Levitra 20mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Levitra 5 mg comprimés pelliculés

Levitra 10 mg comprimés pelliculés

Levitra 20 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 5 mg, 10 mg ou 20 mg de vardénafil (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Levitra 5 mg comprimés pelliculés:

Comprimés ronds orange marqués avec la croix BAYER d’un côté et “5” de l’autre.

Levitra 10 mg comprimés pelliculés:

Comprimés ronds orange marqués avec la croix BAYER d’un côté et “10” de l’autre.

Levitra 20 mg comprimés pelliculés:

Comprimés ronds orange marqués avec la croix BAYER d’un côté et “20” de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez les hommes adultes. La dysfonction érectile est l’incapacité d’atteindre ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante.

Pour que Levitra soit efficace, une stimulation sexuelle est requise.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Utilisation chez les hommes adultes

La dose recommandée est de 10 mg, au besoin, environ 25 à 60 minutes avant l’activité sexuelle. Sur la base de l’efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 20 mg ou réduite à 5 mg. La dose maximale recommandée est de 20 mg. La dose maximale recommandée est d’une par jour. Levitra peut être pris avec ou sans nourriture. Le début de l’activité peut être retardé s’il est pris avec un repas riche en graisses (voir rubrique 5.2).

Populations spéciales

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients âgés. Cependant, une augmentation jusqu’à une dose maximale de 20 mg doit être envisagée avec soin en fonction de la tolérabilité individuelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 5 mg doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh AB). En fonction de la tolérabilité et de l’efficacité, la dose peut être augmentée ultérieurement. La dose maximale recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) est de 10 mg (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une dose initiale de 5 mg doit être envisagée. En fonction de la tolérabilité et de l’efficacité, la dose peut être augmentée à 10 mg et 20 mg.

Population pédiatrique

Levitra n’est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans. Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de Levitra chez les enfants.

Utilisation chez les patients utilisant d’autres médicaments

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4

En cas d’association avec les inhibiteurs du CYP3A4 tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, la dose de vardénafil ne doit pas dépasser 5 mg (voir rubrique 4.5).

Méthode d’administration

Pour usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La co-administration de vardénafil avec des donneurs de nitrates ou d’oxyde nitrique (tels que le nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Levitra est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de la vision d’un œil à cause d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à l’inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (voir rubrique 4.4) .

Les médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile ne doivent généralement pas être utilisés chez les hommes pour lesquels l’activité sexuelle est déconseillée (par exemple, patients présentant des troubles cardiovasculaires sévères tels que angine instable ou insuffisance cardiaque sévère [New York Heart Association III ou IV]).

L’innocuité du vardénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée jusqu’à ce que de plus amples informations soient disponibles:

– insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C),

– maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse,

– hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg),

– antécédents récents d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois),

– l’angine instable et les troubles dégénératifs rétiniens héréditaires connus tels que la rétinite pigmentaire.

L’utilisation concomitante du vardénafil avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, le kétoconazole et l’itraconazole (forme orale), est contre-indiquée chez les hommes de plus de 75 ans.

L’utilisation concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir et l’indinavir est contre-indiquée, car ce sont des inhibiteurs très puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le vardénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée, car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d’envisager un traitement pharmacologique.

Avant d’initier un traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l’état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l’activité sexuelle (voir rubrique 4.3). Le vardénafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Les patients présentant une obstruction du flux ventriculaire gauche, par exemple une sténose aortique et une sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles à l’action des vasodilatateurs, y compris les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5.

Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des affections susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme la drépanocytose). anémie, myélome multiple ou leucémie).

L’innocuité et l’efficacité des associations de comprimés pelliculés de Levitra avec les comprimés orodispersibles Levitra ou d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Par conséquent, l’utilisation de telles combinaisons n’est pas recommandée.

La tolérance de la dose maximale de 20 mg peut être plus faible chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’utilisation concomitante d’alpha-bloquants

L’utilisation concomitante d’alpha-bloquants et de vardénafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients car les deux sont des vasodilatateurs. Un traitement concomitant par le vardénafil ne doit être instauré que si le patient a été stabilisé par un traitement par alpha-bloquant. Chez les patients qui sont stables sous alpha-bloquants, le vardénafil doit être instauré à la dose minimale recommandée de 5 mg de comprimés pelliculés. Le vardénafil peut être administré à tout moment avec la tamsulosine ou avec l’alfuzosine. En présence d’autres alpha-bloquants, il convient d’envisager une séparation temporelle de la posologie lorsque le vardénafil est prescrit de façon concomitante (voir rubrique 4.5). Chez les patients prenant déjà une dose optimisée de vardénafil, un traitement par alpha-bloquant doit être instauré à la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d’alpha-bloquant peut être associée à une diminution supplémentaire de la pression artérielle chez les patients prenant du vardénafil.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de vardénafil et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l’itraconazole et le kétoconazole (forme orale) doit être évitée, car des concentrations plasmatiques élevées de vardénafil sont atteintes si les médicaments sont associés (voir rubriques 4.5 et 4.3).

L’ajustement de la dose de vardénafil pourrait être nécessaire si des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que l’érythromycine et la clarithromycine sont administrés en concomitance (voir rubriques 4.5 et 4.2).

La prise concomitante de jus de pamplemousse ou de pamplemousse devrait augmenter les concentrations plasmatiques de vardénafil. La combinaison doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Effet sur l’intervalle QTc

Des doses orales uniques de 10 mg et de 80 mg de vardénafil ont prolongé l’intervalle QTc respectivement de 8 ms et de 10 msec en moyenne. Des doses uniques de 10 mg de vardénafil administré en concomitance avec 400 mg de gatifloxacine, une substance active à effet QT comparable, ont montré un effet QTc additif de 4 msec par rapport à l’un ou l’autre des principes actifs seuls. L’impact clinique de ces modifications de l’intervalle QT est inconnu (voir rubrique 5.1).

La pertinence clinique de cette découverte est inconnue et ne peut pas être généralisée à tous les patients dans toutes les circonstances, car elle dépendra des facteurs de risque individuels et des susceptibilités qui peuvent être présents à tout moment chez un patient donné. Il est préférable d’éviter les médicaments prolongeant l’intervalle QTc, y compris le vardénafil, chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents, par exemple hypokaliémie, allongement congénital de l’intervalle QT, administration concomitante de médicaments antiarythmiques de classe 1A (par exemple quinidine, procaïnamide) ou de classe III ( par exemple amiodarone, sotalol).

Effet sur la vision

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique non artéritique (NOIAN) ont été rapportés en rapport avec la prise de Levitra et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être informé qu’en cas de défaut visuel soudain, il doit arrêter de prendre Levitra et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Effet sur le saignement

Des études in vitro avec des plaquettes humaines indiquent que le vardénafil n’a pas d’effet antiagrégatif seul, mais à des concentrations élevées (super-thérapeutiques), le vardénafil potentialise l’effet anti-agrégation du nitroprussiate de sodium et d’oxyde nitrique. Chez l’homme, le vardénafil n’a eu aucun effet sur le temps de saignement, seul ou en association avec l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5). Il n’y a pas d’information de sécurité disponible sur l’administration de vardénafil aux patients présentant des troubles de la coagulation ou une ulcération peptique active. Par conséquent, le vardénafil ne doit être administré à ces patients qu’après une évaluation minutieuse des avantages et des risques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur le vardénafil

Etudes in vitro

Le vardénafil est métabolisé principalement par les enzymes hépatiques via l’isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP), avec une contribution des isoformes du CYP3A5 et du CYP2C. Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du vardénafil.

Études in vivo

L’administration concomitante de l’inhibiteur de la protéase du VIH indinavir (800 mg trois fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et du vardénafil (comprimé pelliculé à 10 mg) a entraîné une augmentation de 16 fois de l’ASC du vardénafil et une augmentation de 7 fois vardénafil C max . À 24 heures, les taux plasmatiques de vardénafil étaient tombés à environ 4% du taux plasmatique maximal de vardénafil (C max ).

L’administration concomitante de vardénafil et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 13 fois de la C max du vardénafil et une augmentation de 49 fois de l’ASC 0-24 du vardénafil en association avec le vardénafil à 5 mg. L’interaction est une conséquence du blocage du métabolisme hépatique du vardénafil par le ritonavir, un inhibiteur très puissant du CYP3A4, qui inhibe également le CYP2C9. Le ritonavir a prolongé de manière significative la demi-vie du vardénafil à 25,7 heures (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg), un puissant inhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 10 fois de l’ASC du vardénafil et une augmentation de 4 fois la C max du vardénafil (voir rubrique 4.4).

Bien que des études d’interactions spécifiques n’aient pas été menées, l’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole) peut produire des taux plasmatiques de vardénafil comparables à ceux produits par le kétoconazole. L’utilisation concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l’itraconazole et le kétoconazole (voie orale) doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez les hommes de plus de 75 ans, l’utilisation concomitante de vardénafil et d’itraconazole ou de kétoconazole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de 4 fois de l’ASC du vardénafil et une augmentation de 3 fois la C max . Bien qu’une étude d’interaction spécifique n’ait pas été réalisée, on peut s’attendre à ce que l’administration concomitante de clarithromycine entraîne des effets similaires sur l’ASC et la Cmax du vardénafil. Lorsqu’il est utilisé en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 comme l’érythromycine ou la clarithromycine, un ajustement de la dose de vardénafil peut être nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4). La cimétidine (400 mg deux fois par jour), un inhibiteur non spécifique du cytochrome P450, n’a pas eu d’effet sur l’ASC et la C max du vardénafil lors de l’administration concomitante de vardénafil (20 mg) à des volontaires sains.

Le jus de pamplemousse étant un inhibiteur faible du métabolisme du CYP3A4 dans la paroi intestinale, il peut entraîner une légère augmentation des taux plasmatiques de vardénafil (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique du vardénafil (20 mg) n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de ranitidine antagoniste H2 (150 mg deux fois par jour), de digoxine, de warfarine, de glibenclamide, d’alcool (taux d’alcoolémie maximal moyen de 73 mg / dl) ou de doses uniques d’antiacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium).

Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée pour tous les médicaments, l’analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du vardénafil des médicaments concomitants suivants: acide acétylsalicylique, inhibiteurs de l’ECA, bêta-bloquants, inhibiteurs faibles du CYP3A4, diurétiques et médicaments pour le traitement du diabète (sulfonylurées et metformine).

Effets du vardénafil sur d’autres médicaments

Il n’y a pas de données sur l’interaction du vardénafil et des inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase tels que la théophylline ou le dipyridamole.

Études in vivo

Aucune potentialisation de l’effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) n’a été observée lorsque le vardénafil (10 mg) a été administré à des intervalles de temps variables (1 h à 24 h) avant la dose de nitroglycérine chez 18 hommes sains. . Vardenafil 20 mg comprimé pelliculé a potentialisé l’effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) pris 1 et 4 heures après l’administration de vardénafil à des sujets en bonne santé d’âge moyen. Aucun effet sur la pression artérielle n’a été observé lorsque la nitroglycérine a été prise 24 heures après l’administration d’une dose unique de vardénafil 20 mg comprimé pelliculé. Cependant, il n’existe aucune information sur la potentialisation possible des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par le vardénafil chez les patients, et l’utilisation concomitante est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Nicorandil est un hybride de l’ouverture du canal potassique et du nitrate. En raison de la composante nitrate, il a le potentiel d’avoir une interaction sérieuse avec le vardénafil.

Étant donné que la monothérapie par les alpha-bloquants peut entraîner une baisse marquée de la tension artérielle, en particulier de l’hypotension orthostatique et de la syncope, des études d’interaction ont été menées avec le vardénafil. Dans deux études d’interaction avec des volontaires normotendus sains après une titration forcée des alphabloquants tamsulosine ou térazosine à fortes doses, une hypotension (dans certains cas symptomatique) a été rapportée chez un nombre significatif de sujets après l’administration concomitante de vardénafil. Parmi les sujets traités par la térazosine, une hypotension a été observée plus fréquemment lorsque le vardénafil et la térazosine étaient administrés simultanément que lorsque la dose était espacée de 6 heures.

Sur la base des résultats d’études d’interaction menées avec le vardénafil chez des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) sous traitement stable par la tamsulosine, la térazosine ou l’alfuzosine:

• Lorsque le vardénafil (comprimés pelliculés) a été administré à des doses de 5, 10 ou 20 mg sur un traitement stable à la tamsulosine, aucune réduction symptomatique de la pression artérielle n’a été observée, bien que 3/21 sujets sous tamsulosine aient présenté un transit systolique permanent. pressions inférieures à 85 mmHg.

• Lorsque le vardénafil 5 mg (comprimés pelliculés) a été administré simultanément avec de la térazosine 5 ou 10 mg, l’un des 21 patients a présenté une hypotension orthostatique symptomatique. Une hypotension n’a pas été observée lorsque le vardénafil 5 mg et l’administration de térazosine ont été séparés de 6 heures.

• Lorsque le vardénafil (comprimés pelliculés) a été administré à des doses de 5 ou de 10 mg avec un traitement stable à l’alfuzosine, comparativement au placebo, il n’y a pas eu de réduction symptomatique de la pression artérielle.

Par conséquent, le traitement concomitant ne doit être initié que si le patient est stable sous alpha-bloquant. Chez les patients stables sous alpha-bloquants, le vardénafil doit être instauré à la dose initiale recommandée de 5 mg. Levitra peut être administré à tout moment avec la tamsulosine ou l’alfuzosine. En présence d’autres alpha-bloquants, il convient d’envisager une séparation du traitement en fonction du moment lorsque le vardénafil est prescrit de manière concomitante (voir rubrique 4.4).

Aucune interaction significative n’a été observée lorsque la warfarine (25 mg), qui est métabolisée par le CYP2C9, ou la digoxine (0,375 mg) était administrée conjointement avec le vardénafil (comprimés pelliculés à 20 mg). La biodisponibilité relative du glibenclamide (3,5 mg) n’a pas été modifiée lors de l’administration concomitante de vardénafil (20 mg). Dans une étude spécifique, où le vardénafil (20 mg) était co-administré avec la nifédipine à libération lente (30 mg ou 60 mg) chez les patients hypertendus, il y avait une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique en supination de 6 mmHg et de la pression diastolique mmHg accompagné d’une augmentation de la fréquence cardiaque de 4 bpm.

Lorsque le vardénafil (comprimés pelliculés à 20 mg) et l’alcool (concentration maximale moyenne de 73 mg / dl d’alcool dans le sang) ont été pris ensemble, le vardénafil n’a pas potentialisé les effets de l’alcool sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque et la pharmacocinétique du vardénafil .

Le vardénafil (10 mg) n’a pas potentialisé l’augmentation du temps de saignement causée par l’acide acétylsalicylique (2 x 81 mg).

Riociguat

Les études précliniques ont montré un effet systémique additif sur la diminution de la pression artérielle lorsque les inhibiteurs de la PDE5 étaient associés au riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmente les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Il n’y avait aucune preuve d’effet clinique favorable de la combinaison dans la population étudiée. L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le vardénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Levitra n’est pas indiqué pour une utilisation par les femmes. Il n’y a pas d’études sur le vardénafil chez les femmes enceintes. Il n’y a pas de données sur la fertilité disponibles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Étant donné que des étourdissements et une vision anormale ont été signalés lors d’essais cliniques sur le vardénafil, les patients doivent savoir comment ils réagissent à Levitra avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec les comprimés pelliculés de Levitra ou les comprimés orodispersibles à 10 mg dans les essais cliniques étaient généralement transitoires et de nature légère à modérée. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez ≥ 10% des patients est un mal de tête.

Les réactions défavorables sont énumérées selon la convention de fréquence de MedDRA: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (> 1 / 10 000 à <1/1 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés:

System Organ Class

très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Pas connu

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infection et infestations

Conjonctivite

Troubles du système immunitaire

Oedème allergique et œdème de Quincke

Réaction allergique

Troubles psychiatriques

Troubles du sommeil

Anxiété

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Somnolence

Paresthésie et dysesthésie

Syncope

Saisie

Amnésie

Troubles oculaires

Perturbation visuelle

Hyperémie oculaire

Distorsions de couleurs visuelles

Douleur oculaire et malaise oculaire

Photophobie

Augmentation de la pression intraoculaire

La lacrimation a augmenté

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique

Défauts visuels

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

vertige

Surdité soudaine

Troubles cardiaques

Palpitation

Tachycardie

Infarctus du myocarde

Tachy-arythmies ventriculaires

Angine de poitrine

Troubles vasculaires

Flushing

Hypotension

Hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Congestion nasale

Dyspnée

Congestion des sinus

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Dyspepsie

Reflux gastro-oesophagien

Gastrite

Douleur gastro-intestinale et abdominale

La diarrhée

Vomissement

La nausée

Bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des transaminases

Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Érythème

Téméraire

Réaction de photosensibilité

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Augmentation de la créatine phosphokinase

Myalgie

Augmentation du tonus musculaire et des crampes

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Augmentation de l’érection

Priapisme

Hémorragie pénienne

Hématospermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Se sentir pas bien

Douleur de poitrine

Des cas d’hémorragie pénienne, d’hématospermie et d’hématurie ont été signalés au cours d’essais cliniques et de données postcommercialisation spontanées lors de l’utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris le vardénafil.

À la dose de 20 mg, les comprimés pelliculés de Levitra présentaient des fréquences plus élevées de céphalées (16,2% contre 11,8%) et de vertiges (3,7% contre 0,7%) que les patients plus jeunes (<65 ans). En général, l’incidence des effets indésirables (en particulier les «vertiges») s’est révélée légèrement plus élevée chez les patients ayant des antécédents d’hypertension.

Rapports de pharmacovigilance d’un autre médicament de cette classe

Troubles vasculaires

Des réactions cardiovasculaires graves, notamment des hémorragies cérébrovasculaires, des mortalités cardiaques soudaines, des accidents ischémiques transitoires, des angines instables et des arythmies ventriculaires, ont été rapportées après la commercialisation en association temporelle avec un autre médicament de cette classe.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Dans les études de volontaires à dose unique, des doses allant jusqu’à et y compris 80 mg de vardénafil (comprimés pelliculés) par jour ont été tolérées sans présenter de réactions indésirables graves.

Lorsque le vardénafil a été administré à des doses plus élevées et plus fréquemment que la posologie recommandée (40 mg de comprimés pelliculés deux fois par jour), des cas de maux de dos sévères ont été signalés. Cela n’a été associé à aucune toxicité musculaire ou neurologique.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées selon les besoins. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance, car le vardénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n’est pas significativement éliminé dans l’urine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Urologie, Médicaments utilisés en dysfonction érectile, code ATC: G04BE09.

Le vardénafil est un traitement oral pour l’amélioration de la fonction érectile chez les hommes atteints de dysfonction érectile. Dans le cadre naturel, c’est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il rétablit la fonction érectile altérée en augmentant le flux sanguin vers le pénis.

L’érection du pénis est un processus hémodynamique. Pendant la stimulation sexuelle, l’oxyde nitrique est libéré. Il active l’enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation du taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans le corps caverneux. Ceci à son tour entraîne une relaxation musculaire lisse, permettant une augmentation de l’afflux de sang dans le pénis. Le taux de GMPc est régulé par le taux de synthèse via la guanylate cyclase et par le taux de dégradation via les phosphodiestérases (PDE) hydrolysantes cGMP.

Le vardénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du cGMP, l’EDP la plus importante dans le corps caverneux humain. Le vardénafil améliore fortement l’effet de l’oxyde nitrique endogène dans le corps caverneux en inhibant la PDE5. Lorsque l’oxyde nitrique est libéré en réponse à une stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le vardénafil entraîne une augmentation des taux de cGMP des corps caverneux. Une stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que le vardénafil produise ses effets thérapeutiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le vardénafil est plus puissant sur PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues (> 15 fois par rapport à PDE6,> 130 fois par rapport à PDE1,> 300 fois par rapport à PDE11 et> 1000 fois par rapport à PDE2 PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 et PDE10).

Dans une étude de plesthysmographie pénienne (RigiScan), le vardénafil 20 mg a produit des érections considérées comme suffisantes pour la pénétration (rigidité de 60% par RigiScan) chez certains hommes dès 15 minutes après l’administration. La réponse globale de ces sujets au vardénafil est devenue statistiquement significative, comparée au placebo, 25 minutes après l’administration.

Le vardénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. Les diminutions maximales moyennes de la pression artérielle systolique en supination après 20 mg et 40 mg de vardénafil étaient de – 6,9 mmHg sous 20 mg et – 4,3 mmHg sous 40 mg de vardénafil, comparativement au placebo. Ces effets sont compatibles avec les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la PDE5 et sont probablement dus à l’augmentation des taux de GMPc dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Les doses orales uniques et multiples de vardénafil jusqu’à 40 mgs n’ont produit aucun changement cliniquement pertinent dans les ECG des volontaires masculins normaux.

Une étude à dose unique, en double aveugle, croisée, randomisée chez 59 hommes en bonne santé a comparé les effets sur l’intervalle QT du vardénafil (10 mg et 80 mg), du sildénafil (50 mg et 400 mg) et du placebo. La moxifloxacine (400 mg) a été incluse comme contrôle interne actif. Les effets sur l’intervalle QT ont été mesurés une heure après la dose (t max moyen pour le vardénafil). L’objectif principal de cette étude était d’exclure un effet de plus de 10 msec (ie, démontrer l’absence d’effet) d’une seule dose orale de 80 mg de vardénafil sur l’intervalle QTc comparé au placebo, tel que mesuré par la modification de la formule de correction de Fridericia (QTcF = QT / RR1 / 3) par rapport aux valeurs initiales au point de temps post-dose d’une heure. Les résultats du vardénafil ont montré une augmentation de QTc (Fridericia) de 8 msec (90% CI: 6-9) et 10 msec (90% CI: 8-11) aux doses de 10 et 80 mg par rapport au placebo et une augmentation de QTci de 4 msec (90% CI: 3-6) et 6 msec (90% CI: 4-7) à des doses de 10 et 80 mg par rapport au placebo, une heure après la dose. À t max , seule la variation moyenne du QTcF pour le vardénafil 80 mg était hors de la limite établie de l’étude (moyenne 10 msec, IC à 90%: 8-11). Lors de l’utilisation des formules de correction individuelles, aucune des valeurs n’était hors limite.

Dans une étude distincte menée après la mise en marché de 44 volontaires sains, des doses uniques de 10 mg de vardénafil ou de 50 mg de sildénafil ont été administrées en concomitance avec 400 mg de gatifloxacine, un médicament ayant un effet QT comparable. Le vardénafil et le sildénafil ont tous deux montré une augmentation de l’effet de Fridericia QTc de 4 msec (vardénafil) et 5 msec (sildénafil) par rapport à l’un ou l’autre médicament seul. L’impact clinique réel de ces changements QT est inconnu.

Autres informations sur les essais cliniques avec le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles

L’efficacité et l’innocuité de vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles ont été démontrées séparément dans une large population dans deux études, y compris 701 patients atteints de dysfonction érectile randomisés qui ont été traités jusqu’à 12 semaines. La répartition des patients dans les sous-groupes prédéfinis couvrait les patients âgés (51%), les patients ayant des antécédents de diabète sucré (29%), de dyslipidémie (39%) et d’hypertension (40%).

Dans les données regroupées des deux essais sur les comprimés orodispersibles de 10 mg de vardénafil, les scores du domaine IIEF-EF étaient significativement plus élevés avec le comprimé orodispersible à 10 mg de vardénafil versus placebo.

Un pourcentage de 71% de toutes les tentatives sexuelles signalées dans les essais cliniques a eu une pénétration réussie, comparativement à 44% de toutes les tentatives dans le groupe placebo. Ces résultats se retrouvent aussi dans les sous-groupes, chez les patients âgés (65%), chez les patients ayant des antécédents de diabète sucré (63%), chez les patients ayant des antécédents de dyslipidémie (66%) et chez ceux atteints d’hypertension (70%). pénétration.

Environ 63% de toutes les tentatives sexuelles rapportées avec vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles ont réussi en termes de maintien de l’érection par rapport à environ 26% de toutes les tentatives sexuelles contrôlées par placebo. Dans les sous-groupes prédéfinis 57% (patients âgés), 56% (patients ayant des antécédents de diabète sucré), 59% (patients ayant des antécédents de dyslipidémie) et 60% (patients ayant des antécédents d’hypertension) de tous les essais signalés avec vardénafil 10 mg orodispersible les comprimés ont réussi en termes de maintien de l’érection.

Plus d’informations sur les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le vardénafil a été administré à plus de 17 000 hommes atteints de dysfonction érectile (DE) âgés de 18 à 89 ans, dont un grand nombre avaient de multiples pathologies concomitantes. Plus de 2 500 patients ont été traités avec du vardénafil pendant six mois ou plus. Parmi ceux-ci, 900 patients ont été traités pendant un an ou plus.

Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (22%), patients hypertendus (35%), diabète sucré (29%), cardiopathie ischémique et autres maladies cardiovasculaires (7%), maladie pulmonaire chronique (5%), hyperlipidémie ( 22%), dépression (5%), prostatectomie radicale (9%). Les groupes suivants n’étaient pas bien représentés dans les essais cliniques: les personnes âgées (> 75 ans, 2,4%) et les patients souffrant de certaines maladies cardiovasculaires (voir rubrique 4.3). Aucun essai clinique sur les maladies du SNC (à l’exception des lésions médullaires), rénales ou hépatiques sévères, chirurgie pelvienne (sauf prostatectomie avec épargne nerveuse), traumatisme ou radiothérapie et désir sexuel hypoactif ou déformations anatomiques du pénis n’a été réalisé.

Au cours des essais pivots, le traitement par le vardénafil (comprimés pelliculés) a entraîné une amélioration de la fonction érectile comparativement au placebo. Dans le petit nombre de patients qui ont essayé de faire des rapports sexuels jusqu’à quatre à cinq heures après l’administration, le taux de réussite de la pénétration et du maintien de l’érection était systématiquement supérieur à celui du placebo.

Dans des études à dose fixe (comprimés pelliculés) dans une large population d’hommes souffrant de dysfonction érectile, 68% (5 mg), 76% (10 mg) et 80% (20 mg) des patients ont connu des pénétrations réussies (SEP 2). à 49% sous placebo sur une période d’étude de trois mois. La capacité à maintenir l’érection (SEP 3) dans cette large population ED a été donnée à 53% (5 mg), 63% (10 mg) et 65% (20 mg) par rapport à 29% sur le placebo.

Dans les données regroupées des principaux essais d’efficacité, la proportion de patients ayant une pénétration réussie du vardénafil était la suivante: dysfonction érectile psychogène (77-87%), dysfonction érectile mixte (69-83%), dysfonction érectile organique (64-75%) ), les personnes âgées (52-75%), les cardiopathies ischémiques (70-73%), les hyperlipidémies (62-73%), les maladies pulmonaires chroniques (74-78%), les dépressions (59-69%) et les patients traités de façon concomitante avec des antihypertenseurs (62-73%).

Dans un essai clinique chez des patients atteints de diabète sucré, le vardénafil a significativement amélioré le score de la fonction érectile, la capacité d’obtenir et de maintenir une érection assez longue pour un rapport sexuel et une rigidité du pénis comparables à ceux du vardénafil. Les taux de réponse à la capacité d’obtenir et de maintenir une érection étaient de 61% et de 49% sur 10 mg et de 64% et de 54% sur 20 mg de vardénafil contre 36% et 23% sous placebo chez les patients ayant complété un traitement de trois mois.

Dans un essai clinique chez des patients post-prostatectomie, le vardénafil a significativement amélioré le score de la fonction érectile, la capacité d’obtenir et de maintenir une érection suffisamment longue pour un rapport sexuel et une rigidité pénienne réussis. Les taux de réponse pour la capacité d’obtenir et de maintenir une érection étaient de 47% et 37% sur 10 mg et 48% et 34% sur 20 mg de vardénafil contre 22% et 10% sous placebo pour les patients ayant complété un traitement de trois mois.

Dans un essai clinique à dose flexible chez des patients atteints de lésions médullaires, le vardénafil a significativement amélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité d’obtenir et de maintenir une érection suffisamment longue pour un rapport sexuel et une rigidité du pénis comparables au placebo. Le nombre de patients ayant retrouvé un score de domaine IIEF normal (≥26) était de 53% sous vardénafil contre 9% sous placebo. Les taux de réponse à la capacité d’obtenir et de maintenir une érection étaient de 76% et de 59% avec le vardénafil comparativement à 41% et 22% sous placebo chez les patients ayant terminé un traitement de trois mois cliniquement et statistiquement significatifs (p <0,001).

L’innocuité et l’efficacité du vardénafil ont été maintenues dans des études à long terme.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des études de bioéquivalence ont montré que le vardénafil 10 mg comprimé orodispersible n’est pas bioéquivalent au vardénafil 10 mg comprimés pelliculés; par conséquent, la formulation orodispersible ne doit pas être utilisée comme un équivalent de vardénafil 10 mg comprimés pelliculés.

Absorption

Dans les comprimés pelliculés de vardénafil, le vardénafil est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales observées chez certains hommes sont atteintes dès 15 minutes après l’administration orale. Cependant, 90% du temps, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) d’administration orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 15%. Après l’administration orale du vardénafil, l’ASC et la Cmax augmentent presque proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses recommandé (5 à 20 mg).

Lorsque les comprimés pelliculés de vardénafil sont pris avec un repas riche en graisses (contenant 57% de matières grasses), le taux d’absorption est réduit, avec une augmentation du t max médian de 1 heure et une réduction moyenne de la C max de 20%. L’AUC du vardénafil n’est pas affectée. Après un repas contenant 30% de matières grasses, la vitesse et l’étendue de l’absorption du vardénafil (t max , C max et ASC) sont inchangées par rapport à l’administration à jeun.

Le vardénafil est rapidement absorbé après administration de vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles sans eau. Le temps médian pour atteindre la C max variait entre 45 et 90 minutes et était similaire ou légèrement retardé (de 8 à 45 minutes) par rapport aux comprimés pelliculés. L’ASC moyenne du vardénafil a été augmentée de 21 à 29% (patients atteints d’EI âgés et d’âge moyen) ou de 44% (jeunes sujets sains) avec 10 mg de comprimés orodispersibles comparativement aux comprimés pelliculés à la suite de l’absorption orale locale d’une petite quantité de médicament. dans la cavité buccale. Il n’y avait pas de différence significative dans la Cmax moyenne entre les comprimés orodispersibles et les comprimés pelliculés.

Chez les sujets prenant 10 mg de vardénafil en comprimés orodispersibles avec un repas riche en graisses, aucun effet sur l’ASC et le t max du vardénafil n’a été observé, tandis que la C max du vardénafil a été réduite de 35% chez les sujets nourris. Basé sur ces résultats vardenafil 10 mg comprimés orodispersibles peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Si vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles sont pris avec de l’eau, l’ASC est réduite de 29%, C max reste inchangé et t max médian est raccourcie de 60 minutes par rapport à l’apport sans eau. Vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles doit être pris sans liquide.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre du vardénafil est de 208 l, ce qui indique une distribution dans les tissus.

Le vardénafil et son principal métabolite circulant (M1) sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 95% pour le vardénafil ou M1). Pour le vardénafil ainsi que M1, la liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales de médicament.

Sur la base des mesures du vardénafil dans le sperme des sujets sains 90 minutes après l’administration, pas plus de 0,00012% de la dose administrée peut apparaître dans le sperme des patients.

Biotransformation

Le vardénafil dans les comprimés pelliculés est principalement métabolisé par le métabolisme hépatique via l’isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) avec une contribution des isoformes CYP3A5 et CYP2C.

Chez l’homme, le principal métabolite circulant (M1) résulte de la déséthylation du vardénafil et est sujet à un métabolisme ultérieur avec une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 4 heures. Des parties de M1 sont sous forme de glucuronide en circulation systémique. Le métabolite M1 montre un profil de sélectivité en phosphodiestérase similaire à celui du vardénafil et un pouvoir in vitro pour la phosphodiestérase de type 5 d’environ 28% par rapport au vardénafil, ce qui donne une contribution d’efficacité d’environ 7%.

La demi-vie terminale moyenne du vardénafil chez les patients recevant 10 mg de vardénafil en comprimés orodispersibles variait entre 4 et 6 heures. La demi-vie d’élimination du métabolite M1 est comprise entre 3 et 5 heures, similaire à celle de la molécule mère.

Élimination

La clairance corporelle totale du vardénafil est de 56 l / h, avec une demi-vie terminale résultante d’environ 4 à 5 heures. Après l’administration orale, le vardénafil est excrété en tant que métabolites principalement dans les fèces (environ 91 à 95% de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans l’urine (environ 2 à 6% de la dose administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

La clairance hépatique du vardénafil chez les volontaires âgés en bonne santé (65 ans et plus) a été réduite par rapport aux volontaires plus jeunes en bonne santé (18 – 45 ans). En moyenne, les hommes âgés prenant des comprimés pelliculés de vardénafil présentaient une ASC de 52% plus élevée et une C max de 34% supérieure à celle des mâles plus jeunes (voir rubrique 4.2).

L’AUC et la C max du vardénafil chez les patients âgés (65 ans et plus) recevant des comprimés orodispersibles de vardénafil ont été augmentés respectivement de 31 à 39% et de 16 à 21% par rapport aux patients de 45 ans et moins. Le vardénafil ne s’est pas accumulé dans le plasma chez les patients âgés de 45 ans et moins ou de 65 ans ou plus après une administration quotidienne unique de 10 mg de vardénafil en comprimés orodispersibles sur une période de dix jours.

Insuffisance rénale

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml / min), la pharmacocinétique du vardénafil était similaire à celle d’un groupe témoin de la fonction rénale normale. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), l’ASC moyenne a été augmentée de 21% et la C max moyenne a diminué de 23%, par rapport aux volontaires sans insuffisance rénale. Aucune corrélation statistiquement significative n’a été observée entre la clairance de la créatinine et l’exposition au vardénafil (ASC et C max ) (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique du vardénafil n’a pas été étudiée chez les patients nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la clairance du vardénafil a été réduite proportionnellement au degré d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l’ASC et la C max moyennes ont augmenté respectivement de 17% et 22%, par rapport aux sujets témoins sains. Chez les patients présentant une insuffisance modérée (Child-Pugh B), l’ASC et la C max moyennes ont augmenté respectivement de 160% et de 133% par rapport aux sujets témoins en bonne santé (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique du vardénafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée (voir rubrique 4.3).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Crospovidone.

Stéarate de magnésium.

La cellulose microcristalline.

Silice colloïdale anhydre.

Manteau de film:

Macrogol 400.

Hypromellose.

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde ferrique jaune (E172)

Oxyde ferrique rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PP / Aluminium en boîtes de 2, 4, 8, 12 et 20 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/03/248/001 Levitra 5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2 comprimés

EU / 1/03/248/002 Levitra 5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 comprimés

EU / 1/03/248/003 Levitra 5 mg, comprimé pelliculé, taille de l’emballage 8 comprimés

EU / 1/03/248/004 Levitra 5 mg comprimé pelliculé, boîte de 12 comprimés

EU / 1/03/248/005 Levitra 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2 comprimés

EU / 1/03/248/006 Levitra 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 comprimés

EU / 1/03/248/007 Levitra 10 mg, comprimé pelliculé, taille de l’emballage 8 comprimés

EU / 1/03/248/008 Levitra 10 mg comprimé pelliculé, boîte de 12 comprimés

EU / 1/03/248/009 Levitra 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2 comprimés

EU / 1/03/248/010 Levitra 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 comprimés

EU / 1/03/248/011 Levitra 20 mg, comprimé pelliculé, taille de l’emballage 8 comprimés

EU / 1/03/248/012 Levitra 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 12 comprimés

EU / 1/03/248/021 Levitra 5 mg comprimé pelliculé, boîte de 20 comprimés

EU / 1/03/248/022 Levitra 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 20 comprimés

EU / 1/03/248/023 Levitra 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 20 comprimés

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 6 mars 2003

Date du dernier renouvellement: 6 mars 2008

10. Date de révision du texte

12/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Distribué au Royaume-Uni par:

Bayer plc

400 South Oak Way

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