux traités par captopril en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire d’un changement à long terme dans la fonction rénale. L’observation de l’étude ELITE I selon laquelle, comparé au captopril, le losartan a réduit le risque de mortalité, n’a pas été confirmée dans l’étude ELITE II suivante qui est décrite dans ce qui suit.

Dans l’étude ELITE II, le losartan 50 mg une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis 50 mg une fois par jour) a été comparé au captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentation à 25 mg puis 50 mg trois fois par jour). Le critère d’évaluation principal de cette étude prospective était la mortalité toutes causes confondues.

Dans cette étude, 3152 patients atteints d’insuffisance cardiaque (classe II-IV de la NYHA) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane: 1,5 an) afin de déterminer si le losartan est supérieur au captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues. Le critère d’évaluation principal n’a montré aucune différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues.

Dans les deux études cliniques contrôlées par comparateurs (non contrôlées par placebo) chez des patients insuffisants cardiaques, la tolérabilité du losartan était supérieure à celle du captopril, mesurée sur la base d’un taux significativement plus faible d’arrêts de traitement en raison d’effets indésirables et fréquence plus faible de la toux.

Une augmentation de la mortalité a été observée chez ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients HF) prenant des bêta-bloquants au départ.

Double blocus du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

L’hypertension pédiatrique

L’effet antihypertenseur du losartan a été établi dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, pesant plus de 20 kg et présentant un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml / min / 1,73 m 2 . Les patients pesant> 20 kg à <50 kg ont reçu soit 2,5, 25 ou 50 mg de losartan par jour et les patients pesant plus de 50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg de losartan par jour. Au bout de trois semaines, l’administration de losartan une fois par jour abaissait la pression artérielle au creux d’une manière dose-dépendante.

Dans l’ensemble, il y avait une dose-réponse. La relation dose-réponse est devenue très évidente dans le groupe à faible dose par rapport au groupe à dose intermédiaire (période I: -6,2 mmHg vs -11,65 mmHg), mais a été atténuée en comparant le groupe à dose moyenne avec le groupe à dose élevée (période I : -11,65 mmHg contre -12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg / kg, ne semblent pas offrir une efficacité antihypertensive régulière.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l’étude où les patients ont été randomisés pour continuer le losartan ou le placebo, après trois semaines de traitement. La différence dans l’augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe de la dose moyenne (6,70 mmHg dose moyenne contre 5,38 mmHg dose élevée). La hausse de la pression artérielle diastolique minimale était la même chez les patients recevant le placebo et chez ceux qui continuaient le losartan à la dose la plus faible dans chaque groupe, suggérant à nouveau que la dose la plus faible de chaque groupe n’avait pas d’effet antihypertensif significatif.

Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés. L’efficacité à long terme du traitement antihypertenseur par le losartan dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas été établie.

Chez les enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) atteints de protéinurie, l’effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans le cadre d’une étude clinique de 12 semaines sur le placebo et l’activation contrôlée (amlodipine). La protéinurie a été définie par un rapport protéine urinaire / créatinine ≥ 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir le losartan (n = 30) ou l’amlodipine (n = 30). Les patients normotensifs (âgés de 1 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir du losartan (n = 122) ou un placebo (n = 124). Le losartan a été administré à des doses de 0,7 mg / kg à 1,4 mg / kg (jusqu’à une dose maximale de 100 mg par jour). L’amlodipine a été administrée à des doses de 0,05 mg / kg à 0,2 mg / kg (jusqu’à une dose maximale de 5 mg par jour).

Dans l’ensemble, après 12 semaines de traitement, les patients recevant le losartan ont présenté une réduction statistiquement significative de la protéinurie de 36% par rapport aux valeurs initiales contre une augmentation de 1% du groupe placebo / amlodipine (p ≤ 0,001). Les patients hypertendus recevant du losartan ont présenté une réduction de la protéinurie initiale de -41,5% (IC à 95%: 29,9 et 51,1) contre + 2,4% (IC à 95%: 22,2 et 14,1) dans le groupe recevant l’amlodipine. La diminution de la pression artérielle systolique et de la tension artérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan (-5,5 / -3,8 mmHg) que dans le groupe amlodipine (-0,1 / + 0,8 mm Hg). Chez les enfants normotendus, une légère diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe losartan (-3,7 / -3,4 mm Hg) par rapport au placebo. Aucune corrélation significative n’a été observée entre la diminution de la protéinurie et la pression artérielle, mais il est possible que la baisse de la pression artérielle soit en partie responsable de la diminution de la protéinurie dans le groupe traité au losartan.

Les effets à long terme du losartan chez les enfants atteints de protéinurie ont été étudiés jusqu’à 3 ans dans la phase d’extension de sécurité en ouvert de la même étude, dans laquelle tous les patients ayant terminé l’étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Un total de 268 patients sont entrés dans la phase d’extension en ouvert et ont été re-randomisés en losartan (N = 134) ou enalapril (N = 134) et 109 patients ont eu ≥ 3 ans de suivi (point de terminaison pré-spécifié de ≥ 100 patients complétant 3 ans de suivi dans la période de prolongation). Les doses de losartan et d’énalapril, administrées selon la décision de l’investigateur, étaient de 0,30 à 4,42 mg / kg / jour et de 0,02 à 1,13 mg / kg / jour, respectivement. Les doses quotidiennes maximales de 50 mg pour <50 kg de poids corporel et de 100 mg> 50 kg n’ont pas été dépassées pour la plupart des patients pendant la phase d’extension de l’étude.

En résumé, les résultats de l’extension d’innocuité montrent que le losartan a été bien toléré et conduit à des diminutions soutenues de la protéinurie sans changement notable du débit de filtration glomérulaire (DFG) sur 3 ans. Chez les patients normotensifs (n = 205), l’énalapril a eu un effet numériquement supérieur à celui du losartan sur protéinurie (-33,0% (IC 95%: -47,2; -15,0) vs -16,6% (IC à 95%: -34,9; GFR (9,4 (IC à 95% 0,4; 18,4) contre -4,0 (IC à 95%: 13,1, 5,0) ml / min / 1,73 m2)). Chez les patients hypertendus (n = 49), le losartan a eu un effet numériquement supérieur sur la protéinurie (-44,5% (IC à 95%: -64,8; -12,4) contre -39,5% (IC à 95% -62,5; -2,2)) et le DFG (18,9 (IC 95%: 5,2; 32,5) contre -13,4 (IC à 95%: 27,3 (0,6)) ml / min / 1,73 m2.

Un essai clinique ouvert portant sur la dose a été mené pour étudier l’innocuité et l’efficacité du losartan chez des patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans atteints d’hypertension. Au total, 101 patients ont été randomisés pour recevoir l’une des trois doses initiales de losartan en ouvert: une faible dose de 0,1 mg / kg / jour (N = 33), une dose moyenne de 0,3 mg / kg / jour (N = 34 ) ou une dose élevée de 0,7 mg / kg / jour (N = 34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois. Le médicament à l’étude a été titré à la dose suivante aux semaines 3, 6 et 9 pour les patients qui n’étaient pas à la tension artérielle et non encore à la dose maximale (1,4 mg / kg / jour, ne dépassant pas 100 mg / jour) de losartan.

Sur les 99 patients traités avec le médicament à l’étude, 90 (90,9%) patients ont continué l’étude de prolongation avec des visites de suivi tous les 3 mois. La durée moyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, la diminution moyenne de la pression artérielle par rapport aux valeurs initiales était similaire dans tous les groupes de traitement (changement de la valeur initiale à la semaine 3 dans la PAS: -7,3, -7,6 et -6,7 mmHg pour les groupes à faible, moyenne et forte dose, respectivement, la réduction de la ligne de base à la semaine 3 dans la DBP était de -8,2, -5,1 et -6,7 mmHg pour les groupes à faible, moyenne et forte dose); cependant, il n’y avait pas d’effet de réponse dose-dépendante statistiquement significatif pour la PAS et la PAD.

Le losartan, à des doses aussi élevées que 1,4 mg / kg, était généralement bien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil de sécurité global est apparu comparable entre les groupes de traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, formant un métabolite acide carboxylique actif et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif sont tous deux liés à ≥ 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Le volume de distribution de losartan est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale est convertie en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de losartan potassium marqué au 14 C, la radioactivité plasmatique circulante est principalement attribuée au losartan et à son métabolite actif. Une conversion minimale du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ un pour cent des individus étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Élimination

La clairance plasmatique du losartan et de son métabolite actif est d’environ 600 ml / min et 50 ml / min, respectivement. La clairance rénale du losartan et de son métabolite actif est d’environ 74 ml / min et de 26 ml / min, respectivement. Lorsque losartan est administré par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine et environ 6% de la dose est excrétée dans l’urine en tant que métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de potassium de losartan allant jusqu’à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle avec une demi-vie terminale d’environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Au cours d’une dose uniquotidienne de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de manière significative dans le plasma.

L’excrétion biliaire et urinaire contribue à l’élimination du losartan et de ses métabolites. Après une administration par voie orale / intraveineuse de losartan marqué au 14 C chez l’homme, environ 35% / 43% de la radioactivité est retrouvée dans l’urine et 58% / 50% dans les fèces.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients hypertendus âgés, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif ne diffèrent pas essentiellement de celles observées chez les patients hypertendus jeunes.

Chez les femmes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan étaient jusqu’à deux fois plus élevés que chez les hommes hypertendus, alors que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après administration orale étaient respectivement de 5 et 1,7 fois plus élevées que chez les volontaires masculins jeunes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les concentrations plasmatiques de losartan ne sont pas modifiées chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml / minute. Comparé aux patients avec la fonction rénale normale, l’AUC pour le losartan est environ 2 fois plus haut dans les patients de dialyse d’hémodialyse.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients en hémodialyse.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique du losartan a été étudiée chez 50 enfants pédiatriques hypertendus âgés de> 1 mois à moins de 16 ans après une administration orale quotidienne d’environ 0,54 à 0,77 mg / kg de losartan (doses moyennes).

Les résultats ont montré que le losartan forme le métabolite actif dans tous les groupes d’âge. Les résultats ont montré à peu près les paramètres pharmacocinétiques du losartan après administration orale chez les nourrissons et les tout-petits, les enfants d’âge préscolaire, les enfants d’âge scolaire et les adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient davantage entre les groupes d’âge. Lorsque l’on compare les enfants d’âge préscolaire avec des adolescents, ces différences deviennent statistiquement significatives. L’exposition chez les nourrissons et les tout-petits était relativement élevée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel carcinogène. Dans les études de toxicité à doses répétées, l’administration de losartan a induit une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l’urée -N dans le sérum et des augmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids cardiaque. un corrélat histologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme d’autres substances qui affectent directement le système rénine-angiotensine, il a été démontré que le losartan induit des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort du fœtus et des malformations.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Ingrédients de base:

Lactose monohydraté

Amidon prégélatinisé

Silice colloïdale anhydre

La cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Ingrédients de pelliculage:

Cire de carnauba

Mélange de coloration de pelliculage blanc contenant:

Hypromellose

Le dioxyde de titane

Macrogol 400

Losartan Potassium 50 mg comprimé contient 4,24 mg (0,108 mEq) de potassium.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Stocker dans l’emballage d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC blanc opaque recouvert de PVDC avec couvercle en aluminium recouvert de 28 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Dexcel-Pharma Limited

7 Sopwith Way, champs de Drayton, Daventry, Northamptonshire NN11 8PB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14017/0142

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19/06/2009

10. Date de révision du texte

14/03/2017