Levemir flexpen 100 unités / ml solution injectable en stylo prérempli


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1. Nom du médicament

Levemir Penfill 100 unités / ml solution injectable en cartouche.

Levemir FlexPen 100 unités / ml solution injectable en stylo prérempli.

Levemir InnoLet 100 unités / ml solution injectable en stylo prérempli.

2. Composition qualitative et quantitative

Levemir Penfill

1 ml de la solution contient 100 unités d’insuline detemir * (équivalent à 14,2 mg). 1 cartouche contient 3 ml équivalent à 300 unités.

Levemir FlexPen / Levemir InnoLet

1 ml de la solution contient 100 unités d’insuline detemir * (équivalent à 14,2 mg). 1 stylo prérempli contient 3 ml équivalent à 300 unités.

* L’insuline détémir est produite chez Saccharomyces cerevisiae par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

La solution est claire, incolore et aqueuse.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Levemir est indiqué pour le traitement du diabète sucré chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés d’un an et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La puissance des analogues de l’insuline, y compris l’insuline détémir, est exprimée en unités, tandis que la puissance de l’insuline humaine est exprimée en unités internationales. 1 unité d’insuline detemir correspond à 1 unité internationale d’insuline humaine.

Levemir peut être utilisé seul comme insuline basale ou en association avec l’insuline bolus. Il peut également être utilisé en association avec des médicaments antidiabétiques oraux et / ou des agonistes des récepteurs du GLP-1.

Lorsque Levemir est utilisé en association avec des antidiabétiques oraux ou lorsqu’il est ajouté aux agonistes des récepteurs du GLP-1, il est recommandé d’utiliser Levemir une fois par jour, initialement à une dose de 0,1-0,2 unités / kg ou de 10 unités chez les patients adultes . La dose de Levemir doit être ajustée en fonction des besoins du patient.

Lorsqu’un agoniste du récepteur GLP-1 est ajouté à Levemir, il est recommandé de réduire la dose de Levemir de 20% afin de minimiser le risque d’hypoglycémie. Par la suite, le dosage doit être ajusté individuellement.

Pour les ajustements de dose individuels, les deux directives de titration suivantes sont recommandées pour les adultes:

Ligne directrice sur le titrage du diabète de type 2 chez l’adulte:

Moyenne SMPG avant le petit-déjeuner *

Ajustement de dose de Levemir

> 10,0 mmol / l (180 mg / dl)

+8 unités

9,1-10,0 mmol / l (163-180 mg / dl)

+6 unités

8,1-9,0 mmol / l (145-162 mg / dl)

+4 unités

7,1-8,0 mmol / l (127-144 mg / dl)

+2 unités

6,1-7,0 mmol / l (109-126 mg / dl)

+2 unités

4,1-6,0 mmol / l (73-108 mg / dl)

Pas de changement de dose (cible)

Si une mesure SMPG

3,1-4,0 mmol / l (56-72 mg / dl)

-2 unités

<3,1 mmol / l (<56 mg / dl)

-4 unités

* Glucose plasmatique auto-surveillée

Ligne directrice d’auto-titrage simple pour le diabète de type 2 adulte:

Moyenne SMPG avant le petit-déjeuner *

Ajustement de dose de Levemir

> 6,1 mmol / l (> 110 mg / dl)

+3 unités

4,4-6,1 mmol / l (80-110 mg / dl)

Pas de changement de dose (cible)

<4,4 mmol / l (<80 mg / dl)

-3 unités

* Glucose plasmatique auto-surveillée

Lorsque Levemir est utilisé dans le cadre d’un schéma d’insuline basale-bolus, Levemir doit être administré une ou deux fois par jour selon les besoins des patients. La dose de Levemir doit être ajustée individuellement.

Un ajustement de la dose peut être nécessaire si les patients entreprennent une activité physique accrue, changent leur régime alimentaire habituel ou pendant une maladie concomitante.

Lors de l’ajustement de la dose afin d’améliorer le contrôle de la glycémie, les patients doivent être informés des signes d’hypoglycémie.

Populations spéciales

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Levemir peut être utilisé chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la surveillance de la glycémie doit être intensifiée et la dose de Levemir ajustée individuellement.

Insuffisance rénale et hépatique

L’insuffisance rénale ou hépatique peut réduire les besoins en insuline du patient.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, la surveillance de la glycémie doit être intensifiée et la dose de Levemir ajustée individuellement.

Population pédiatrique

Levemir peut être utilisé chez les adolescents et les enfants à partir de 1 an (voir rubrique 5.1). Lors du changement d’insuline basale en Levemir, la réduction de la dose d’insuline basale et bolus doit être envisagée individuellement, afin de minimiser le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Chez les enfants et les adolescents, la surveillance de la glycémie doit être intensifiée et la dose de Levemir ajustée individuellement.

L’innocuité et l’efficacité de Levemir chez les enfants de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Aucune donnée disponible

Transfert d’autres médicaments à base d’insuline

Lors du transfert d’autres médicaments à insuline à action intermédiaire ou à action prolongée, un ajustement de la dose et du moment de l’administration peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Une surveillance étroite du glucose est recommandée pendant le transfert et dans les semaines initiales suivantes (voir rubrique 4.4).

Un traitement antidiabétique concomitant peut nécessiter un ajustement (dose et / ou administration de médicaments antidiabétiques oraux ou d’insuline rapide / à action rapide).

Méthode d’administration

Levemir est un analogue de l’insuline à action prolongée utilisé comme insuline basale. Levemir est pour l’administration sous-cutanée seulement. Levemir ne doit pas être administré par voie intraveineuse, car il peut entraîner une hypoglycémie sévère. L’administration intramusculaire devrait également être évitée. Levemir ne doit pas être utilisé dans les pompes à perfusion d’insuline.

Levemir est administré par voie sous-cutanée par injection dans la paroi abdominale, la cuisse, le haut du bras, la région deltoïde ou la région fessière. Les sites d’injection doivent toujours être tournés dans la même région afin de réduire le risque de lipodystrophie. La durée d’action varie en fonction de la dose, du site d’injection, du débit sanguin, de la température et du niveau d’activité physique. L’injection peut être administrée à n’importe quel moment de la journée, mais à la même heure chaque jour. Pour les patients qui nécessitent un dosage deux fois par jour pour optimiser le contrôle de la glycémie, la dose du soir peut être administrée le soir ou au coucher.

Pour des instructions d’utilisation détaillées, veuillez vous reporter à la notice.

Levemir Penfill

Administration avec un système de délivrance d’insuline

Levemir Penfill est conçu pour être utilisé avec les systèmes d’administration d’insuline Novo Nordisk et les aiguilles NovoFine ou NovoTwist. Levemir Penfill convient uniquement aux injections sous-cutanées à partir d’un stylo réutilisable. Si l’administration par seringue est nécessaire, un flacon doit être utilisé.

Levemir FlexPen

Administration avec FlexPen

Levemir FlexPen est un stylo prérempli (code couleur) conçu pour être utilisé avec des aiguilles jetables NovoFine ou NovoTwist d’une longueur maximale de 8 mm. FlexPen fournit 1-60 unités par incréments de 1 unité. Levemir FlexPen convient uniquement aux injections sous-cutanées. Si l’administration par seringue est nécessaire, un flacon doit être utilisé.

Levemir InnoLet

Administration avec InnoLet

Levemir InnoLet est un stylo prérempli conçu pour être utilisé avec des aiguilles jetables NovoFine ou NovoTwist d’une longueur maximale de 8 mm. InnoLet livre de 1 à 50 unités par incréments de 1 unité. Levemir InnoLet convient uniquement aux injections sous-cutanées. Si l’administration par seringue est nécessaire, un flacon doit être utilisé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant de voyager entre différents fuseaux horaires, le patient doit demander l’avis du médecin car cela peut signifier que le patient doit prendre l’insuline et les repas à des moments différents.

Hyperglycémie

Un dosage inadéquat ou l’arrêt du traitement, en particulier dans le diabète de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. Habituellement, les premiers symptômes de l’hyperglycémie se développent progressivement sur une période de plusieurs heures ou plusieurs jours. Ils comprennent la soif, la fréquence accrue de la miction, les nausées, les vomissements, la somnolence, la peau sèche, la sécheresse de la bouche, la perte d’appétit ainsi que l’odeur de l’acétone. Dans le diabète de type 1, les événements hyperglycémiques non traités conduisent finalement à l’acidocétose diabétique, qui est potentiellement létale.

Hypoglycémie

L’omission d’un repas ou un exercice physique non planifié et intense peut entraîner une hypoglycémie.

Chez les enfants, des précautions doivent être prises pour faire correspondre les doses d’insuline (en particulier dans les schémas basaux-bolus) avec l’apport alimentaire et les activités physiques afin de minimiser le risque d’hypoglycémie.

Une hypoglycémie peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline. En cas d’hypoglycémie ou en cas de suspicion d’hypoglycémie, Levemir ne doit pas être injecté. Après stabilisation de la glycémie du patient, un ajustement de la dose doit être envisagé (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Les patients dont le contrôle de la glycémie est grandement amélioré, par exemple par une insulinothérapie intensive, peuvent voir leurs symptômes habituels d’hypoglycémie changer et doivent être informés en conséquence. Les symptômes d’avertissement habituels peuvent disparaître chez les patients présentant un diabète de longue durée.

Les maladies concomitantes, en particulier les infections et les états fiévreux, augmentent généralement les besoins en insuline du patient. Les maladies concomitantes dans les reins, le foie ou affectant la glande surrénale, l’hypophyse ou la glande thyroïde peuvent nécessiter des modifications de la dose d’insuline.

Lorsque les patients sont transférés entre différents types de médicaments à insuline, les symptômes précoces de l’hypoglycémie peuvent changer ou devenir moins prononcés que ceux de leur précédente insuline.

Transfert d’autres médicaments à base d’insuline

Le transfert d’un patient vers un autre type ou marque d’insuline doit être effectué sous surveillance médicale stricte. Les changements de concentration, marque (fabricant), type, origine (insuline animale, insuline humaine ou analogue de l’insuline) et / ou méthode de fabrication (ADN recombinant versus insuline d’origine animale) peuvent nécessiter un changement de dose. Les patients transférés à Levemir à partir d’un autre type d’insuline peuvent nécessiter une modification de la dose par rapport à celle de leurs médicaments habituels à base d’insuline. Si un ajustement est nécessaire, il peut survenir avec la première dose ou pendant les premières semaines ou les premiers mois.

Réactions au site d’injection

Comme avec toute insulinothérapie, des réactions au site d’injection peuvent survenir et comprennent de la douleur, des rougeurs, de l’urticaire, de l’inflammation, des ecchymoses, un gonflement et des démangeaisons. La rotation continue du site d’injection dans une zone donnée peut aider à réduire ou prévenir ces réactions. Les réactions se résorbent généralement en quelques jours à quelques semaines. En de rares occasions, les réactions au site d’injection peuvent nécessiter l’arrêt du traitement par Levemir.

Hypoalbuminémie

Les données sont limitées chez les patients présentant une hypoalbuminémie sévère. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients.

Combinaison de Levemir avec la pioglitazone

Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone était associée à l’insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de développement d’une insuffisance cardiaque. Cela devrait être gardé à l’esprit si un traitement avec la combinaison de pioglitazone et de Levemir est envisagé. Si la combinaison est utilisée, les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d’œdème. La pioglitazone doit être interrompue en cas de détérioration des symptômes cardiaques.

Éviter les erreurs ou les erreurs de médication accidentelles

Les patients doivent être informés de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection pour éviter les mélanges accidentels entre Levemir et d’autres produits d’insuline.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Un certain nombre de médicaments sont connus pour interagir avec le métabolisme du glucose.

Les substances suivantes peuvent réduire les besoins en insuline du patient:

Médicaments antidiabétiques oraux, agonistes des récepteurs du GLP-1, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides.

Les substances suivantes peuvent augmenter les besoins en insuline du patient:

Contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes de l’hypoglycémie.

L’octréotide / lanréotide peut augmenter ou diminuer les besoins en insuline.

L’alcool peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémiant de l’insuline.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le traitement par Levemir peut être envisagé pendant la grossesse, mais tout bénéfice potentiel doit être évalué en fonction d’un éventuel risque accru d’issue défavorable de la grossesse.

En général, il est recommandé d’intensifier le contrôle de la glycémie et de surveiller les femmes enceintes atteintes de diabète tout au long de la grossesse et en envisageant une grossesse. Les besoins en insuline tombent habituellement au cours du premier trimestre et augmentent ensuite au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l’accouchement, les besoins en insuline reviennent rapidement aux valeurs d’avant la grossesse.

Dans un essai clinique randomisé ouvert en ouvert, les femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 (n = 310) ont reçu un traitement basal-bolus avec Levemir (n = 152) ou insuline NPH (n = 158) comme insuline basale, combinaison avec NovoRapid. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’effet de Levemir sur la régulation de la glycémie chez les femmes enceintes diabétiques (voir rubrique 5.1).

Les taux globaux d’événements indésirables maternels étaient similaires pour les groupes de traitement à l’insuline Levemir et NPH; cependant, une fréquence numériquement plus élevée d’événements défavorables sérieux dans les mères (61 (40%) contre 49 (31%)) et dans les enfants nouveau-nés (36 (24%) contre 32 (20%)) a été vue pour Levemir par rapport à l’insuline NPH. Le nombre d’enfants nés vivants de femmes devenant enceintes après la randomisation était de 50 (83%) pour Levemir et 55 (89%) pour NPH. La fréquence des malformations congénitales était de 4 (5%) pour Levemir et de 11 (7%) pour NPH avec 3 (4%) malformations majeures pour Levemir et 3 (2%) pour NPH.

Les données postcommercialisation de 250 autres résultats chez des femmes enceintes exposées à Levemir n’indiquent aucun effet indésirable de l’insuline détémir sur la grossesse et aucune toxicité malformative ou fœtale / néonatale de l’insuline détémir.

Les données sur les animaux n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ignore si l’insuline détémir est excrétée dans le lait maternel. On ne prévoit aucun effet métabolique de l’insuline détémir ingérée sur le nouveau-né / nourrisson allaité puisque l’insuline détémir, en tant que peptide, est digérée en acides aminés dans le tractus gastro-intestinal humain.

Les femmes qui allaitent peuvent avoir besoin d’ajuster leur dose d’insuline et leur régime alimentaire.

La fertilité

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée à la suite d’une hypoglycémie. Cela peut constituer un risque dans les situations où ces capacités sont d’une importance particulière (par exemple conduire une voiture ou faire fonctionner des machines).

On devrait conseiller aux patients de prendre des précautions pour éviter l’hypoglycémie en conduisant. Ceci est particulièrement important chez les personnes qui ont une conscience réduite ou absente des signes avant-coureurs d’hypoglycémie ou qui ont de fréquents épisodes d’hypoglycémie. L’opportunité de conduire devrait être considérée dans ces circonstances.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables observés chez les patients traités par Levemir sont principalement dus à l’effet pharmacologique de l’insuline. Le pourcentage global de patients traités susceptibles de présenter des effets indésirables est estimé à 12%.

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé pendant le traitement est l’hypoglycémie, voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés.

D’après les études cliniques, il est connu qu’une hypoglycémie majeure, définie comme l’exigence d’une intervention d’un tiers, survient chez environ 6% des patients traités par Levemir.

Les réactions au site d’injection sont plus fréquentes pendant le traitement par Levemir qu’avec les insulines humaines. Ces réactions comprennent la douleur, la rougeur, l’urticaire, l’inflammation, les ecchymoses, l’enflure et les démangeaisons au point d’injection. La plupart des réactions au site d’injection sont mineures et de nature transitoire, c’est-à-dire qu’elles disparaissent normalement au cours du traitement de quelques jours à quelques semaines.

Au début du traitement à l’insuline, des anomalies de réfraction et un œdème peuvent survenir. ces réactions sont généralement de nature transitoire. Une amélioration rapide du contrôle de la glycémie peut être associée à une neuropathie douloureuse aiguë, habituellement réversible. L’intensification de l’insulinothérapie avec une amélioration brusque du contrôle glycémique peut être associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique, tandis qu’un contrôle glycémique amélioré à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables énumérées ci-dessous sont basées sur les données d’essai cliniques et classifiées selon la fréquence de MedDRA et la classe d’organe de système. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: Très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent – Réactions allergiques, réactions potentiellement allergiques, urticaire, éruptions cutanées, éruptions cutanées *

Très rare – Réactions anaphylactiques *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun – Hypoglycémie *

Troubles du système nerveux

Rare – Neuropathie périphérique (neuropathie douloureuse)

Troubles oculaires

Peu fréquent – Troubles de la réfraction

Peu fréquent – Rétinopathie diabétique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent – Lipodystrophie *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent – Réactions au site d’injection

Peu fréquent – Oedème

* voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les réactions allergiques, les réactions potentiellement allergiques, l’urticaire, les éruptions cutanées, les éruptions

Les réactions allergiques, les réactions potentiellement allergiques, l’urticaire, les éruptions cutanées et les éruptions sont rares lorsque Levemir est utilisé en régime basal-bolus. Cependant, en association avec des antidiabétiques oraux, trois études cliniques ont montré une fréquence de fréquence commune (2,2% des réactions allergiques et des réactions potentiellement allergiques ont été observées).

Réactions anaphylactiques

La survenue de réactions d’hypersensibilité généralisées (y compris éruptions cutanées généralisées, démangeaisons, transpiration, troubles gastro-intestinaux, œdème angioneurotique, difficultés respiratoires, palpitations et réduction de la tension artérielle) est très rare mais potentiellement mortelle.

Hypoglycémie

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé est l’hypoglycémie. Cela peut se produire si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de conscience et / ou des convulsions et entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale, voire la mort. Les symptômes de l’hypoglycémie surviennent généralement soudainement. Ils peuvent comprendre sueurs froides, peau pâle et froide, fatigue, nervosité ou tremblement, anxiété, fatigue ou faiblesse inhabituelle, confusion, difficulté à se concentrer, somnolence, faim excessive, changements de vision, maux de tête, nausées et palpitations.

Lipodystrophie

La lipodystrophie (y compris la lipohypertrophie, la lipoatrophie) peut survenir au site d’injection. La rotation continue du site d’injection dans la zone d’injection particulière réduit le risque de développer ces réactions.

Population pédiatrique

Sur la base des sources post-commercialisation et des essais cliniques, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables observés dans la population pédiatrique n’indiquent aucune différence par rapport à l’expérience plus large dans la population générale de diabète.

D’autres populations spéciales

Sur la base des sources post-commercialisation et des essais cliniques, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables observés chez les patients âgés et chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n’indiquent aucune différence par rapport à l’ensemble de la population générale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Un surdosage spécifique pour l’insuline ne peut pas être défini, cependant, l’hypoglycémie peut se développer au cours des stades séquentiels si des doses trop élevées par rapport aux besoins du patient sont administrés:

• Les épisodes hypoglycémiques légers peuvent être traités par administration orale de glucose ou de produits sucrés. Il est donc recommandé que le patient diabétique transporte toujours des produits contenant du sucre.

• Les épisodes d’hypoglycémie sévère, lorsque le patient est devenu inconscient, peuvent être traités avec du glucagon (0,5 à 1 mg) administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée par une personne formée, ou avec du glucose administré par voie intraveineuse par un professionnel de la santé. Le glucose doit être administré par voie intraveineuse si le patient ne répond pas au glucagon en 10 à 15 minutes. Après la reprise de conscience, l’administration d’hydrates de carbone par voie orale est recommandée pour le patient afin d’éviter une rechute.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments utilisés dans le diabète. Insulines et analogues injectables, à action prolongée: Code ATC: A10AE05.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Levemir est un analogue soluble de l’insuline à longue durée d’action, dont l’effet est prolongé et qui est utilisé comme insuline basale.

L’effet hypoglycémiant de Levemir est dû à l’absorption facilitée du glucose après la liaison de l’insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses et à l’inhibition simultanée de la production de glucose par le foie.

Le profil d’action de Levemir sur le temps est statistiquement moins variable et donc plus prévisible que pour l’insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) comme le montrent les coefficients de variation (CV) intra-sujet pour l’effet pharmacodynamique total et maximal du tableau 1.

Tableau 1. Variabilité intra-sujet du profil d’action-temps de Levemir et de l’insuline NPH

Point final pharmacodynamique

Levemir

CV (%)

L’insuline NPH

CV (%)

AUC GIR, 0-24h *

27

68

GIR max **

23

46

* Zone sous la courbe ** Glucose Infusion Rate p-value <0.001 pour toutes les comparaisons avec Levemir

L’action prolongée de Levemir est médiée par la forte auto-association des molécules d’insuline détémir au site d’injection et la liaison de l’albumine via la chaîne latérale des acides gras. L’insuline détémir est distribuée plus lentement aux tissus cibles périphériques par rapport à l’insuline NPH. Ces mécanismes combinés de protraction fournissent un profil d’absorption et d’action plus reproductible de l’insuline détémir par rapport à l’insuline NPH.

Figure 1. Profils d’activité de Levemir chez les patients atteints de diabète de type 1

La durée d’action peut aller jusqu’à 24 heures selon la dose, ce qui permet une administration une ou deux fois par jour. Si administré deux fois par jour, l’état d’équilibre se produira après 2-3 administrations de dose. Pour les doses comprises entre 0,2 et 0,4 unité / kg (U / kg), Levemir exerce plus de 50% de son effet maximal de 3 à 4 heures et jusqu’à environ 14 heures après l’administration de la dose.

La proportionnalité de la dose dans la réponse pharmacodynamique (effet maximum, durée d’action, effet total) est observée après administration sous-cutanée.

Une variabilité journalière plus faible de la glycémie à jeun a été démontrée pendant le traitement par Levemir comparé à l’insuline NPH dans les essais cliniques à long terme.

Des études chez des patients diabétiques de type 2 traités avec de l’insuline basale en association avec des antidiabétiques oraux ont montré que le contrôle glycémique (HbA 1c ) avec Levemir est comparable à l’insuline NPH et à l’insuline glargine. Dans l’étude versus insuline glargine, Levemir était administré une ou deux fois par jour alors que l’insuline glargine devait être administrée une fois par jour, 55% des patients traités par Levemir avaient terminé les 52 semaines de traitement deux fois par jour.

Tableau 2. Modification du poids corporel après traitement à l’insuline

Durée de l’étude

Levemir une fois par jour

Levemir deux fois par jour

L’insuline NPH

Insuline glargine

20 semaines

+0,7 kg

+1,6 kg

26 semaines

+1,2 kg

+2,8 kg

52 semaines

+2.3 kg

+3,7 kg

+4.0 kg

Dans les essais portant sur l’utilisation de médicaments antidiabétiques oraux, l’association de Levemir a entraîné une réduction de 61 à 65% du risque d’hypoglycémie nocturne mineure par rapport à l’insuline NPH.

Un essai clinique randomisé en ouvert chez des patients atteints de diabète de type 2 n’ayant pas atteint la cible avec des médicaments antidiabétiques oraux a été mené. L’essai a commencé avec une période de rodage de 12 semaines avec le liraglutide + la metformine, où 61% ont atteint un taux d’HbA 1c <7%. Les 39% de patients n’atteignant pas la cible ont été randomisés pour avoir Levemir une fois par jour ajouté ou continuer sur liraglutide + metformin pendant 52 semaines. L’ajout de Levemir a entraîné une réduction supplémentaire de l’HbA 1c de 7,6% à 7,1% après 52 semaines. Il n’y a pas eu d’épisodes hypoglycémiques majeurs. Un épisode hypoglycémique majeur est défini comme un épisode où le sujet n’était pas capable de se soigner et si le glucagon ou le glucose étaient nécessaires. Voir le tableau 3.

Tableau 3. Données d’essais cliniques – Complément de Levemir au liraglutide + metformine

Semaine d’étude

Levemir randomisé + liraglutide + metformine

n = 160

Liraglutide randomisé + metformine

n = 149

Valeur P

Changement moyen de l’HbA 1c par rapport à la valeur initiale (%)

0-26 semaines

-0,51

0,02

<0.0001

0-52 semaines

-0,50

0,01

<0.0001

Proportions de patients atteignant un taux d’HbA 1c <7% (%)

0-26 semaines

43,1

16,8

<0.0001

0-52 semaines

51,9

21,5

<0.0001

Modification du poids corporel par rapport à la ligne de base (kg)

0-26 semaines

-0.16

-0,95

0,0283

0-52 semaines

-0,05

-1.02

0.0416

Épisodes hypoglycémiques mineurs (par année-patient)

0-26 semaines

0,286

0,029

0,0037

0-52 semaines

0,228

0,034

0,0011

Un essai clinique randomisé en double aveugle de 26 semaines a été mené pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’ajout de liraglutide (1,8 mg) par rapport au placebo chez les patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par l’insuline basale avec ou sans metformine. La dose d’insuline a été réduite de 20% chez les patients ayant un taux initial d’HbA 1c ≤ 8,0% afin de minimiser le risque d’hypoglycémie. Par la suite, les patients ont été autorisés à augmenter leur dose d’insuline jusqu’à la dose de pré-randomisation. Levemir était le produit d’insuline basale pour 33% (n = 147) des patients (97,3% en utilisant la metformine). Chez ces patients, l’ajout de liraglutide a entraîné une diminution plus importante de l’HbA 1c par rapport à l’ajout de placebo (à 6,93% vs 8,24%), une plus grande diminution de la glycémie à jeun (7,20 mmol / l vs 8,13 mmol / l), et une baisse plus importante du poids corporel (-3,47 kg contre -0,43 kg). Les valeurs de référence pour ces paramètres étaient similaires dans les deux groupes. Les taux observés d’épisodes d’hypoglycémie mineure étaient similaires et aucun épisode d’hypoglycémie grave n’a été observé dans les deux groupes.

Lors d’essais à long terme chez des patients atteints de diabète de type 1 recevant un traitement par insuline basale-bolus, la glycémie plasmatique à jeun a été améliorée avec Levemir comparativement à l’insuline NPH. Le contrôle glycémique (HbA 1c ) avec Levemir était comparable à l’insuline NPH, avec un risque plus faible d’hypoglycémie nocturne et aucun gain de poids associé.

Dans les essais cliniques utilisant l’insulinothérapie par bolus basal, les taux globaux d’hypoglycémie avec le Levemir et l’insuline NPH étaient similaires. Les analyses d’hypoglycémie nocturne chez les patients diabétiques de type 1 ont montré un risque significativement plus faible d’hypoglycémie nocturne mineure (auto-traitante et confirmée par une glycémie capillaire inférieure à 2,8 mmol / l ou 3,1 mmol / l si exprimée en glucose plasmatique) qu’avec Insuline NPH, alors qu’aucune différence n’a été observée dans le diabète de type 2.

Le développement d’anticorps a été observé avec l’utilisation de Levemir. Cependant, cela ne semble pas avoir d’impact sur le contrôle de la glycémie.

Grossesse

Levemir a été étudié dans un essai clinique contrôlé randomisé ouvert, les femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 (n = 310) ont reçu un traitement basal-bolus avec Levemir (n = 152) ou insuline NPH (n = 158) comme base l’insuline, en association avec NovoRapid (voir rubrique 4.6).

Le lévémir était non inférieur à l’insuline NPH mesurée par l’HbA 1c à la semaine gestationnelle (GW) 36, et la réduction du taux moyen d’HbA 1c pendant la grossesse était similaire, voir le tableau 4.

Tableau 4. Contrôle glycémique de la mère

Levemir

NPH

Différence / Odds Rapport Ratio / Taux 95% CI

HbA 1c moyenne (%) à GW 36

6.27

6.33

Différence:

-0,06 [-0,21; 0,08]

FPG moyen à GW 36 (mmol / l)

4,76

5,41

Différence:

-0,65 [-1,19; -0.12]

Proportions de patients atteignant des cibles d’HbA 1c ≤ 6% tant à GW 24 qu’à GW 36 (%)

41%

32%

Rapport de cotes:

1,36 [0,78; 2,37]

Nombre total d’épisodes d’hypoglycémie majeure pendant la grossesse (par année-patient)

1.1

1,2

Taux de taux:

0,82 [0,39; 1,75]

Population pédiatrique

L’efficacité et l’innocuité de Levemir ont été étudiées pendant une période allant jusqu’à 12 mois, dans le cadre de trois essais cliniques contrôlés randomisés chez des adolescents et des enfants (n = 1045 au total); les essais ont inclus au total 167 enfants âgés de 1 à 5 ans. Les essais ont démontré que le contrôle glycémique (HbA 1c ) avec Levemir est comparable à l’insuline NPH et à l’insuline dégludec lorsqu’il est administré sous forme de bolus basal, en utilisant une marge de non-infériorité de 0,4%. Dans l’essai comparant Levemir et insuline degludec, le taux d’épisodes d’hyperglycémie avec cétose était significativement plus élevé pour Levemir, 1,09 et 0,68 épisodes par patient-année d’exposition, respectivement. Un gain de poids moindre (score SD, poids corrigé selon le sexe et l’âge) a été observé avec Levemir qu’avec l’insuline NPH.

L’essai incluant les enfants de plus de 2 ans a été prolongé de 12 mois supplémentaires (total de 24 mois de données de traitement) pour évaluer la formation d’anticorps après un traitement à long terme par Levemir. Après une augmentation des anticorps anti-insuline au cours de la première année, les anticorps anti-insuline ont diminué au cours de la deuxième année pour atteindre un niveau légèrement supérieur au niveau pré-test. Les résultats indiquent que le développement d’anticorps n’a eu aucun effet négatif sur le contrôle glycémique et la dose de Levemir.

Les données d’efficacité et d’innocuité pour les patients adolescents atteints de diabète sucré de type 2 ont été extrapolées à partir de données pour les enfants, les adolescents et les adultes atteints de diabète sucré de type 1 et les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2. Les résultats appuient l’utilisation de Levemir chez les patients adolescents atteints de diabète sucré de type 2.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La concentration sérique maximale est atteinte entre 6 et 8 heures après l’administration. Lorsqu’elles sont administrées deux fois par jour, les concentrations sériques à l’état d’équilibre sont atteintes après 2 à 3 administrations de doses. La variation intra-patient de l’absorption est plus faible pour Levemir que pour les autres préparations d’insuline basale.

La biodisponibilité absolue de l’insuline détémir lorsqu’elle est administrée par voie sous-cutanée est d’environ 60%.

Distribution

Un volume apparent de distribution de Levemir (environ 0,1 l / kg) indique qu’une grande partie de l’insuline détémir circule dans le sang.

Les résultats des études de liaison aux protéines in vitro et in vivo suggèrent qu’il n’y a pas d’interaction cliniquement pertinente entre l’insuline détémir et les acides gras ou d’autres médicaments liés aux protéines.

Biotransformation

La dégradation de l’insuline détémir est similaire à celle de l’insuline humaine; tous les métabolites formés sont inactifs.

Élimination

La demi-vie terminale après administration sous-cutanée est déterminée par la vitesse d’absorption du tissu sous-cutané. La demi-vie terminale est comprise entre 5 et 7 heures selon la dose.

Linéarité

La proportionnalité de la dose dans les concentrations sériques (concentration maximale, étendue de l’absorption) est observée après administration sous-cutanée dans la gamme des doses thérapeutiques.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n’a été observée entre le liraglutide et Levemir lors de l’administration d’une dose unique de Levemir 0,5 unités / kg avec liraglutide 1,8 mg à l’état d’équilibre chez les patients atteints de diabète de type 2.

Populations spéciales

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’y avait pas de différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de Levemir entre les patients âgés et jeunes.

Insuffisance rénale et hépatique

Il n’y avait pas de différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de Levemir entre les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique et les sujets en bonne santé. Comme la pharmacocinétique de Levemir n’a pas fait l’objet d’études approfondies au sein de ces populations, il est conseillé de surveiller étroitement le taux plasmatique de glucose dans ces populations.

Le genre

Il n’y a pas de différences cliniquement pertinentes entre les sexes dans les propriétés pharmacocinétiques de Levemir.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques de Levemir ont été étudiées chez les jeunes enfants (1-5 ans), les enfants (6-12 ans) et les adolescents (13-17 ans) et comparés aux adultes atteints de diabète de type 1. Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans les propriétés pharmacocinétiques entre les jeunes enfants, les enfants, les adolescents et les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les données d’affinité des récepteurs et les tests de mitogénicité in vitro n’ont révélé aucune augmentation du potentiel mitogène par rapport à l’insuline humaine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Glycérol

Phénol

Métacrésol

Acétate de zinc

Phosphate disodique dihydraté

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Les substances ajoutées à Levemir peuvent provoquer une dégradation de l’insuline détémir, par exemple si le médicament contient des thiols ou des sulfites. Levemir ne doit pas être ajouté aux liquides de perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Avant l’ouverture: 30 mois.

En cours d’utilisation ou transporté en réserve: Le produit peut être stocké pour une durée maximale de 6 semaines.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament, voir la rubrique 6.3.

Avant ouverture: Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Tenir à l’écart de l’élément de refroidissement. Ne pas congeler.

Levemir Penfill

En cours d’utilisation ou transporté en réserve: Stocker à une température inférieure à 30 ° C. Ne pas réfrigérer. Ne pas congeler.

Conservez la cartouche dans l’emballage extérieur afin de la protéger de la lumière.

Levemir FlexPen

En cours d’utilisation ou transporté en réserve: Stocker à une température inférieure à 30 ° C. Peut être conservé au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Gardez le capuchon du stylo sur le stylo afin de le protéger de la lumière.

Levemir InnoLet

En cours d’utilisation ou transporté en réserve: Stocker à une température inférieure à 30 ° C. Ne pas réfrigérer. Ne pas congeler.

Gardez le capuchon du stylo sur le stylo afin de le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Levemir Penfill

3 ml de solution dans une cartouche (verre de type 1) avec un piston (bromobutyle) et une fermeture en caoutchouc (bromobutyl / polyisoprène).

Boîtes de 1, 5 et 10 cartouches. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Levemir FlexPen

3 ml de solution dans une cartouche (verre de type 1) avec un piston (bromobutyle) et une fermeture en caoutchouc (bromobutyl / polyisoprène) contenue dans un stylo jetable multidose prérempli en polypropylène.

Lot de 1 stylos préremplis (avec ou sans aiguilles), 5 (sans aiguilles) et 10 (sans aiguilles). Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Levemir InnoLet

3 ml de solution dans une cartouche (verre de type 1) avec un piston (bromobutyle) et une fermeture en caoutchouc (bromobutyl / polyisoprène) contenue dans un stylo jetable multidose prérempli en polypropylène.

Lot de 1, 5 et 10 stylos pré-remplis. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas claire, incolore et aqueuse.

Levemir qui a été congelé ne doit pas être utilisé.

Le patient doit être avisé de jeter l’aiguille après chaque injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les aiguilles, les cartouches et les stylos préremplis ne doivent pas être partagés.

La cartouche ne doit pas être rechargée.

7. Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk A / S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Levemir Penfill

EU / 1/04/278/001

EU / 1/04/278/002

EU / 1/04/278/003

Levemir FlexPen

EU / 1/04/278/004

EU / 1/04/278/005

EU / 1/04/278/006

EU / 1/04/278/010

EU / 1/04/278/011

Levemir InnoLet

EU / 1/04/278/007

EU / 1/04/278/008

EU / 1/04/278/009

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 01 juin 2004

Date du dernier renouvellement: 16 avril 2009

10. Date de révision du texte

04/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.