Letrozole 2.5mg comprimés pelliculés.


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1. Nom du médicament

Letrozole 2. 5mg comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole.

Excipient (s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 61 500 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés jaunes, ronds, biconvexes, plats des deux côtés.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• Traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein invasif à récepteurs hormonaux précoces.

• Traitement adjuvant prolongé du cancer du sein invasif hormono-dépendant chez les femmes ménopausées qui ont déjà reçu un traitement adjuvant standard au tamoxifène pendant 5 ans.

• Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé hormono-dépendant.

• Cancer du sein avancé après rechute ou progression de la maladie, chez les femmes ayant un statut endocrinien postménopausique naturel ou artificiel, qui ont déjà été traitées avec des anti-œstrogènes.

• Traitement néo-adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HER-2 négatif aux récepteurs hormonaux positifs lorsque la chimiothérapie n’est pas appropriée et qu’une intervention chirurgicale immédiate n’est pas indiquée.

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux négatifs.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Patients adultes et âgés

La dose recommandée de comprimés de Letrozole est de 2,5 mg une fois par jour. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients âgés.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par les comprimés de Letrozole doit se poursuivre jusqu’à ce que la progression de la tumeur soit évidente.

Dans le traitement adjuvant et adjuvant prolongé, le traitement par les comprimés de Letrozole doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu’à la rechute de la tumeur, selon la première éventualité.

En situation adjuvante, un schéma de traitement séquentiel (létrozole 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans le contexte néoadjuvant, le traitement par le comprimé de Letrozole peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’établir une réduction tumorale optimale. Si la réponse n’est pas adéquate, le traitement par le comprimé de Letrozole doit être interrompu et la chirurgie programmée et / ou d’autres options de traitement discutées avec le patient.

Population pédiatrique

Le comprimé de Letrozole n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. L’innocuité et l’efficacité du comprimé de Letrozole chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 17 ans n’ont pas été établies. Des données limitées sont disponibles et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique du comprimé de Letrozole n’est requis chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine ≥ 10 ml / min. Des données insuffisantes sont disponibles en cas d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique du comprimé de Letrozole n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Des données insuffisantes sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Méthode d’administration

Le comprimé de Letrozole doit être pris par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.

La dose oubliée doit être prise dès que le patient se souvient. Cependant, s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante (dans les 2 ou 3 heures), la dose oubliée doit être ignorée et la patiente doit revenir à son schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées car, avec des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une proportionnalité de l’exposition systémique a été observée (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• État endocrinien préménopausique

• Grossesse (voir rubrique 4.6)

• Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Statut ménopausique

Chez les patients dont le statut ménopausique n’est pas clair, les taux d’hormone lutéinisante (LH), d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et / ou d’œstradiol doivent être mesurés avant de commencer le traitement par le comprimé de Letrozole. Seules les femmes ayant un statut endocrinien postménopausique devraient recevoir le comprimé de Letrozole.

Insuffisance rénale

Letrozole comprimés n’a pas été étudié chez un nombre suffisant de patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min. Le risque / bénéfice potentiel pour ces patients doit être soigneusement pris en compte avant l’administration de Letrozole.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été approximativement doublées par rapport aux volontaires sains. ces patients doivent donc être surveillés de près (voir rubrique 5.2).

Effets d’os

Letrozole Tablets est un puissant agent abaissant les œstrogènes. Les femmes ayant des antécédents d’ostéoporose et / ou de fractures, ou présentant un risque accru d’ostéoporose, devraient subir une évaluation formelle de leur densité minérale osseuse avant le début du traitement adjuvant et prolongé et être surveillées pendant et après le traitement par le létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l’ostéoporose doit être instauré de façon appropriée et soigneusement surveillée. En situation adjuvante, un schéma de traitement séquentiel (létrozole 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans) pourrait également être envisagé en fonction du profil d’innocuité du patient (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Autres avertissements

L’administration concomitante de Letrozole avec du tamoxifène, d’autres anti-œstrogènes ou des thérapies contenant des œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Comme les comprimés contiennent du lactose, Letrozole Tablets n’est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit sévère en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme du létrozole est en partie médié par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique des enzymes du CYP450, n’a pas modifié les concentrations plasmatiques du létrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP450 est inconnu.

Il n’y a aucune expérience clinique à ce jour sur l’utilisation de comprimés de Letrozole en combinaison avec des œstrogènes ou d’autres agents anticancéreux, autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, d’autres anti-œstrogènes ou des thérapies contenant des œstrogènes peuvent diminuer l’action pharmacologique du comprimé de Letrozole. De plus, il a été démontré que l’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole réduisait considérablement les concentrations plasmatiques de létrozole. L’administration concomitante de létrozole et de tamoxifène, d’autres anti-œstrogènes ou d’œstrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole inhibe les isoenzymes 2A6 du cytochrome P450 et modérément 2C19, mais la pertinence clinique est inconnue. La prudence est donc indiquée lors de l’administration concomitante de létrozole avec des médicaments dont l’élimination est principalement dépendante de ces isoenzymes et dont l’index thérapeutique est étroit (ex. Phénytoïne, clopidrogel).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le comprimé de Letrozole ne doit être utilisé que chez les femmes ayant un statut postménopausique clairement établi (voir rubrique 4.4). Comme il y a des rapports de femmes retrouvant la fonction ovarienne pendant le traitement avec Letrozole malgré un statut postmenopausal clair au début du traitement, le médecin doit discuter de la contraception adéquate si nécessaire.

Grossesse

Basé sur l’expérience humaine dans laquelle il y a eu des cas isolés de malformations congénitales (fusion labiale, organes génitaux ambigus), le comprimé de Letrozole peut causer des malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le comprimé de Letrozole est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Le comprimé de Letrozole est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

L’action pharmacologique du létrozole consiste à réduire la production d’œstrogènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes préménopausées, l’inhibition de la synthèse des œstrogènes entraîne une augmentation du taux de gonadotrophine (LH, FSH). Les niveaux élevés de FSH stimulent à leur tour la croissance folliculaire et peuvent induire l’ovulation.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Letrozole comprimé a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Puisque la fatigue et les vertiges ont été observés avec l’utilisation de comprimés de Letrozole et la somnolence a été rapportée peu fréquemment, la prudence est conseillée en conduisant ou en utilisant des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les fréquences des réactions défavorables pour Letrozole sont principalement basées sur des données rassemblées des essais cliniques.

Jusqu’à environ un tiers des patients traités par Letrozole dans le contexte métastatique et environ 80% des patients dans le cadre de l’adjuvant ainsi que dans le contexte de l’adjuvant étendu ont présenté des effets indésirables. La majorité des effets indésirables sont survenus au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l’hypercholestérolémie, l’arthralgie, la fatigue, l’augmentation de la transpiration et les nausées.

Les effets indésirables importants pouvant survenir avec Letrozole sont: les événements squelettiques tels que l’ostéoporose et / ou les fractures osseuses et les événements cardiovasculaires (y compris les événements cérébro-vasculaires et thrombo-emboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des réactions défavorables pour Letrozole sont principalement basées sur des données rassemblées des essais cliniques.

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le tableau 1, ont été signalées dans le cadre d’études cliniques et après la commercialisation de Letrozole:

Tableau 1

Les réactions indésirables sont classées sous des rubriques de fréquence, les plus fréquentes en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Rare:

Infection urinaire

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare:

Douleur tumeur 1

Sang et les troubles du système lymphatique

Rare:

Leucopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu:

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Hypercholestérolémie

Commun:

Anorexie, augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques

Commun:

Dépression

Rare:

Anxiété (y compris la nervosité), irritabilité

Troubles du système nerveux

Commun:

Maux de tête, vertiges

Rare:

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (y compris paresthésie, hypoesthésie), troubles du goût, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien

Troubles oculaires

Rare:

Cataracte, irritation des yeux, vision floue

Troubles cardiaques

Commun:

Palpitations 1

Rare:

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (y compris angine nouvelle ou aggravée, angine nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Troubles vasculaires

Très commun:

Bouffées de chaleur

Commun:

Hypertension

Rare:

Thrombophlébite (y compris la thrombophlébite veineuse superficielle et profonde)

Rare:

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébrovasculaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Dyspnée, toux

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, dyspepsie 1 , constipation, douleurs abdominales, diarrhée, vomissements

Rare:

Bouche sèche, stomatite 1

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Enzymes hépatiques augmentées, hyperbilirubinémie, jaunisse

Pas connu:

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Transpiration accrue

Commun:

Alopécie, éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasienne et vésiculeuse), peau sèche

Rare:

Prurit, urticaire

Pas connu:

Angio-œdème, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Arthralgie

Commun:

Myalgie, douleur osseuse 1 , ostéoporose, fractures osseuses, arthrite

Pas connu:

Doigt déclencheur

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Augmentation de la fréquence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Saignement vaginal

Rare:

Écoulement vaginal, sécheresse vaginale, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Fatigue (y compris asthénie, malaise)

Commun:

Œdème périphérique, douleur thoracique

Rare:

Œdème général, sécheresse des muqueuses, soif, pyrexie

Enquêtes

Commun:

Augmentation du poids

Rare:

Perte de poids

1 Effets indésirables rapportés uniquement dans le contexte métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés avec des fréquences notablement différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Les tableaux suivants fournissent des informations sur les différences significatives entre le létrozole et le tamoxifène en monothérapie et dans le traitement séquentiel au létrozole-tamoxifène:

Tableau 2 Monothérapie adjuvante par létrozole versus tamoxifène en monothérapie – effets indésirables avec différences significatives

Tableau 2 Monothérapie adjuvante par létrozole versus tamoxifène en monothérapie – effets indésirables avec différences significatives

Letrozole, taux d’incidence

Tamoxifène, taux d’incidence

N = 2448

N = 2447

Pendant le traitement

À tout moment après la randomisation

Pendant le traitement

À tout moment après la randomisation

(Médiane 5 ans)

(Médiane 8y)

(Médiane 5 ans)

(Médiane 8y)

Fracture de l’os

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Ostéoporose

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Événements thromboemboliques

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarctus du myocarde

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hyperplasie endométriale / cancer de l’endomètre

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Remarque: “Pendant le traitement” comprend 30 jours après la dernière dose. “Toute fois” comprend la période de suivi après l’achèvement ou l’arrêt du traitement de l’étude.

Les différences étaient basées sur les ratios de risque et les intervalles de confiance à 95%.

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie – événements indésirables avec différences significatives

Letrozole en monothérapie

Letrozole-> tamoxifène

Tamoxifène> Letrozole

N = 1535

N = 1527

N = 1541

5 années

2 ans-> 3 ans

2 ans-> 3 ans

Fractures osseuses

10,0%

7,7% *

9,7%

Troubles prolifératifs de l’endomètre

0,7%

3,4% **

1,7% **

Hypercholestérolémie

52,5%

44,2% *

40,8% *

Bouffées de chaleur

37,6%

41,7% **

43,9% **

Saignement vaginal

6,3%

9,6% **

12,7% **

* Significativement moins qu’avec le Letrozole en monothérapie

** Significativement plus qu’avec le Letrozole en monothérapie

Note: La période de déclaration est pendant le traitement ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions indésirables cardiaques

Dans le contexte de l’adjuvant, en plus de la date présentée dans le tableau 2, les effets indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée médiane de traitement de 60 mois plus 30 jours): angine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0% vs 1,0% ) insuffisance cardiaque (1,1% contre 0,6%); hypertension (5,6% contre 5,7%); accident vasculaire cérébral / accident ischémique transitoire (2,1% vs 1,9%).

Dans le cadre adjuvant prolongé pour le létrozole (durée médiane de traitement de 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement de 3 ans), respectivement: angine nécessitant une intervention chirurgicale (0,8% contre 0,6%); angine nouvelle ou aggravée (1,4% vs 1,0%); infarctus du myocarde (1,0% contre 0,7%); événement thromboembolique * (0,9% contre 0,3%); AVC / accident ischémique transitoire * (1,5% vs 0,8%) ont été rapportés.

Les événements marqués * étaient statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Réactions indésirables squelettiques

Pour les données sur l’innocuité du squelette à partir du paramètre adjuvant, veuillez vous reporter au tableau 2.

Dans le contexte de l’adjuvant prolongé, significativement plus de patients traités par Letrozole ont présenté des fractures osseuses ou ostéoporose (fractures osseuses, 10,4% et ostéoporose, 12,2%) que les patients du groupe placebo (5,8% et 6,4%, respectivement). La durée médiane du traitement était de 5 ans pour Letrozole, contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du programme de carte jaune. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des cas isolés de surdosage avec des comprimés de létrozole ont été rapportés.

Aucun traitement spécifique pour le surdosage n’est connu; le traitement doit être symptomatique et favorable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Endocrinothérapie. Antagoniste hormonal et agents apparentés: inhibiteur de l’aromatase, code ATC: L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L’élimination de la stimulation de croissance médiée par les œstrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale dans les cas où la croissance du tissu tumoral dépend de la présence d’œstrogènes et où une thérapie endocrinienne est utilisée. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes proviennent principalement de l’action de l’enzyme aromatase, qui convertit les androgènes surrénaliens – principalement l’androstènedione et la testostérone – en œstrone et œstradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu cancéreux lui-même peut donc être réalisée en inhibant spécifiquement l’enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Il inhibe l’enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l’hème de l’aromatase cytochrome P450, ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus où ils sont présents.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole suppriment respectivement 75%, 78% et 78% du taux sérique d’estrone et d’œstradiol par rapport aux valeurs initiales. La suppression maximale est atteinte en 48-78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont réduit la concentration plasmatique d’œstradiol, d’œstrone et de sulfate d’œstrone de 75 à 95% par rapport aux valeurs initiales chez tous les patients traités. Avec des doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d’œstrone et de sulfate d’œstrone étaient inférieures à la limite de détection dans les essais, ce qui indique qu’une suppression d’œstrogène plus élevée est obtenue avec ces doses. La suppression des œstrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez tous ces patients.

Le létrozole est hautement spécifique dans l’inhibition de l’activité aromatase. Une altération de la stéroïdogenèse surrénalienne n’a pas été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n’a été observée dans les concentrations plasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d’ACTH ou dans l’activité rénine plasmatique chez les patients ménopausés traités par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Le test de stimulation ACTH effectué après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mg n’indique aucune atténuation de la production d’aldostérone ou de cortisol. Ainsi, une supplémentation en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes n’est pas nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques d’androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole ou des concentrations plasmatiques d’androstènedione chez les patients ménopausés traités par doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes n’entraîne pas l’accumulation de précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH ne sont pas affectés par le létrozole chez les patients, et la fonction thyroïdienne n’est pas évaluée par le test d’absorption de la TSH, de la T4 et de la T3.

Traitement adjuvant

Étude BIG 1-98

BIG 1-98 était une étude multicentrique en double aveugle dans laquelle plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce avec récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées pour recevoir l’un des traitements suivants:

A. tamoxifène pendant 5 ans

B. Letrozole comprimés pendant 5 ans

C. tamoxifène pendant 2 ans suivi des comprimés de Letrozole pendant 3 ans

D. Letrozole comprimés pendant 2 ans suivis de tamoxifène pendant 3 ans

Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie (DFS); les critères secondaires d’efficacité étaient les suivants: temps à métastase éloignée (TDM), survie à distance lointaine (DDFS), survie globale (OS), survie sans maladie systémique (SDFS), cancer invasif du sein controlatéral et délai de récurrence du cancer du sein.

Résultats d’efficacité à un suivi médian de 26 et 60 mois

Les données du tableau 4 reflètent les résultats de l’analyse de base (ACP) basée sur les données des bras de monothérapie (A et B) et des deux bras de commutation (C et D) à une durée de traitement médiane de 24 mois et un suivi médian de 26 mois et à une durée médiane de traitement de 32 mois et un suivi médian de 60 mois.

Les taux de DSF à 5 ans étaient de 84% pour le létrozole et de 81,4% pour le tamoxifène.

Résultats à un suivi médian de 73 mois (bras en monothérapie uniquement)

La mise à jour à long terme de l’analyse de la monothérapie par les bras (AAM) de l’efficacité du létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant: 5 ans) est présentée au tableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras en monothérapie: survie sans maladie et globale à un suivi médian de 96 mois (population ITT)

Letrozole

N = 1535

Tamoxifène

N = 2459

Rapport de risque 1

(IC à 95%)

P Valeur

Événements de survie sans maladie (primaire) 2

626

698

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

Temps pour les métastases à distance (secondaire)

301

342

0,86 (0,74, 1,01)

0,06

Décès globaux (secondaires)

393

436

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

Analyse censurée de DFS3

626

649

0,83 (0,74, 0,92)

Analyse censurée d’OS3

393

416

0,81 (0,70, 0,93)

1 Test du log rank, stratifié par randomisation et utilisation de la chimiothérapie (oui / non)

2 événements DFS: récidive locorégionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral invasif, deuxième tumeur maligne primaire (non-mammaire), décès de toute cause sans événement cancéreux antérieur.

3 Observations dans le bras tamoxifène censuré à la date du passage sélectif au létrozole

Analyse des Traitements Séquentiels (STA)

L’analyse des traitements séquentiels (STA) aborde la deuxième question principale de BIG 1-98, à savoir si le séquençage du tamoxifène et du létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n’y avait pas de différences significatives dans DFS, OS, SDFS, ou DDFS de commutation par rapport à la monothérapie (tableau 6).

La table 6 l’analyse de traitements séquentielle de la survie sans maladie avec le létrozole en tant qu’agent endocrinien initial (population de commutateur de STA)

N

Nombre d’événements 1

Rapport de risque 2

(Intervalle de confiance de 97,5%)

Modèle Cox

P- valeur

[Letrozole →] Tamoxifène

1460

254

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

Letrozole

1464

249

1 Définition du protocole, y compris les tumeurs malignes primaires autres que le cancer du sein, après échange / au-delà de deux ans

2 Ajusté par l’utilisation de la chimiothérapie

Il n’y avait pas de différences significatives dans DFS, OS, SDFS ou DDFS dans l’une quelconque des STA à partir de comparaisons par randomisation par paires (Tableau 7).

Table 7 l’analyse de traitements séquentielle de la randomisation (STAR) de la survie sans maladie (population d’ITT STAR)

Letrozole → Tamoxifène

Letrozole

Nombre de patients

1540

1546

Nombre de patients avec des événements DFS (définition du protocole)

330

319

Rapport de risque 1 (99% CI)

1,04 (0,85, 1,27)

Letrozole → Tamoxifène

Tamoxifène 2

Analyse censurée de DFS3

1540

1548

Analyse censurée d’OS3

330

353

Rapport de risque 1 (99% CI)

0,92 (0,75, 1,12)

1 Ajusté par l’utilisation de la chimiothérapie (oui / non)

2 626 patients (40%) ont été sélectivement croisés avec le létrozole après la levée du bras tamoxifène en 2005

Étude D2407

L’étude D2407 est une étude ouverte, randomisée, multicentrique, portant sur l’innocuité post-homologation, conçue pour comparer les effets du traitement adjuvant au létrozole et au tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et les profils lipidiques sériques. Au total, 262 patients ont reçu du letrozole pendant 5 ans ou du tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans le critère d’évaluation principal; la DMO du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1% pour le létrozole par rapport à une augmentation médiane de 0,3% pour le tamoxifène.

Aucun patient avec une DMO normale au départ n’est devenu ostéoporotique pendant 2 ans de traitement et seulement 1 patient avec une ostéopénie au départ (score T de -1,9) a développé une ostéoporose pendant la période de traitement (évaluation par revue critique).

Les résultats pour la DMO totale de la hanche étaient similaires à ceux de la colonne vertébrale lombaire mais moins prononcés.

Il n’y avait pas de différence significative entre les traitements dans le taux de fractures – 15% dans le bras létrozole, 17% dans le bras tamoxifène.

Les taux médians de cholestérol total dans le groupe traité au tamoxifène ont diminué de 16% après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue lors de visites ultérieures jusqu’à 24 mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total étaient relativement stables au fil du temps, ce qui donne une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque moment.

Traitement adjuvant prolongé (MA-17)

Dans une étude multicentrique, à double insu, randomisée et contrôlée contre placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primitif positif ou inconnu ayant reçu un traitement adjuvant au tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées Letrozole ou placebo pendant 5 ans.

Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie, définie comme l’intervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidive locorégionale, de métastase à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue à un suivi médian d’environ 28 mois (25% de patients suivis pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole réduisait significativement le risque de récurrence du cancer du sein de 42% par rapport au placebo (HR 0,58 IC à 95% 0,45, 0,76; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé indépendamment du statut ganglionnaire. Il n’y avait pas de différence significative dans la survie globale: (Letrozole 51 décès, placebo 62, HR 0,82, IC 95% 0,56, 1,19).

Par conséquent, après la première analyse intermédiaire, l’étude a été ouverte sans insu et a continué en mode ouvert et les patients du groupe placebo ont été autorisés à passer au Letrozole pendant 5 ans. Plus de 60% des patients éligibles (indemnes de la maladie) ont opté pour le létrozole. L’analyse finale a porté sur 1 551 femmes qui sont passées du placebo au létrozole à la médiane de 31 mois (intervalle de 12 à 106 mois) après la fin du traitement adjuvant au tamoxifène. La durée médiane du létrozole après le changement était de 40 mois. L’analyse finale réalisée à un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec Letrozole.

Dans la sous-étude osseuse MA-17 dans laquelle du calcium et de la vitamine D concomitants ont été administrés, une diminution plus importante de la DMO par rapport à la valeur initiale a été observée avec le létrozole comparé au placebo. La seule différence statistiquement significative est survenue à 2 ans et était dans la DMO totale de la hanche (diminution médiane du létrozole de 3,8% vs diminution médiane du placebo de 2,0%).

Dans la sous-étude des lipides MA-17, il n’y avait pas de différences significatives entre le létrozole et le placebo dans le cholestérol total ou dans toute fraction lipidique.

Dans la sous-étude de la qualité de vie mise à jour, il n’y avait pas de différences significatives entre les traitements dans le score résumé de la composante physique ou le score résumé de la composante mentale, ou dans tout score de domaine sur l’échelle SF-36. Dans l’échelle MENQOL, significativement plus de femmes dans le bras Letrozole que dans le bras placebo ont été les plus dérangés (généralement dans la première année de traitement) par les symptômes découlant de la privation d’œstrogène – bouffées de chaleur et sécheresse vaginale. Le symptôme qui dérangeait la plupart des patients dans les deux bras de traitement était des muscles endoloris, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Un essai en double aveugle (P024) a été mené auprès de 337 patientes atteintes d’un cancer du sein ménopausé réparti au hasard soit 2,5 mg de létrozole pendant 4 mois, soit 4 mois de tamoxifène. Au départ, tous les patients avaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et / ou PgR positif et aucun des patients ne se serait qualifié pour une chirurgie mammaire conservatrice. Basé sur l’évaluation clinique, il y avait 55% de réponses objectives dans le bras Letrozole contre 36% pour le bras tamoxifène ( P <0,001). Cette observation a été confirmée de façon constante par échographie (Letrozole 35% vs tamoxifène 25%, P = 0,04) et mammographie (Letrozole 34% vs tamoxifène 16%, P <0,001). Au total, 45% des patients du groupe Letrozole contre 35% des patients du groupe tamoxifène ( P = 0,02) ont eu un traitement conservateur du sein). Au cours de la période de traitement préopératoire de 4 mois, 12% des patients traités par le létrozole et 17% des patients traités par le tamoxifène ont présenté une progression de la maladie lors de l’évaluation clinique.

Traitement de première ligne

Un essai contrôlé en double aveugle a comparé le Letrozole (létrozole) 2,5 mg au tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé. Chez 907 femmes, le létrozole était supérieur au tamoxifène dans le temps jusqu’à la progression (critère principal) et dans la réponse objective globale, le délai d’échec du traitement et le bénéfice clinique.

Les résultats sont résumés dans le tableau 9:

Le délai de progression était significativement plus long et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, indépendamment du fait qu’un traitement anti-œstrogénique adjuvant ait été administré ou non. Le délai de progression était significativement plus long pour le létrozole quel que soit le site dominant de la maladie. Le délai médian avant progression était de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patients atteints d’une maladie des tissus mous seulement et de 8,3 mois pour le létrozole et de 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patients atteints de métastases viscérales.

La conception de l’étude a permis aux patients de traverser la progression vers l’autre traitement ou de cesser l’étude. Environ 50% des patients ont franchi le bras de traitement opposé et la transition a été pratiquement achevée à 36 mois. Le délai médian de croisement était de 17 mois (Letrozole à tamoxifène) et de 13 mois (tamoxifène à Letrozole).

Le traitement par létrozole dans le traitement de première ligne du cancer du sein avancé a entraîné une survie globale médiane de 34 mois contre 30 mois pour le tamoxifène (test de logrank P = 0,53, non significatif). L’absence d’un avantage pour le létrozole sur la survie globale pourrait s’expliquer par la conception croisée de l’étude.

Traitement de deuxième ligne

Deux essais cliniques bien contrôlés ont comparé deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) respectivement à l’acétate de mégestrol et à l’aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé préalablement traitées par des anti-œstrogènes.

Le délai de progression n’était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol ( P = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l’acétate de mégestrol dans le taux global de réponse tumorale objective (24% vs 16%, P = 0,04) et dans le délai d’échec thérapeutique ( P = 0,04). La survie globale n’était pas significativement différente entre les 2 bras ( P = 0,2).

Dans la deuxième étude, le taux de réponse n’était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l’aminoglutéthimide ( P = 0,06). Le létrozole à 2,5 mg était statistiquement supérieur à l’aminoglutéthimide pour le délai de progression ( P = 0,008), le délai d’échec du traitement ( P = 0,003) et la survie globale ( P = 0,002).

Cancer du sein masculin

L’utilisation de Letrozole chez les hommes atteints d’un cancer du sein n’a pas été étudiée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). Les aliments diminuent légèrement le taux d’absorption (t max médian à jeun contre 2 heures d’alimentation et Cmax moyen à 129 ± 20,3 nmol / litre à jeun contre 98,7 ± 18,6 nmol / litre), mais le degré d’absorption (ASC) n’est pas modifié . L’effet mineur sur le taux d’absorption n’est pas jugé pertinent sur le plan clinique et, par conséquent, le létrozole peut être pris sans tenir compte des heures de repas.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du létrozole est d’environ 60%, principalement à l’albumine (55%). La concentration de létrozole dans les érythrocytes est d’environ 80% de celle du plasma. Après l’administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14 C, environ 82% de la radioactivité dans le plasma était un composé inchangé. L’exposition systémique aux métabolites est donc faible. Le létrozole est rapidement et largement distribué dans les tissus. Son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 ☐ 0,47 l / kg.

Biotransformation

La clairance métabolique d’un métabolite de carbinol pharmacologiquement inactif est la principale voie d’élimination du létrozole (CL m = 2,1 l / h), mais elle est relativement lente par rapport au débit sanguin hépatique (environ 90 l / h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de convertir le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés et l’excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines après l’administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14 C à des volontaires ménopausés en bonne santé, 88,2 ± 7,6% de la radioactivité ont été récupérés dans l’urine et 3,8 ± 0,9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans l’urine jusqu’à 216 heures (84,7 ± 7,8% de la dose) a été attribuée au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale apparente dans le plasma est d’environ 2 jours. Après l’administration quotidienne de 2,5 mg, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, alors qu’elles sont 1,5 à 2 fois plus élevées que les valeurs à l’état d’équilibre prédites à partir des concentrations mesurées après une dose unique. linéarité dans la pharmacocinétique du létrozole lors de l’administration quotidienne de 2,5 mg. Puisque les niveaux à l’état d’équilibre sont maintenus au fil du temps, on peut conclure qu’il n’y a pas d’accumulation continue de létrozole.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose après des doses orales uniques allant jusqu’à 10 mg (intervalle de doses: 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu’à 1,0 mg (dose comprise entre 0,1 et 5 mg). Après une dose orale unique de 30 mg, il y a eu une augmentation légèrement proportionnelle de la valeur de l’ASC. La sur-proportionnalité de la dose est probablement le résultat d’une saturation des processus d’élimination métabolique. Des niveaux stables ont été atteints après 1 à 2 mois à tous les schémas posologiques testés (0,1-5,0 mg par jour).

Populations spéciales

Eldery

L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Dans une étude portant sur 19 volontaires ayant différents degrés de fonction rénale (créatininémie sur 24 heures, de 9 à 116 ml / min), aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole n’a été observé après une dose unique de 2,5 mg. En plus de l’étude ci-dessus évaluant l’influence de l’insuffisance rénale sur le létrozole, une analyse covariable a été effectuée sur les données de deux études pivotales (étude AR / BC2 et étude AR / BC3). Clairance de la créatinine calculée (CLcr) [étude AR / BC2 gamme: 19 à 187 ml / min; étude AR / BC3: 10 à 180 ml / min] n’a montré aucune association statistiquement significative entre les concentrations minimales de plasma létrozole à steadystate (Cmin). De plus, les données de l’étude AR / BC2 et de l’étude AR / BC3 sur le cancer du sein métastatique de deuxième intention n’ont montré aucun signe d’effet indésirable du létrozole sur le CLcr ou d’altération de la fonction rénale.

Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale (CLcr ≥ 10 mL / min). Peu d’informations sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <10 mL / min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude similaire impliquant des sujets avec divers degrés de fonction hépatique, les valeurs moyennes AUC des volontaires avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était 37% plus élevée que chez les sujets normaux, mais toujours dans la gamme observée chez les sujets sans fonction altérée . Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une seule dose orale chez huit hommes atteints de cirrhose du foie et d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) à ceux de volontaires sains (N = 8), AUC et t½ augmentés de 95 et 187% , respectivement. Ainsi, Letrozole doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère et après l’examen du rapport bénéfice / risque chez chaque patient.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans diverses études de sécurité précliniques réalisées chez des espèces animales standard, il n’y avait aucune preuve de toxicité systémique ou d’organe cible.

Le létrozole a montré un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés jusqu’à 2000 mg / kg. Chez les chiens, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à 100 mg / kg.

L’administration orale de létrozole à des rates a entraîné une diminution des rapports d’accouplement et de grossesse et une augmentation de la perte préimplantatoire.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les chiens jusqu’à 12 mois, les principales observations observées peuvent être attribuées à l’action pharmacologique du composé. Le niveau sans effet indésirable était de 0,3 mg / kg chez les deux espèces.

Les études in vitro et in vivo sur le potentiel mutagène du létrozole n’ont révélé aucune indication de génotoxicité.

Au cours d’une étude de 104 semaines sur la cancérogénicité chez le rat, aucune tumeur liée au traitement n’a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, on a trouvé une incidence réduite de tumeurs mammaires bénignes et malignes à toutes les doses de comprimés de Letrozole.

Dans une étude de 104 semaines sur la cancérogénicité chez la souris, aucune tumeur liée au traitement n’a été observée chez les souris mâles. Chez les souris femelles, une augmentation généralement liée à la dose de l’incidence des tumeurs bénignes des cellules de la thèque de la granulosa ovarienne a été observée à toutes les doses de létrozole testées. Ces tumeurs ont été considérées comme étant liées à l’inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et pourraient être dues à une augmentation de la LH résultant de la diminution de l’œstrogène circulant.

Le létrozole était embryotoxique et fœtotoxique chez les rates et les lapines gravides après administration orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rats qui avaient des fœtus vivants, il y avait une augmentation de l’incidence des malformations fœtales, y compris la tête en forme de dôme et la fusion vertébrale cervicale / centrum. Une incidence accrue de malformations fœtales n’a pas été observée chez le lapin. On ne sait pas s’il s’agit d’une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou d’un effet médicamenteux direct (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques ont été confinées à celles associées à l’action pharmacologique reconnue, qui est la seule préoccupation de sécurité pour l’utilisation humaine dérivée d’études animales.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Hypromellose Type 2910

Cellulose microcristalline

Glycolate d’amidon sodique Type A

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Revêtement (Opadry 03B82927 jaune):

Hypromellose 6 cp E464

Dioxyde de titane E171

Oxyde de fer jaune E172

Macrogol 400

Talc E553b

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister composé d’un film de chlorure de polyvinyle (PVC) transparent de 250μ recouvert d’un chlorure de polyvinylidène de 90 g / m 2 (PVdC) et d’une feuille d’aluminium de 25μ.

Les comprimés de létrozole sont conditionnés en plaquettes thermoformées en plaquette de 10 comprimés, 14 comprimés, 28 comprimés, 30 comprimés, 50 comprimés, 60 comprimés, 84 comprimés, 90 comprimés, 98 comprimés ou 100 comprimés

Tous les paquets ne peuvent pas être commercialisés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0076

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

21/10/2008

10. Date de révision du texte

25/01/2018