Lipantil micro 267


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1. Nom du médicament

Lipantil ® Micro 267 mg, capsules.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 267 mg de fénofibrate.

Excipients à effet notoire: chaque capsule contient:

-134,9 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Orange / ivoire, capsule de gélatine dure.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Lipantil® Micro 267 mg est indiqué comme complément au régime alimentaire et à d’autres traitements non pharmacologiques (p. Ex. Exercice, perte de poids) pour les éléments suivants:

– Traitement de l’hypertriglycéridémie sévère avec ou sans cholestérol HDL faible.

– Hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les mesures diététiques initiées avant le traitement doivent être poursuivies. La réponse au traitement doit être surveillée en déterminant les valeurs sériques des lipides. Si une réponse adéquate n’a pas été obtenue après plusieurs mois (par exemple 3 mois), des mesures thérapeutiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.

Posologie:

Adultes:

La dose recommandée est de 200 mg par jour, administrée sous la forme d’une capsule de Lipantil ® Micro 200 mg.

La dose peut être augmentée jusqu’à 267 mg par jour en une seule capsule de Lipantil ® Micro 267 mg.

Populations spéciales

Patients âgés (≥ 65 ans):

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire. La dose habituelle est recommandée, sauf pour la fonction rénale diminuée avec un débit de filtration glomérulaire estimé <60 mL / min / 1,73 (voir la section Patients atteints d’insuffisance rénale).

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Le fénofibrate ne doit pas être utilisé si une insuffisance rénale sévère, définie par un DFGe <30 mL / min par 1,73 m2, est présente. Si le DFGe est compris entre 30 et 59 ml / min par 1,73 m 2 , la dose de fénofibrate ne doit pas dépasser 100 mg standard ou 67 mg micronisé une fois par jour. Si, pendant le suivi, le DFGe diminue de façon persistante jusqu’à <30 mL / min par 1,73 m 2 , le fénofibrate doit être arrêté.

Insuffisance hépatique

Lipantil ® Micro 267mg n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison du manque de données.

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’efficacité du fénofibrate chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible Par conséquent, l’utilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Méthode d’administration:

Les capsules doivent être avalées entières pendant un repas.

4.3 Contre-indications

– Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire et une anomalie persistante de la fonction hépatique inexpliquée),

– Maladie connue de la vésicule biliaire,

– Insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL / min / 1,73 m 2 ),

– Pancréatite chronique ou aiguë à l’exception de la pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère,

– Photoallergie ou réaction phototoxique connue pendant le traitement avec des fibrates ou du kétoprofène,

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les causes secondaires de l’hyperlipidémie:

Les causes secondaires d’hyperlipidémie, telles que le diabète sucré de type 2 non contrôlé, l’hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, l’hépatopathie obstructive, le traitement pharmacologique, l’alcoolisme, doivent être traitées adéquatement avant d’envisager le traitement par le fénofibrate. La cause secondaire de l’hypercholestérolémie liée au traitement pharmacologique peut être observée avec les diurétiques, les β-bloquants, les œstrogènes, les progestatifs, les contraceptifs oraux combinés, les immunosuppresseurs et les inhibiteurs de la protéase. Dans ces cas, il faut déterminer si l’hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (élévation possible des valeurs lipidiques provoquées par ces agents thérapeutiques).

La fonction hépatique:

Comme avec d’autres agents hypolipidémiants, des augmentations des taux de transaminases ont été rapportées chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations étaient transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de surveiller les taux de transaminases tous les trois mois au cours des 12 premiers mois de traitement, puis périodiquement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent une augmentation des taux de transaminases et le traitement doit être interrompu si les taux d’AST (SGOT) et d’ALT (SGPT) augmentent à plus de 3 fois la limite supérieure de la plage normale. Lorsque des symptômes indiquant une hépatite surviennent (par exemple jaunisse, prurit) et que le diagnostic est confirmé par des tests de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être interrompu.

Pancréas:

Une pancréatite a été rapportée chez des patients prenant du fénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8). Cet événement peut représenter un échec de l’efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, un effet médicamenteux direct ou un phénomène secondaire provoqué par la formation de calculs biliaires ou de boues avec obstruction du canal cholédoque.

Muscle:

Une toxicité musculaire, y compris de rares cas de rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale, a été rapportée lors de l’administration de fibrates et d’autres hypolipidémiants. L’incidence de ce trouble augmente en cas d’hypoalbuminémie et d’insuffisance rénale antérieure. Les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie et / ou à la rhabdomyolyse, y compris l’âge de plus de 70 ans, des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires, une insuffisance rénale, une hypothyroïdie et une consommation excessive d’alcool peuvent présenter un risque accru de rhabdomyolyse. Pour ces patients, les avantages et les risques potentiels du traitement par le fénofibrate doivent être soigneusement pesés.

Une toxicité musculaire doit être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, une myosite, des crampes musculaires et une faiblesse et / ou une augmentation marquée de la CPK (taux dépassant 5 fois la normale). Dans de tels cas, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, en particulier dans les cas de maladie musculaire préexistante. Par conséquent, la co-prescription de fénofibrate avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase ou un autre fibrate doit être réservée aux patients présentant une dyslipidémie combinée sévère et un risque cardiovasculaire élevé sans antécédents de maladie musculaire et une surveillance étroite de la toxicité musculaire potentielle.

Fonction rénale:

Lipantil Micro 267 mg est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Lipantil Micro 267 mg doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La posologie doit être ajustée chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire est estimé entre 30 et 59 mL / min / 1,73 m2 (voir rubrique 4.2).

Des élévations réversibles de la créatininémie ont été signalées chez des patients recevant du fénofibrate en monothérapie ou co-administrés avec des statines. Les augmentations de la créatinine sérique étaient généralement stables au fil du temps, sans preuve d’augmentation continue de la créatinine sérique avec un traitement à long terme et avaient tendance à revenir à la valeur initiale après l’arrêt du traitement.

Au cours des essais cliniques, 10% des patients ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 μmol / L par rapport aux valeurs initiales avec le fénofibrate et la simvastatine co-administrés contre 4,4% avec la monothérapie par statine. 0,3% des patients recevant une coadministration présentaient des augmentations cliniquement pertinentes de la créatinine à des valeurs> 200 μmol / L.

Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de créatinine est supérieur de 50% à la limite supérieure de la normale. Il est recommandé de mesurer la créatinine pendant les 3 premiers mois après le début du traitement et périodiquement par la suite.

Excipients:

Comme ce médicament contient du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Anticoagulants oraux

Le fénofibrate améliore l’effet anti-coagulant oral et peut augmenter le risque de saignement. Chez les patients recevant un traitement anticoagulant oral, la dose d’anticoagulant doit être réduite d’environ un tiers au début du traitement, puis ajustée progressivement si nécessaire selon la surveillance de l’INR (International Normalized Ratio).

Cyclosporine

Certains cas graves d’insuffisance rénale réversible ont été rapportés lors de l’administration concomitante de fénofibrate et de cyclosporine. La fonction rénale de ces patients doit donc être étroitement surveillée et le traitement par le fénofibrate arrêté en cas d’altération sévère des paramètres de laboratoire.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou autres fibrates

Le risque de toxicité musculaire grave est accru si un fibrate est utilisé de manière concomitante avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ou d’autres fibrates. Une telle association doit être utilisée avec précaution et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).

Il n’y a actuellement aucune preuve suggérant que le fénofibrate affecte la pharmacocinétique de la simvastatine.

Glitazones

Certains cas de réduction paradoxale réversible du cholestérol HDL ont été rapportés lors de l’administration concomitante de fénofibrate et de glitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller le HDL-cholestérol si l’un de ces composants est ajouté à l’autre et l’arrêt de l’un ou l’autre traitement si le cholestérol HDL est trop faible.

Cytochrome P450 enzymes

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que le fénofibrate et l’acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes du cytochrome (CYP) P450 CYP3A4, CYP 2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Ce sont des inhibiteurs faibles du CYP2C19 et CYP2A6 et légère à modérée du CYP2C9 à des concentrations thérapeutiques.

Les patients co-administrés avec le fénofibrate et le CYP2C19, le CYP2A6 et en particulier les médicaments métabolisés par le CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit doivent être surveillés attentivement et, si nécessaire, un ajustement posologique de ces médicaments est recommandé.

Autre

Comme d’autres fibrates, le fénofibrate induit des oxydases à fonctions mixtes microsomiques impliquées dans le métabolisme des acides gras chez les rongeurs et peut interagir avec des médicaments métabolisés par ces enzymes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse: Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du fénofibrate chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas démontré d’effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses comprises dans la plage de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Par conséquent, Lipantil ® Micro 267 mg ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse des avantages et des risques.

Allaitement: On ignore si le fénofibrate et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité: Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez les animaux (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données cliniques sur la fertilité provenant de l’utilisation de Lipantil ® Micro 267 mg.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lipantil ® Micro 267mg n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Lipantil sont les troubles digestifs, gastriques ou intestinaux.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’essais cliniques contrôlés contre placebo (n = 2344) avec les fréquences indiquées ci-dessous:

Classe d’organe système MedDRA

Commun

≥1 / 100, <1/10

Rare

≥1 / 1,000, <1/100

Rare

≥ 1/10 000, <1/1 000

Très rare

<1/10 000 y compris rapports isolés

Troubles du système sanguin et lymphatique

Hémoglobine diminuée

Le nombre de globules blancs a diminué

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Troubles vasculaires

Thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde) *

Problèmes gastro-intestinaux

Signes et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, flatulence)

Pancréatite *

Troubles hépatobiliaires

Les transaminases ont augmenté (voir rubrique 4.4)

Cholélithiase (voir rubrique 4.4)

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hypersensibilité cutanée (ex.: Éruptions cutanées, prurit, urticaire)

Alopécie

Réactions de photosensibilité

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Troubles musculaires (p. Ex. Myalgie, myosite, spasmes musculaires et faiblesse)

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction sexuelle

Enquêtes

Le niveau d’homocystéine sanguine a augmenté **

La créatinine sanguine a augmenté

Urée sanguine augmentée

* Dans l’étude FIELD, un essai randomisé contre placebo réalisé chez 9795 patients atteints de diabète sucré de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients recevant le fénofibrate versus ceux sous placebo (0,8% versus 0,5%; ). Dans la même étude, une augmentation statistiquement significative a été rapportée dans l’incidence de l’embolie pulmonaire (0,7% dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate, p = 0,022) et une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4900 patients] versus fénofibrate 1,4% [67/4895 patients], p = 0,074).

** Dans l’étude FIELD, l’augmentation moyenne du taux d’homocystéine dans le sang chez les patients traités par le fénofibrate était de 6,5 μmol / L et était réversible à l’arrêt du traitement par le fénofibrate. Le risque accru d’événements thrombotiques veineux peut être lié à l’augmentation du taux d’homocystéine. La signification clinique de ceci n’est pas claire.

En plus des événements signalés au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément lors de l’utilisation du Lipantil après la commercialisation. Une fréquence précise ne peut pas être estimée à partir des données disponibles et est donc classée comme “inconnue”.

– Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: pneumopathie interstitielle.

– Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os: Rhabdomyolyse.

– Affections hépatobiliaires: ictère, complications de la cholélithiase (cholécystite, cholangite, colique biliaire)

– Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: réactions cutanées sévères (par ex. Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)

– Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté directement via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Seuls des cas anecdotiques de surdosage de fénofibrate ont été reçus. Dans la majorité des cas, aucun symptôme de surdosage n’a été signalé.

Aucun antidote spécifique n’est connu. En cas de suspicion de surdosage, traiter les symptômes et instaurer des mesures de soutien appropriées, au besoin. Le fénofibrate ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Agents réducteurs de lipides sériques / cholestérol et réducteurs de triglycérides / fibrates.

Code ATC: C10 AB 05.

Lipantil Micro 267 est une formulation contenant 267 mg de fénofibrate micronisé.

Le fénofibrate est un dérivé de l’acide fibrique dont les effets modificateurs des lipides rapportés chez l’homme sont médiés par l’activation du récepteur activé du proliférateur de peroxysomes de type α (PPARα). Grâce à l’activation de PPARα, le fénofibrate augmente la lipolyse et l’élimination des particules riches en triglycérides athérogènes du plasma en activant la lipoprotéine lipase et en réduisant la production d’apoprotéine C-III. L’activation de PPARα induit également une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et A-II.

Il existe des preuves que le traitement avec des fibrates peut réduire les événements de maladie coronarienne, mais il n’a pas été démontré qu’ils diminuent la mortalité toutes causes dans la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.

Les études avec le fénofibrate montrent systématiquement une diminution des taux de cholestérol LDL. Les taux de HDL-cholestérol sont fréquemment augmentés. Les niveaux de triglycérides sont également réduits. Il en résulte une diminution du rapport des lipoprotéines de basse et très basse densité aux lipoprotéines de haute densité, qui a été corrélée à une diminution du risque athérogène dans les études épidémiologiques. Les taux d’apolipoprotéine A et d’apolipoprotéine B sont modifiés en parallèle avec les taux de HDL et de LDL et de VLDL, respectivement.

Les dépôts extravasculaires de cholestérol (xanthome tendineux et tubéreux) peuvent être nettement réduits ou même complètement éliminés au cours du traitement par le fénofibrate.

Les concentrations d’acide urique plasmatique sont augmentées chez environ 20% des patients hyperlipidémiques, en particulier chez ceux ayant un phénotype de type IV.

Les patients présentant des taux élevés de fibrinogène traités par le fénofibrate ont montré des réductions significatives de ce paramètre, tout comme ceux ayant des taux élevés de Lp (a). D’autres marqueurs inflammatoires tels que la protéine réactive C sont réduits avec le traitement au fénofibrate.

L’effet uricosurique du fénofibrate conduisant à une réduction d’environ 25% des taux d’acide urique devrait présenter un avantage supplémentaire chez les patients dyslipidémiques présentant une hyperuricémie.

Il a été démontré que le fénofibrate possède un effet antiagrégant sur les plaquettes chez les animaux et dans une étude clinique qui a montré une réduction de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, l’acide arachidonique et l’épinéphrine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) surviennent dans les 4 à 5 heures suivant l’administration orale. Les concentrations plasmatiques sont stables pendant le traitement continu chez un individu donné.

L’absorption du fénofibrate est augmentée lorsqu’il est administré avec de la nourriture.

Distribution:

L’acide fénofibrique est fortement lié à l’albumine plasmatique (plus de 99%).

Métabolisme et excrétion

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases en métabolites actifs, l’acide fénofibrique.

Le fénofibrate inchangé ne peut être détecté dans le plasma. Le fénofibrate n’est pas un substrat pour le CYP 3A4. Aucun métabolisme microsomal hépatique n’est impliqué.

Le médicament est excrété principalement dans l’urine. Pratiquement tout le médicament est éliminé dans les 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d’acide fénofibrique et de son glucuronoconjugué.

Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparente de l’acide fénofibrique n’est pas modifiée.

Des études cinétiques après l’administration d’une dose unique et un traitement continu ont démontré que le médicament ne s’accumule pas.

L’acide fénofibrique n’est pas éliminé pendant l’hémodialyse.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acide fénofibrique est d’environ 20 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Au cours d’une étude non clinique de trois mois sur l’espèce fénofibrique chez le rat, le métabolite actif du fénofibrate, la toxicité des muscles squelettiques (en particulier ceux de type I), la dégénérescence cardiaque, l’anémie et la diminution du poids corporel ont été vu. Aucune toxicité squelettique n’a été notée à des doses allant jusqu’à 30 mg / kg (environ 17 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’humain) Aucun signe de cardiomyotoxicité n’a été noté lors d’une exposition à environ 3 fois l’exposition à la DMRH. Des érosions du tractus gastro-intestinal ont été observées chez des chiens traités pendant 3 mois et aucune lésion gastro-intestinale n’a été notée dans cette étude à une exposition d’environ 5 fois l’exposition à la DMRH.

Les études sur la mutagénicité du fénofibrate ont été négatives.

Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été trouvées à des doses élevées, attribuables à la prolifération des peroxysomes. Ces changements sont spécifiques aux petits rongeurs et n’ont pas été observés chez d’autres espèces animales. Cela n’a aucune pertinence pour l’usage thérapeutique chez l’homme. Des études chez la souris, le rat et le lapin n’ont révélé aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses situées dans la plage de toxicité maternelle. La prolongation de la période de gestation et les difficultés pendant l’accouchement ont été observées à des doses élevées.

Une hypospermie réversible et une vacuolisation testiculaire et l’immaturité des ovaires ont été observées dans une étude de toxicité à doses répétées avec l’acide fénofibrique chez les jeunes chiens. Cependant, aucun effet sur la fertilité n’a été détecté dans les études de toxicité sur la reproduction non cliniques menées avec le fénofibrate.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Excipients : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon prégélatinisé, laurylsulfate de sodium, crospovidone.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde ferreux jaune et rouge (E 172).

6.2 Incompatibilités

Aucun effet noté à ce jour.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Stocker dans l’emballage d’origine. Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Paquet de 28, 30 capsules en blisters (PVC / Aluminium).

* Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Mylan Products Ltd.

20 Station Fermer

Potters Bar

Herts

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 46302/0043

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Février 1999 / Février 2004

10. Date de révision du texte

10 février 2017

Catégorie juridique

POM