Litak 2 mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

LITAK 2 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine (2-CdA). Chaque flacon contient 10 mg de cladribine dans 5 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

LITAK est indiqué pour le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par LITAK doit être initié par un médecin qualifié ayant de l’expérience en chimiothérapie anticancéreuse.

Posologie

La posologie recommandée pour la leucémie à tricholeucocytes est une série unique de LITAK administrée par injection en bolus sous-cutané à une dose quotidienne de 0,14 mg / kg de poids corporel pendant 5 jours consécutifs.

Les écarts par rapport à la posologie indiquée ci-dessus ne sont pas conseillés.

Personnes âgées

L’expérience avec les patients de plus de 65 ans est limitée. Les patients âgés doivent être traités par une évaluation individuelle et une surveillance attentive de la numération globulaire et de la fonction rénale et hépatique. Le risque nécessite une évaluation au cas par cas (voir section 4.4).

Insuffisance rénale et hépatique

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de LITAK chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. LITAK est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min) ou une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh> 6) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

LITAK est contre-indiqué chez les patients de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Méthode d’administration

LITAK est fourni sous forme de solution injectable prête à l’emploi. La dose recommandée est directement prélevée à l’aide d’une seringue et injectée en bolus sous-cutané sans dilution. LITAK doit être inspecté visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l’administration. LITAK devrait se réchauffer à température ambiante avant l’administration.

Auto-administration par le patient

LITAK peut être auto-administré par le patient. Les patients devraient être instruits et formés de manière appropriée. Des instructions détaillées sont contenues dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement.

Les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min) ou insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh> 6) (voir également rubrique 4.4).

Utilisation concomitante d’autres médicaments myélosuppresseurs.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La cladribine est une substance antinéoplasique et immunosuppressive qui peut induire des effets indésirables toxiques considérables, tels que la myélo- et l’immunosuppression, une lymphocytopénie de longue durée et des infections opportunistes. Les patients traités par la cladribine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes de toxicité hématologique et non hématologique.

Une attention particulière est recommandée et les risques / bénéfices doivent être soigneusement évalués si l’administration de cladribine est envisagée chez les patients présentant un risque accru d’infection, une insuffisance médullaire ou une infiltration médullaire, des prétraitements myélosuppresseurs ainsi que chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique suspectée ou manifeste . Les patients atteints d’une infection active doivent être traités pour l’affection sous-jacente avant de recevoir un traitement par la cladribine. Bien que la prophylaxie anti-infectieuse ne soit généralement pas recommandée, elle peut être bénéfique chez les patients immunodéprimés avant le traitement par la cladribine ou chez les patients présentant une agranulocytose préexistante.

En cas de toxicité sévère, le médecin devrait envisager de retarder ou d’interrompre le traitement avec le médicament jusqu’à la résolution de complications graves. En cas d’infection, un traitement antibiotique doit être instauré si nécessaire.

Il est recommandé que les patients recevant de la cladribine reçoivent des composants / produits sanguins cellulaires irradiés afin de prévenir la maladie du greffon contre l’hôte liée à la transfusion (Ta-GVHD).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP, y compris des cas mortels, ont été signalés avec la cladribine. La LEMP a été signalée 6 mois à plusieurs années après le traitement par la cladribine. Une association avec une lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas. Les médecins devraient envisager la LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou en voie d’aggravation.

L’évaluation suggérée pour la LMP inclut la consultation neurologique, l’imagerie par résonance magnétique du cerveau et l’analyse du liquide céphalorachidien pour l’ADN du virus JC (JCV) par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou une biopsie cérébrale avec test de JCV. Une PCR JCV négative n’exclut pas la PML. Un suivi et une évaluation supplémentaires peuvent être justifiés si aucun autre diagnostic ne peut être établi. Les patients chez qui la LEMP est suspectée ne devraient pas recevoir de traitement supplémentaire avec la cladribine.

Malignités secondaires

Comme les autres analogues nucléosidiques, le traitement par la cladribine est associé à une myélosuppression et à une immunosuppression profonde et prolongée. Le traitement avec ces agents est associé à l’apparition de tumeurs malignes secondaires. Des malignités secondaires sont attendues chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes. Leur fréquence varie largement, allant de 2% à 21%. Le risque maximal est de 2 ans après le diagnostic avec une médiane entre 40 et 66 mois. Les fréquences cumulées de la deuxième tumeur maligne sont de 5%, 10-12% et 13-14% après 5, 10 et 15 ans respectivement après le diagnostic de la leucémie à tricholeucocytes. Après la cladribine, l’incidence des tumeurs secondaires varie de 0% à 9,5% après une période d’observation médiane de 2,8 à 8,5 ans. La fréquence de la deuxième malignité après traitement par LITAK était de 3,4% chez les 232 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes traités pendant une période de 10 ans. L’incidence la plus élevée de deuxième tumeur maligne avec LITAK était de 6,5% après un suivi médian de 8,4 ans. Par conséquent, les patients traités par la cladribine doivent être surveillés régulièrement.

La toxicité hématologique

Au cours du premier mois suivant le traitement, la myélosuppression est la plus notable et des transfusions de globules rouges ou de plaquettes peuvent être nécessaires. Les patients présentant des symptômes de dépression de la moelle osseuse doivent être traités avec prudence, car une suppression supplémentaire de la fonction de la moelle osseuse devrait être anticipée. Les risques et les avantages thérapeutiques doivent être soigneusement évalués chez les patients présentant des infections actives ou suspectées. Le risque de myélotoxicité sévère et d’immunosuppression de longue durée est accru chez les patients présentant une infiltration de la moelle osseuse liée à la maladie ou un traitement myélosuppresseur antérieur. Une réduction de la dose et une surveillance régulière du patient sont nécessaires dans de tels cas. La pancytopénie est normalement réversible et l’intensité de l’aplasie de la moelle osseuse dépend de la dose. Une incidence accrue d’infections opportunistes est attendue pendant et pendant les 6 mois qui suivent le traitement par la cladribine. Une surveillance attentive et régulière de la numération sanguine périphérique est essentielle pendant et 2 à 4 mois après le traitement par cladribine pour détecter les effets indésirables potentiels et les complications qui en découlent (anémie, neutropénie, thrombocytopénie, infections, hémolyse ou hémorragies) et pour surveiller la récupération hématologique . Une fièvre d’origine inconnue survient fréquemment chez les patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes et se manifeste principalement pendant les 4 premières semaines de traitement. L’origine des événements fébriles doit être étudiée par des tests de laboratoire et radiologiques appropriés. Moins d’un tiers des événements fébriles sont associés à une infection documentée. En cas de fièvre liée à des infections ou à une agranulocytose, un traitement antibiotique est indiqué.

Insuffisance rénale et hépatique

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de LITAK chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. L’expérience clinique est très limitée et l’innocuité de LITAK chez ces patients n’est pas bien établie (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Un traitement attentif est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique avérée ou soupçonnée. Pour tous les patients traités par LITAK, une évaluation périodique de la fonction rénale et hépatique est conseillée selon les indications cliniques.

Personnes âgées

Les patients âgés doivent être traités par une évaluation individuelle et une surveillance attentive de la numération globulaire et de la fonction rénale et hépatique. Le risque nécessite une évaluation au cas par cas (voir section 4.2).

Prévention du syndrome de lyse tumorale

Chez les patients présentant une charge tumorale élevée, un traitement prophylactique à l’allopurinol pour contrôler les taux sériques d’acide urique, associé à une hydratation adéquate ou accrue, doit être instauré 24 heures avant le début de la chimiothérapie. Une dose orale quotidienne de 100 mg d’allopurinol est recommandée pour une période de 2 semaines. En cas d’accumulation de l’acide urique sérique au-dessus de la normale, la dose d’allopurinol peut être augmentée à 300 mg / jour.

La fertilité

Les hommes traités par la cladribine doivent être avisés de ne pas avoir d’enfant jusqu’à 6 mois après le traitement et de demander conseil sur la cryoconservation des spermatozoïdes avant traitement en raison de la possibilité d’infertilité due à la cladribine (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

En raison d’une augmentation potentielle de la toxicité hématologique et de la suppression de la moelle osseuse, la cladribine ne doit pas être utilisée de manière concomitante avec d’autres médicaments myélosuppresseurs. Une influence de la cladribine sur l’activité d’autres agents antinéoplasiques n’a pas été observée in vitro (par exemple doxorubicine, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) et in vivo . Cependant, une étude in vitro a révélé une résistance croisée entre la cladribine et l’azote moutarde (chlormethine); pour la cytarabine, un auteur a décrit une réaction croisée in vivo sans perte d’activité.

En raison du métabolisme intracellulaire similaire, une résistance croisée avec d’autres analogues nucléosidiques, tels que la fludarabine ou la 2′-désoxycoformycine, peut survenir. Par conséquent, l’administration simultanée d’analogues nucléosidiques avec la cladribine n’est pas recommandée.

Il a été démontré que les corticostéroïdes augmentent le risque d’infections sévères lorsqu’ils sont utilisés en association avec la cladribine et ne doivent pas être administrés en même temps que la cladribine.

Étant donné que des interactions avec des médicaments subissant une phosphorylation intracellulaire, tels que des agents antiviraux, ou avec des inhibiteurs de l’absorption de l’adénosine peuvent être attendues, leur utilisation concomitante avec la cladribine n’est pas recommandée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Cladribine provoque des malformations congénitales graves lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Des études chez l’animal et des études in vitro sur des lignées cellulaires humaines ont démontré la tératogénicité et la mutagénicité de la cladribine. Cladribine est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et pendant les 6 mois qui suivent la dernière dose de cladribine. En cas de grossesse pendant le traitement par la cladribine, la femme doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ignore si la cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la cladribine et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de cladribine.

La fertilité

Les effets de la cladribine sur la fertilité n’ont pas été étudiés chez les animaux. Cependant, une étude de toxicité menée avec des singes cynomolgus a montré que la cladribine supprime la maturation des cellules qui se développent rapidement, y compris les cellules testiculaires. L’effet sur la fertilité humaine est inconnu. Les agents antinéoplasiques, tels que la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse d’ADN, d’ARN et de protéines, pourraient avoir des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine (voir rubrique 5.3).

Les hommes traités par la cladribine doivent éviter de donner naissance à un enfant jusqu’à 6 mois après le traitement et demander conseil sur la cryoconservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité d’infertilité due au traitement par la cladribine (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

LITAK a une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En cas de survenue de certains effets indésirables ayant un impact potentiel sur la performance (par ex. Vertiges, très fréquents ou somnolence pouvant survenir à cause d’une anémie, très fréquente), il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus pertinents sur la cladribine chez 279 patients traités pour diverses indications et chez 62 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes étaient la myélosuppression, en particulier neutropénie sévère (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), thrombocytopénie sévère (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) et anémie sévère (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), immunosuppression sévère / lymphopénie (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infections (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) et fièvre (jusqu’à 64%). %).

Une fièvre sans culture après un traitement par la cladribine survient chez 10 à 40% des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes et est rarement observée chez les patients présentant d’autres troubles néoplasiques. Les éruptions cutanées (2-31%) sont principalement décrites chez les patients ayant d’autres médicaments administrés en concomitance et connus pour provoquer des éruptions cutanées (antibiotiques et / ou allopurinol). Réactions indésirables gastro-intestinales telles que nausées (5-28%), vomissements (1-13%) et diarrhée (3-12%) ainsi que fatigue (2-48%), maux de tête (1-23%) et perte d’appétit (1-22%) ont été rapportés pendant le traitement par la cladribine. La cladribine est peu susceptible de causer l’alopécie; une alopécie légère et transitoire pendant quelques jours a été observée chez 4/523 patients pendant le traitement, mais n’a pas pu être clairement associée à la cladribine.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont listés dans le tableau ci-dessous par catégorie de fréquence et classe de système d’organe. Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à < 1/1000), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Pour la gravité, s’il vous plaît voir le texte ci-dessous le tableau.

Infections et infestations

Très fréquent: infections * (p. Ex. Pneumonie *, septicémie *)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Fréquent: deuxième tumeur maligne *

Rare: syndrome de lyse tumorale *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très fréquent: pancytopénie / myélosuppression *, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie

Peu fréquent: anémie hémolytique *

Rare: hypereosinophilie

Très rare: amylose

Troubles du système immunitaire

Très commun: immunosuppression *

Rare: maladie du greffon contre l’hôte *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun: diminution de l’appétit

Peu fréquent: cachexia

Troubles du système nerveux

Très commun: mal de tête, vertiges

Fréquent: insomnie, anxiété

Peu fréquent: somnolence, paresthésie, léthargie, polyneuropathie, confusion, ataxie

Rares: apoplexie, troubles neurologiques de la parole et de la déglutition

Très rare: dépression, crise d’épilepsie

Troubles oculaires

Peu fréquent: conjonctivite

Très rare: blépharite

Troubles cardiaques

Fréquent: tachycardie, souffle cardiaque, hypotension, épistaxis, ischémie myocardique *

Rare: insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque

Troubles vasculaires

Très commun: purpura

Fréquent: pétéchies, hémorragies *

Peu fréquent: phlébite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent: sons respiratoires anormaux, bruits thoraciques anormaux, toux

Fréquent: essoufflement, infiltrats interstitiels pulmonaires dus principalement à une étiologie infectieuse, à une mucite

Peu fréquent: pharyngite

Très rare: embolie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées, vomissements, constipation, diarrhée

Fréquent: douleur gastro-intestinale, flatulence

Rare: iléus

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: augmentation réversible, principalement légère, de la bilirubine et des transaminases

Rare: insuffisance hépatique

Très rare: cholécystite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun: éruption cutanée, exanthème localisé, diaphorèse

Fréquent: prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire

Rares: syndrome de Stevens-Johnson / syndrome de Lyell

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: myalgie, arthralgie, arthrite, douleur osseuse

Troubles rénaux et urinaires

Rare: insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent: réactions au point d’injection, fièvre, fatigue, frissons, asthénie

Fréquent: œdème, malaise, douleur

* voir la section descriptive ci-dessous.

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions indésirables non hématologiques

Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d’intensité légère à modérée. Le traitement de la nausée avec des antiémétiques n’est généralement pas nécessaire. Les réactions indésirables liées à la peau et aux tissus sous-cutanés sont généralement légères ou modérées et transitoires, se résorbant habituellement dans un intervalle de 30 jours.

Numération sanguine

Étant donné que les patients atteints d’une leucémie à tricholeucocytes active présentent pour la plupart une faible numération globulaire, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90% des cas présentent des neutropénies sévères transitoires (<1,0 x 10 9 / l). L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques n’améliore pas la récupération des neutrophiles ni ne diminue l’incidence de la fièvre. Des thrombocytopénies sévères (<50 x 10 9 / l) sont observées chez environ 20% à 30% de tous les patients. Une lymphocytopénie pouvant durer plusieurs mois et une immunosuppression avec un risque accru d’infections sont attendues. La récupération des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules tueuses naturelles se produit dans les 3 à 12 mois. Une récupération complète des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes B est retardée jusqu’à 2 ans. La cladribine induit une réduction sévère et prolongée des lymphocytes T CD4 + et CD8 +. À l’heure actuelle, il n’existe aucune expérience sur les conséquences possibles à long terme de cette immunosuppression.

Infections

Des lymphocytopénies sévères à long terme ont été signalées rarement, mais elles n’ont pu être associées à des complications infectieuses tardives. Les complications sévères très courantes, parfois mortelles, sont les infections opportunistes (par exemple Pneumocystis carinii , Toxoplasma gondii , Listeria, candida, virus de l’herpès, cytomégalovirus et mycobactéries atypiques). Quarante pour cent des patients qui ont été traités avec LITAK à une dose de 0,7 mg / kg de poids corporel par cycle souffraient d’infections. Ceux-ci étaient en moyenne plus sévères que les infections manifestées chez 27% de tous les patients recevant une dose réduite de 0,5 mg / kg de poids corporel par cycle. Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont présenté des complications infectieuses à la posologie standard. Un tiers de ces infections doit être considéré comme grave (septicémie, pneumonie, par exemple). Au moins 10 cas d’anémie hémolytique auto-immune aiguë ont été rapportés. Tous les patients ont été traités avec succès avec des corticostéroïdes.

Rares réactions indésirables graves

Réactions indésirables graves comme iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles neurologiques de la parole et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale avec insuffisance rénale aiguë, maladie du greffon contre l’hôte liée à la transfusion, Stevens -Le syndrome de Johnson / syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), l’anémie hémolytique, l’hyperéosinophilie (avec éruption cutanée érythémateuse, prurit et œdème facial) sont rares.

Résultat fatal

La majorité des décès liés au médicament sont dus à des complications infectieuses. D’autres cas rares avec issue fatale, rapportés en association avec la chimiothérapie LITAK, ont été la malignité secondaire, les infarctus cérébro-vasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l’hôte causée par des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, métabolisme l’acidose et l’insuffisance rénale aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes de surdosage fréquemment observés sont: nausées, vomissements, diarrhée, dépression médullaire sévère (y compris anémie, thrombocytopénie, leucopénie et agranulocytose), insuffisance rénale aiguë, ainsi qu’une toxicité neurologique irréversible (paraparésie / quadriparésie), syndrome de Guillain-Barré et Syndrome de Brown-Séquard. Une neurotoxicité et une néphrotoxicité aiguës et irréversibles ont été décrites chez des patients traités à une dose ≥ 4 fois supérieure à la posologie recommandée pour la leucémie à tricholeucocytes.

Aucun antidote spécifique n’existe. L’arrêt immédiat du traitement, une observation attentive et l’initiation de mesures de soutien appropriées (transfusions sanguines, dialyse, hémofiltration, traitement anti-infectieux, etc.) sont les traitements indiqués pour le surdosage de cladribine. Les patients ayant reçu un surdosage de cladribine doivent faire l’objet d’une surveillance hématologique pendant au moins quatre semaines.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Analogues de la purine, code ATC: L01BB04

La cladribine est un analogue nucléosidique purique agissant comme antimétabolite. La seule substitution de l’hydrogène par du chlore en position 2 distingue la cladribine de sa contrepartie naturelle 2′-désoxyadénosine et rend la molécule résistante à la désamination par l’adénosine désaminase.

Mécanisme d’action

La cladribine est un promédicament qui est absorbé rapidement dans les cellules après l’administration parentérale, et est phosphorylé intracellulaire au nucléotide actif 2-chlorodésoxyadénosine-5′-triphosphate (CdATP) par la désoxycytidine kinase (dCK). Une accumulation de CdATP actif est observée principalement dans les cellules avec une forte activité de dCK et une faible activité de désoxynucléotidase, en particulier dans les lymphocytes et dans d’autres cellules hématopoïétiques. La cytotoxicité de la cladribine est dose-dépendante. Les tissus non hématologiques ne semblent pas affectés, ce qui explique la faible incidence de la toxicité non hématopoïétique de la cladribine

Contrairement à d’autres analogues nucléosidiques, la cladribine est toxique dans les cellules à prolifération rapide ainsi que dans les cellules au repos. Aucun effet cytotoxique de la cladribine n’a pu être observé dans les lignées cellulaires de tumeurs solides. Le mécanisme d’action de la cladribine est attribué à l’incorporation du CdATP dans les brins d’ADN: la synthèse du nouvel ADN dans les cellules en division est bloquée et le mécanisme de réparation de l’ADN est inhibé, entraînant une accumulation de brins d’ADN et une diminution du NAD. adénine dinucléotide) et la concentration d’ATP, même dans les cellules au repos. En outre, CdATP inhibe la ribonucléotide réductase, l’enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en désoxyribonucléotides. La mort cellulaire résulte de l’épuisement de l’énergie et de l’apoptose.

Efficacité clinique

Dans l’essai clinique utilisant LITAK par voie sous-cutanée, 63 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes (33 patients nouvellement diagnostiqués et 30 patients atteints d’une maladie récidivante ou évolutive) ont été traités. Le taux de réponse global était de 97% avec une rémission de longue durée, 73% des patients restant en rémission complète après quatre ans de suivi.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La cladribine présente une biodisponibilité complète après l’administration parenterale; l’aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) est comparable après perfusion intraveineuse continue ou intermittente de 2 heures et après injection sous-cutanée.

Distribution

Après l’injection en bolus sous-cutané d’une dose de 0,14 mg / kg de cladribine, une C max de 91 ng / ml est atteinte en moyenne après 20 minutes seulement. Dans une autre étude utilisant une dose de 0,10 mg / kg de poids corporel / jour, la concentration plasmatique maximale Cmax après perfusion intraveineuse continue était de 5,1 ng / ml (t max : 12 heures) comparée à 51 ng / ml après injection en bolus sous-cutané (t max : 25 minutes).

La concentration intracellulaire de cladribine dépasse sa concentration plasmatique de 128 à 375 fois.

Le volume moyen de distribution de la cladribine est de 9,2 l / kg. La liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est de 25% en moyenne, avec une large variation interindividuelle (5-50%).

Biotransformation

La promédicament cladribine est métabolisé de manière intracellulaire, principalement par la désoxycytidine kinase, en 2-chlorodésoxyadénosine-5′-monophosphate, phosphorylée en plus au diphosphate par la nucléoside monophosphate kinase et au métabolite actif 2-chlorodésoxyadénosine-5′-triphosphate (CdATP) par nucléoside diphosphate kinase.

Élimination

Des études pharmacocinétiques chez l’homme ont montré que la courbe de concentration plasmatique de la cladribine correspond à un modèle à 2 ou 3 compartiments avec des demi-vies α et β de 35 minutes et 6,7 heures en moyenne, respectivement. Le déclin biexponentiel de la concentration sérique de cladribine après l’injection d’un bolus sous-cutané est comparable aux paramètres d’élimination après une perfusion intraveineuse de 2 heures avec une demi-vie initiale et terminale d’environ 2 heures et 11 heures, respectivement. Le temps de rétention intracellulaire des nucléotides de la cladribine in vivo est clairement prolongé par rapport au temps de rétention dans le plasma: des demi-vies t 1/2 d’abord 15 heures et ensuite plus de 30 heures ont été mesurées dans des cellules leucémiques.

La cladribine est éliminée principalement par les reins. L’excrétion rénale de la cladribine non métabolisée survient dans les 24 heures et représente 15% et 18% de la dose après administration intraveineuse et sous-cutanée de 2 heures, respectivement. Le sort du reste est inconnu. La clairance plasmatique moyenne s’élève à 794 ml / min après perfusion intraveineuse et à 814 ml / min après injection en bolus sous-cutané à la dose de 0,10 mg / kg poids corporel / jour.

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Il n’y a aucune étude disponible utilisant cladribine dans les patients avec l’affaiblissement rénal ou hépatique (voir également la section 4.2 et la section 4.4). L’expérience clinique est très limitée et l’innocuité de LITAK chez ces patients n’est pas bien établie. LITAK est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ou une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3).

Utilisation pédiatrique

L’utilisation de LITAK chez les enfants n’a pas été étudiée (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

L’expérience avec les patients de plus de 65 ans est limitée. Les patients âgés doivent être traités par une évaluation individuelle et une surveillance attentive de la numération globulaire et de la fonction rénale et hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

La cladribine est modérément toxique pour les souris, avec une DL 50 de 150 mg / kg par administration intrapéritonéale.

Dans les études de perfusion intraveineuse continue de 7 à 14 jours chez des singes cynomolgus, les organes cibles étaient le système immunitaire (≥ 0,3 mg / kg / jour), la moelle osseuse, la peau, les muqueuses, le système nerveux et les testicules (≥ 0,6 mg / kg). / jour) et les reins (≥ 1 mg / kg / jour). Sauf indication fatale, les indications indiquaient que la plupart ou la totalité de ces effets seraient lentement réversibles à l’arrêt de l’exposition.

La cladribine est tératogène chez les souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg / kg / jour, administrées les jours 6 à 15 de la gestation). Les effets sur l’ossification sternale ont été observés à 1,5 et 3,0 mg / kg / jour. Des résorptions accrues, une réduction de la taille des portées vivantes, une réduction du poids fœtal et une augmentation des malformations fœtales de la tête, du tronc et des appendices ont été observées à raison de 3,0 mg / kg / jour. Chez les lapins, la cladribine est tératogène à des doses de 3,0 mg / kg / jour (administrées les jours de gestation 7-19). À cette dose, des anomalies sévères des membres ont été observées ainsi qu’une diminution significative du poids moyen du fœtus. Une ossification réduite a été observée à 1,0 mg / kg / jour.

Carcinogenèse / mutagenèse

Des études à long terme sur des animaux visant à évaluer le potentiel cancérogène de la cladribine n’ont pas été menées. Sur la base des données disponibles, aucune évaluation du risque cancérogène de la cladribine pour l’homme ne peut être réalisée.

La cladribine est un médicament cytotoxique, qui est mutagène pour les cellules de mammifères en culture. La cladribine est incorporée dans les brins d’ADN et inhibe la synthèse et la réparation de l’ADN. L’exposition à la cladribine induit la fragmentation de l’ADN et la mort cellulaire dans diverses cellules et lignées cellulaires normales et leucémiques à des concentrations de 5 nM à 20 μM.

La fertilité

Les effets de la cladribine sur la fertilité n’ont pas été étudiés chez les animaux. Cependant, une étude de toxicité menée avec des singes cynomolgus a montré que la cladribine supprime la maturation des cellules qui se développent rapidement, y compris les cellules testiculaires. L’effet sur la fertilité humaine est inconnu. Les agents antinéoplasiques, tels que la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines, pourraient avoir des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine (voir rubriques 4.4 et 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

LITAK ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

4 années.

D’un point de vue microbiologique, à moins que l’ouverture n’empêche le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre de type I de 10 ml avec bouchon en caoutchouc (bromobutyl) et capsule en aluminium amovible.

Les boîtes contiennent 1 ou 5 flacons contenant chacun 5 ml de solution. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Des procédures de manipulation et d’élimination appropriées des médicaments antinéoplasiques doivent être utilisées. Les médicaments cytotoxiques doivent être manipulés avec précaution. Évitez le contact avec les femmes enceintes.

L’utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée lors de la manipulation et de l’administration de LITAK. Si LITAK entre en contact avec la peau ou les muqueuses, rincez immédiatement la zone avec de grandes quantités d’eau.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

Les flacons sont à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil / Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/04/275/001

EU / 1/04/275/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 14/04/2004

Date du dernier renouvellement: 27/03/2009

10. Date de révision du texte

15.01.2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.