Lescol xl 80 mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Lescol ® XL 80 mg comprimés à libération prolongée.

Nandovar XL 80 mg comprimés à libération prolongée.

2. Composition qualitative et quantitative

Substance active: fluvastatine (sous forme de fluvastatine sodique)

Chaque comprimé à libération prolongée contient 84,24 mg de fluvastatine sodique équivalent à 80 mg d’acide sans fluvastatine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés à libération prolongée.

Comprimés pelliculés jaunes, ronds, légèrement biconvexes, à bords biseautés, d’env. 10 mm de diamètre, en creux avec “LE” d’un côté et “NVR” de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Dyslipidémie

Le traitement des adultes atteints d’hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque la réponse au régime alimentaire et à d’autres traitements non pharmacologiques (p. Ex. Exercice, perte de poids) est inadéquate.

Prévention secondaire de la maladie coronarienne

Prévention secondaire des événements cardiaques indésirables majeurs chez les adultes atteints de cardiopathie coronarienne après des interventions coronariennes percutanées (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Dyslipidémie

Avant d’initier un traitement par Lescol XL, les patients doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard, qui doit être poursuivi pendant le traitement.

Les doses de départ et d’entretien doivent être individualisées en fonction des niveaux de base de LDL-C et du but du traitement à atteindre.

La gamme de dosage recommandée est de 20 à 80 mg / jour. Pour les patients nécessitant une réduction du LDL-C à un objectif <25%, une dose initiale de 20 mg de fluvastatine peut être utilisée le soir. Pour les patients nécessitant une réduction du LDL-C à un objectif ≥ 25%, la dose initiale recommandée est de 40 mg de fluvastatine le soir. La dose peut être augmentée à 80 mg par jour, administrée en une seule dose (un comprimé de Lescol XL à 80 mg à libération prolongée) à n’importe quel moment de la journée ou en une dose de 40 mg de fluvastatine deux fois par jour (une dose le matin et une dose le soir).

L’effet hypolipidémiant maximal avec une dose donnée est atteint dans les 4 semaines. Les ajustements de dose doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

Prévention secondaire de la maladie coronarienne

Chez les patients atteints de coronaropathie après une intervention coronarienne percutanée, la dose quotidienne appropriée est de 80 mg.

Lescol XL est efficace en monothérapie. Lorsque Lescol XL est utilisé en association avec de la cholestyramine ou d’autres résines, il doit être administré au moins 4 heures après la résine pour éviter une interaction significative due à la liaison du médicament à la résine. Dans les cas où une coadministration avec un fibrate ou une niacine est nécessaire, le bénéfice et le risque de traitement concomitant doivent être soigneusement pris en compte (pour l’utilisation avec des fibrates ou de la niacine, voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Avant d’initier un traitement par la fluvastatine chez les enfants et les adolescents âgés de 9 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard et être poursuivi pendant le traitement.

La dose initiale recommandée est de 20 mg de fluvastatine. Les ajustements de dose doivent être effectués à des intervalles de 6 semaines. Les doses doivent être individualisées en fonction des taux de base de LDL-C et de l’objectif thérapeutique recommandé. La dose quotidienne maximale administrée est de 80 mg, soit 40 mg de fluvastatine deux fois par jour, soit un comprimé de Lescol XL à libération prolongée de 80 mg une fois par jour.

L’utilisation de la fluvastatine en association avec l’acide nicotinique, la cholestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n’a pas été étudiée.

Lescol XL n’a été étudié que chez les enfants de 9 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Insuffisance rénale

Lescol XL est éliminé par le foie, moins de 6% de la dose administrée étant excrétée dans l’urine. La pharmacocinétique de la fluvastatine demeure inchangée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à sévère. Aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire chez ces patients. En raison d’une expérience limitée avec des doses> 40 mg / jour en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr <0,5 mL / s ou 30 mL / min), ces doses doivent être prises avec prudence.

Insuffisance hépatique

Lescol XL est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie hépatique évolutive ou d’élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population âgée

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire dans cette population.

Méthode d’administration

Les comprimés Lescol XL peuvent être pris avec ou sans repas et doivent être avalés entiers avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

Lescol XL est contre-indiqué chez les patients:

• présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• avec une maladie hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

• pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La fonction hépatique

Des cas de défaillance hépatique mortelle et non fatale ont été rapportés après commercialisation avec certaines statines, y compris Lescol XL. Bien qu’une relation causale avec le traitement par Lescol XL n’ait pas été établie, il faut conseiller aux patients de signaler tout symptôme ou signe d’insuffisance hépatique (par ex. Nausées, vomissements, perte d’appétit, jaunisse, altération de la fonction cérébrale, ecchymoses ou saignements), l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme pour les autres hypolipidémiants, il est recommandé d’effectuer les tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et 12 semaines après le début du traitement ou l’augmentation de la dose et périodiquement par la suite chez tous les patients. Si une augmentation de l’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale et persiste, le traitement doit être interrompu. Dans de très rares cas, il a été observé une hépatite liée au médicament qui a disparu après l’arrêt du traitement.

Des précautions doivent être prises lorsque Lescol XL est administré à des patients ayant des antécédents de maladie hépatique ou d’ingestion excessive d’alcool.

Muscle squelettique

La myopathie a rarement été rapportée avec la fluvastatine. Une myosite et une rhabdomyolyse ont été signalées très rarement. Chez les patients présentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire et / ou une élévation marquée des valeurs de la créatine kinase (CK), une myopathie, une myosite ou une rhabdomyolyse doivent être envisagées. Les patients doivent donc être avisés de signaler rapidement une douleur musculaire inexpliquée, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaises ou de fièvre.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est cliniquement caractérisé par une faiblesse musculaire proximale persistante et une créatine kinase sérique élevée, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines.

Interaction avec l’acide fusidique

Lescol XL ne doit pas être co-administré avec des formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par les statines doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Le patient devrait être avisé de consulter un médecin immédiatement s’il éprouve des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité.

La thérapie aux statines peut être réintroduite sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où un acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une administration concomitante de Lescol XL et d’acide fusidique ne devrait être envisagée qu’au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Mesure de la créatine kinase

Il n’y a aucune preuve actuelle pour exiger la surveillance de routine CK total du plasma ou d’autres niveaux d’enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques sur les statines. Si le CK doit être mesuré, il ne doit pas être fait après un exercice intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de CK, car cela rend l’interprétation de la valeur difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire la fluvastatine avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse et à ses complications. Un niveau de créatine kinase doit être mesuré avant de commencer le traitement par la fluvastatine dans les situations suivantes:

• Insuffisance rénale

• Hypothyroïdie

• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

• L’abus d’alcool

Sepsis

Hypotension

Exercice excessif de muscle

Chirurgie majeure

Troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves

• Chez les personnes âgées (âge> 70 ans), la nécessité d’une telle mesure doit être considérée, en fonction de la présence d’autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse.

Dans de telles situations, le risque de traitement doit être considéré par rapport au bénéfice possible et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5xULN), les niveaux devraient être remesurés dans les 5 à 7 jours après pour confirmer les résultats. Si les taux de CK sont encore significativement élevés (> 5xULN) au départ, le traitement ne doit pas être démarré.

Pendant le traitement

Si des symptômes musculaires tels que la douleur, la faiblesse ou des crampes surviennent chez des patients recevant de la fluvastatine, leurs taux de CK doivent être mesurés. Le traitement doit être arrêté si ces niveaux sont significativement élevés (> 5xULN).

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien, même si les taux de CK sont élevés à ≤ 5xULN, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK redeviennent normaux, la réintroduction de la fluvastatine ou d’une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite surveillance.

Le risque de myopathie a été signalé être augmenté chez les patients recevant des agents immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), les fibrates, l’acide nicotinique ou l’érythromycine avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathie ont été signalés après la commercialisation pour l’administration concomitante de fluvastatine et de ciclosporine et de fluvastatine et de colchicine. Lescol XL doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant un tel médicament concomitant (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l’efficacité et la sécurité n’ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à deux ans. Aucune donnée n’est disponible sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle pour une période de traitement prolongée. L’efficacité à long terme du traitement par Lescol XL dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez les enfants de 9 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (pour plus de détails, voir rubrique 5.1). Dans le cas des enfants prépubères, l’expérience étant très limitée dans ce groupe, les risques et les avantages potentiels doivent être soigneusement évalués avant le début du traitement.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Aucune donnée n’est disponible pour l’utilisation de la fluvastatine chez les patients présentant une affection très rare d’hypercholestérolémie familiale homozygote.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Fibrates et niacine

L’administration concomitante de fluvastatine avec du bézafibrate, du gemfibrozil, du ciprofibrate ou de la niacine (acide nicotinique) n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou de l’autre agent hypolipidémiant. Comme un risque accru de myopathie et / ou de rhabdomyolyse a été observé chez des patients recevant des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec l’une de ces molécules, le bénéfice et le risque d’un traitement concomitant doivent être soigneusement pesés. voir la section 4.4).

Colchicines

Des cas de myotoxicité, notamment de douleurs musculaires, de faiblesse et de rhabdomyolyse, ont été signalés dans des cas isolés avec l’administration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de traitement concomitant doivent être soigneusement pesés et ces associations ne doivent être utilisées qu’avec précaution (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Des études chez des patients transplantés rénaux indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine (jusqu’à 40 mg / jour) n’est pas élevée de façon cliniquement significative chez les patients suivant des régimes stables de ciclosporine. Les résultats d’une autre étude dans laquelle les comprimés Lescol XL (comprimés de 80 mg de fluvastatine à libération prolongée) ont été administrés à des transplantés rénaux sous ciclosporine stable ont montré que l’exposition à la fluvastatine (ASC) et la concentration maximale (C max ) étaient multipliées par 2 aux données historiques chez les sujets sains. Bien que ces augmentations des niveaux de fluvastatine n’étaient pas cliniquement significatives, cette combinaison devrait être utilisée avec prudence. La dose de départ et d’entretien de la fluvastatine doit être aussi faible que possible en association avec la ciclosporine.

Lescol XL (comprimés à libération prolongée de 80 mg de fluvastatine) n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la ciclosporine lorsqu’elle est administrée en concomitance.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Chez les volontaires sains, l’utilisation de la fluvastatine et de la warfarine (dose unique) n’a pas influé négativement sur les taux plasmatiques de warfarine et les temps de prothrombine par rapport à la warfarine seule.

Cependant, des cas isolés d’épisodes hémorragiques et / ou d’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés très rarement chez des patients sous fluvastatine recevant de la warfarine en concomitance ou d’autres dérivés de la coumarine. Il est recommandé de surveiller le temps de prothrombine lorsque le traitement par la fluvastatine est instauré, d’interrompre le traitement ou de modifier la posologie chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine.

Rifampicine

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités avec de la rifampicine (rifampicine) a entraîné une réduction de la biodisponibilité de la fluvastatine d’environ 50%. Bien que l’efficacité de la fluvastatine ne soit pas altérée chez les patients recevant un traitement à long terme par la rifampicine (traitement de la tuberculose), un ajustement approprié du dosage de la fluvastatine peut être nécessaire pour assurer une réduction satisfaisante des taux de lipides.

Les agents antidiabétiques oraux

Pour les patients recevant des sulfonylurées orales (glibenclamide (glyburide), tolbutamide) pour le traitement du diabète sucré non insulino-dépendant (type 2), l’addition de fluvastatine n’entraîne pas de changements cliniquement significatifs dans le contrôle glycémique. Chez les patients atteints de DSNID traités par le glibenclamide (n = 32), l’administration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la C max moyenne, l’ASC et la t ½ de glibenclamide d’environ 50%, 69% et 121% respectivement . Le glibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax moyenne et l’ASC de la fluvastatine respectivement de 44% et 51%. Dans cette étude, il n’y avait aucun changement dans les taux de glucose, d’insuline et de peptide C. Cependant, les patients sous traitement concomitant par le glibenclamide (glyburide) et la fluvastatine doivent continuer à être surveillés de manière appropriée lorsque leur dose de fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

Séquestrants de l’acide biliaire

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine (par exemple cholestyramine) pour éviter une interaction significative due à la liaison médicamenteuse de la résine.

Fluconazole

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités avec du fluconazole (inhibiteur du CYP 2C9) a entraîné une augmentation de l’exposition et de la concentration maximale de fluvastatine d’environ 84% et 44%. Bien qu’aucune donnée clinique ne prouve que le profil d’innocuité de la fluvastatine ait été modifié chez les patients prétraités avec le fluconazole pendant 4 jours, il faut faire preuve de prudence lorsque la fluvastatine est administrée en concomitance avec le fluconazole.

Antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine et inhibiteurs de la pompe à protons

L’administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, la ranitidine ou l’oméprazole entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la fluvastatine, qui n’a cependant aucune pertinence clinique.

Phénytoïne

L’ampleur globale des modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne au cours de la co-administration avec la fluvastatine est relativement faible et non cliniquement significative. Ainsi, une surveillance régulière des taux plasmatiques de phénytoïne est suffisante pendant la co-administration avec la fluvastatine.

Agents cardiovasculaires

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne se produit lorsque la fluvastatine est administrée en concomitance avec le propranaolol, la digoxine, le losartan, le clopidogrel ou l’amlodipine. D’après les données pharmacocinétiques, aucune surveillance ni aucun ajustement posologique n’est requis lorsque la fluvastatine est administrée en concomitance avec ces agents.

Itraconazole et érythromycine

L’administration concomitante de fluvastatine avec les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, l’itraconazole et l’érythromycine, a des effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Compte tenu de l’implication minimale de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, il est peu probable que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole, la ciclosporine) affectent la biodisponibilité de la fluvastatine.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant cette combinaison.

Si un traitement par l’acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par Lescol XL doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir également la section 4.4.

Jus de pamplemousse

En raison de l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autres substrats du CYP3A4, la fluvastatine ne devrait pas interagir avec le jus de pamplemousse.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Si une patiente devient enceinte en prenant Lescol XL, le traitement doit être interrompu.

Grossesse

Les données sur l’utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse sont insuffisantes.

Puisque les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent la synthèse du cholestérol et possiblement d’autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, ils peuvent causer des dommages au fœtus lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Par conséquent, Lescol XL est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

Sur la base des données précliniques, on s’attend à ce que la fluvastatine soit excrétée dans le lait maternel. Les informations sur les effets de la fluvastatine chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes.

Lescol XL est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Dans les études sur les animaux, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été observé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des symptômes gastro-intestinaux légers, de l’insomnie et des céphalées.

Les effets indésirables du médicament (Tableau 1) sont listés par classe d’organes système MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont classées par fréquence, les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondante, en utilisant la convention suivante (CIOMS III) est également fournie pour chaque réaction indésirable: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Réactions indésirables au médicament

Classe d’organe de système

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité (éruption cutanée, urticaire)

Très rare

Réaction anaphylactique

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Très rare

Paresthésie, dysesthésie, hypoesthésie également connue pour être associée aux troubles hyperlipidémiques sous-jacents

Troubles vasculaires

Très rare

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu*

Maladie pulmonaire interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées, douleurs abdominales, dyspepsie

Très rare

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Très rare

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare

Œdème de Quincke, œdème de la face et autres réactions cutanées (par ex. Eczéma, dermatite, exanthème bulleux)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Myalgie, faiblesse musculaire, myopathie

Très rare

Rhabdomyolyse, syndrome du lupus, myosite

Pas connu

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4)

Système reproducteur et troubles mammaires

Pas connu*

Dysfonction érectile

Enquêtes

Commun

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté, les transaminases sanguines ont augmenté

* Basé sur une expérience post-marketing avec Lescol (fluvastatine) via des rapports de cas spontanés et des cas de littérature. Parce que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence qui est donc catégorisée comme non connue.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

• Troubles du sommeil, y compris l’insomnie et les cauchemars

• Perte de mémoire

• Dysfonction sexuelle

• Dépression

• Diabète sucré: La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , triglycérides augmentés, antécédents d’hypertension)

• Tendinopathie, parfois compliquée par une rupture du tendon.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le profil d’innocuité de la fluvastatine chez les enfants et les adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote évaluée chez 114 patients âgés de 9 à 17 ans traités dans deux essais cliniques non comparatifs en ouvert était semblable à celui observé chez les adultes. Dans les deux essais cliniques, aucun effet n’a été observé sur la croissance et la maturation sexuelle. La capacité des essais à détecter tout effet du traitement dans cette zone était cependant faible.

Les résultats de laboratoire

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et à d’autres agents hypolipidémiants. Sur la base d’analyses groupées d’essais cliniques contrôlés, des élévations des taux d’alanine aminotransférase ou d’aspartate aminotranférase supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 0,2% des capsules de fluvastatine 20 mg / jour, 1,5% à 1,8% jour, 1,9% sur les comprimés à libération prolongée Lescol XL 80 mg / jour et dans 2,7% à 4,9% sur les capsules de fluvastatine deux fois par jour 40 mg. La majorité des patients avec ces résultats biochimiques anormaux étaient asymptomatiques. Des élévations marquées des taux de CK à plus de 5 fois la LSN ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3 à 1,0%).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

À ce jour, il y a eu une expérience limitée du surdosage de fluvastatine. Le traitement spécifique n’est pas disponible pour le surdosage de Lescol XL. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être mises en place, si nécessaire. Les tests de la fonction hépatique et les taux sériques de CK doivent être surveillés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, code ATC: C10A A04

La fluvastatine, un agent hypocholestérolémiant entièrement synthétique, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase, responsable de la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris le cholestérol. La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie et est principalement un racémate des deux énantiomères érythro dont l’un exerce l’activité pharmacologique. L’inhibition de la biosynthèse du cholestérol réduit le cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse des récepteurs LDL et augmente ainsi l’absorption des particules de LDL. Le résultat final de ces mécanismes est une réduction de la concentration plasmatique de cholestérol.

Lescol XL réduit le C total, le LDL-C, l’Apo B et les triglycérides, et augmente le HDL-C chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte.

Dans 12 études contrôlées par placebo chez des patients présentant une hyperlipoprotéinémie de type IIa ou IIb, Lescol (gélules de fluvastatine) a été administré seul à 1 621 patients dans des schémas posologiques quotidiens de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) pendant au moins 6 semaines. durée. Dans une analyse de 24 semaines, des doses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg ont entraîné des réductions dose-dépendantes du taux de C total, de LDL-C, d’Apo B et de triglycérides et de HDL-C (voir Tableau 2).

Lescol XL (fluvastatine 80 mg, comprimés à libération prolongée) a été administré à plus de 800 patients dans trois essais pivots d’une durée de traitement actif de 24 semaines et comparé à Lescol (capsules de fluvastatine) 40 mg une ou deux fois par jour. Administré en une seule dose quotidienne de 80 mg, Lescol XL a réduit significativement le total de C, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d’Apo B (voir le tableau 2).

La réponse thérapeutique est bien établie en deux semaines et une réponse maximale est atteinte en quatre semaines. Après quatre semaines de traitement, la diminution médiane du taux de C-LDL était de 38% et à la semaine 24 (point final), la diminution médiane du C-LDL était de 35%. Des augmentations significatives de HDL-C ont également été observées.

Tableau 2 Variation médiane en pourcentage des paramètres lipidiques de la ligne de base à la semaine 24

Études contrôlées par placebo (capsules de fluvastatine 20 mg et 40 mg) et essais à contrôle actif (Lescol XL)

Total-C

TG

LDL-C

Apo B

HDL-C

Dose

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

Tous les patients

Capsules de fluvastatine 20 mg 1

747

-17

747

-12

747

-22

114

-19

747

+3

Capsules de fluvastatine 40 mg 1

748

-19

748

-14

748

-25

125

-18

748

+4

Capsules de fluvastatine 40 mg deux fois par jour 1

257

-27

257

-18

257

-36

232

-28

257

+6

Lescol XL 80 mg 2

750

-25

750

-19

748

-35

745

-27

750

+7

TG de référence ≥ 200 mg / dl

Capsules de fluvastatine 20 mg 1

148

-16

148

-17

148

-22

23

-19

148

+6

Capsules de fluvastatine 40 mg 1

179

-18

179

-20

179

-24

47

-18

179

+7

Capsules de fluvastatine 40 mg deux fois par jour 1

76

-27

76

-23

76

-35

69

-28

76

+9

Lescol XL 80 mg 2

239

-25

239

-25

237

-33

235

-27

239

+11

1 Données pour les capsules de Fluvastatin 20 mg et 40 mg de 12 essais contrôlés par placebo

2 Données pour les comprimés à libération prolongée Lescol XL à 80 mg de trois essais contrôlés de 24 semaines

Dans l’étude sur les lipoprotéines et l’athérosclérose coronarienne (LCAS), l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose coronarienne a été évalué par angiographie coronarienne quantitative chez les patients de sexe masculin et féminin (35 à 75 ans) atteints de coronaropathie et de LDL-C de base de 3,0 à 4,9. mmol / l (115 à 190 mg / dl). Dans cette étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée, 429 patients ont été traités par fluvastatine 40 mg / jour ou par placebo. Les angiogrammes coronariens quantitatifs ont été évalués au départ et après 2,5 ans de traitement et étaient évaluables chez 340 des 429 patients. Le traitement à la fluvastatine a ralenti la progression des lésions d’athérosclérose coronarienne de 0,072 mm (intervalles de confiance de 95% pour la différence de traitement de -0,122 à -0,022 mm) sur 2,5 ans, mesurée par le changement du diamètre minimal de la lumière (fluvastatine -0,028 mm versus placebo -0,100 mm ). Aucune corrélation directe entre les résultats angiographiques et le risque d’événements cardiovasculaires n’a été démontrée.

Dans l’étude de prévention des interventions de Lescol (LIPS), l’effet de la fluvastatine sur les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE, mort cardiaque, infarctus du myocarde non mortel et revascularisation coronarienne) a été évalué chez des patients coronariens présentant une première intervention coronarienne percutanée réussie. . L’étude a porté sur des patients de sexe masculin et féminin (âgés de 18 à 80 ans) avec des valeurs de base de C total allant de 3,5 à 7,0 mmol / l (135 à 270 mg / dl).

Dans cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n = 844), administrée à 80 mg par jour pendant 4 ans, a significativement réduit le risque de première MACE de 22% (p = 0,013) par rapport au placebo (n = 833). Le critère d’évaluation principal de la MACE est survenu chez 21,4% des patients traités par fluvastatine vs 26,7% des patients sous placebo (différence de risque absolue: 5,2%, IC 95%: 1,1 à 9,3). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement remarquables chez les patients atteints de diabète sucré et chez les patients atteints d’une maladie multivaisseau.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

L’innocuité et l’efficacité de Lescol (gélules de fluvastatine) et de Lescol XL (comprimés à libération prolongée de fluvastatine) chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans 2 essais cliniques non contrôlés en ouvert de 2 ans. ‘durée. 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont été traités par la fluvastatine sous forme de capsules de fluvastatine (20 mg / jour à 40 mg deux fois par jour) ou Lescol XL 80 mg comprimés à libération prolongée une fois par jour selon un schéma posologique basé sur le LDL- Réponse C.

La première étude a recruté 29 garçons pré-pubertaires âgés de 9 à 12 ans ayant un taux de C-LDL> 90e percentile pour l’âge et un parent présentant une hypercholestérolémie primaire et des antécédents familiaux de cardiopathie ischémique prématurée ou de xanthomes tendineux. Le LDL-C initial moyen était de 226 mg / dL équivalent à 5,8 mmol / L (plage: 137 – 354 mg / dL équivalent à 3,6 – 9,2 mmol / L). Tous les patients ont commencé 20 mg de fluvastatine par jour avec des ajustements de dose toutes les 6 semaines à 40 mg puis 80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un objectif de 96,7 à 123,7 mg / dL (2,5 mmol / L à 3,2 mmol / L).

La deuxième étude a inclus 85 patients, hommes et femmes, âgés de 10 à 16 ans, qui avaient un LDL-C> 190 mg / dL (équivalent à 4,9 mmol / L) ou LDL-C> 160 mg / dL (équivalent à 4,1 mmol / L) et un ou plusieurs facteurs de risque de maladie coronarienne, ou LDL-C> 160 mg / dL (équivalent à 4,1 mmol / L) et un défaut prouvé du récepteur des LDL. Le LDL-C initial moyen était de 225 mg / dL équivalent à 5,8 mmol / L (intervalle: 148 – 343 mg / dL équivalent à 3,8 – 8,9 mmol / L). Tous les patients ont commencé 20 mg de fluvastatine par jour avec des ajustements de dose toutes les 6 semaines à 40 mg puis 80 mg par jour (Comprimés à libération prolongée Lescol 80 mg XL) pour atteindre un objectif LDL-C <130 mg / dL (3,4 mmol / L). 70 patients étaient pubères ou postpubères (n = 69 évalués pour l’efficacité).

Dans la première étude (chez les garçons prépubères), les doses journalières de 20 à 80 mg de Lescol ont diminué les taux plasmatiques de C total et de C-LDL de 21% et de 27%, respectivement. Le LDL-C moyen obtenu était de 161 mg / dL équivalent à 4,2 mmol / L (intervalle: 74 – 336 mg / dL équivalent 1,9 – 8,7 mmol / L). Dans la seconde étude (chez les filles et les garçons pubères ou postpubertaire), les doses quotidiennes de 20 à 80 mg de Lescol ont diminué les concentrations plasmatiques de C total et de C-LDL de 22% et de 28%, respectivement. Le LDL-C moyen obtenu était de 159 mg / dL équivalent à 4,1 mmol / L (intervalle: 90 – 295 mg / dL équivalent à 2,3 – 7,6 mmol / L).

La majorité des patients dans les deux études (83% dans la première étude et 89% dans la deuxième étude) ont été titrés à la dose quotidienne maximale de 80 mg. À la fin de l’étude, 26 à 30% des patients dans les deux études ont atteint un objectif ciblé de C-LDL <130 mg / dL (3,4 mmol / L).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%) après l’administration orale d’une solution à des volontaires à jeun. Après l’administration orale de Lescol XL (comprimés de libération prolongée de fluvastatine) et en comparaison avec les capsules, le taux d’absorption de la fluvastatine est presque 60% plus lent tandis que le temps de séjour moyen de la fluvastatine est augmenté d’environ 4 heures. Dans un état nourri, la substance est absorbée à un taux réduit.

Distribution

La fluvastatine exerce son principal effet sur le foie, qui est aussi l’organe principal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partir des concentrations sanguines systémiques est de 24%. Le volume apparent de distribution (Vz / f) pour le médicament est de 330 litres. Plus de 98% du médicament en circulation est lié aux protéines plasmatiques et cette liaison n’est affectée ni par la concentration de fluvastatine, ni par la warfarine, l’acide salicylique ou le glyburide.

Biotransformation

La fluvastatine est principalement métabolisée dans le foie. Les principaux composants circulant dans le sang sont la fluvastatine et le métabolite de l’acide N-désisopropyl-propionique pharmacologiquement inactif. Les métabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique mais ne circulent pas par voie systémique. Il existe de multiples voies alternatives du cytochrome P450 (CYP450) pour la biotransformation de la fluvastatine et, par conséquent, le métabolisme de la fluvastatine est relativement insensible à l’inhibition du CYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme des composés métabolisés par le CYP2C9. Malgré le potentiel qui existe donc pour une interaction compétitive entre la fluvastatine et les composés qui sont des substrats du CYP2C9, tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques indiquent que cette interaction est peu probable.

Élimination

Après l’administration de 3H-fluvastatine à des volontaires sains, l’excrétion de la radioactivité est d’environ 6% dans l’urine et de 93% dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2% de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL / f) de la fluvastatine chez l’homme est de 1,8 ± 0,8 L / min. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ne montrent aucun signe d’accumulation de la fluvastatine après l’administration de 80 mg par jour. Après l’administration orale de 40 mg de Lescol, la demi-vie d’élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heure.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient pas en fonction de l’âge ou du sexe dans la population générale. Cependant, une réponse améliorée au traitement a été observée chez les femmes et chez les personnes âgées. La fluvastatine étant principalement éliminée par voie biliaire et soumise à un métabolisme présystémique important, il existe un risque d’accumulation de médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants n’est disponible.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études conventionnelles, y compris la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la toxicité à doses répétées, la cancérogénicité et la toxicité sur les études de reproduction n’indiquaient pas d’autres risques pour le patient que ceux attendus en raison du mécanisme d’action pharmacologique. Diverses modifications ont été identifiées dans les études de toxicité communes aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Sur la base des observations cliniques, des tests de la fonction hépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Une autre toxicité observée chez les animaux n’était pas pertinente pour l’usage humain ou se produisait à des niveaux d’exposition suffisamment supérieurs à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique. Malgré les considérations théoriques concernant le rôle du cholestérol dans le développement de l’embryon, les études chez l’animal n’ont pas suggéré de potentiel embryotoxique et tératogène de la fluvastatine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lescol XL 80 mg comprimés à libération prolongée:

Coeur:

Cellulose microcristalline

Hypromellose

Hydroxypropylcellulose

Hydrogénocarbonate de potassium

Povidone

Stéarate de magnésium

Enrobage:

Hypromellose

Macrogol 8000

Oxyde de fer jaune E172

Dioxyde de titane E171

6.2 Incompatibilités

Aucun.

6.3 Durée de conservation

Lescol XL 80 mg comprimés à libération prolongée conditionnés en flacons HDPE et blister Alu / Alu:

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Lescol XL 80 mg comprimés à libération prolongée:

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Lescol XL 80 mg comprimés à libération prolongée:

Bouteilles HDPE

Conditionnement: 28, 30, 50, 98 et 100 (2×50 ou 1×100) comprimés à libération prolongée

Conditionnement à l’hôpital: 300 (15×20) et 600 (30×20) comprimés à libération prolongée

Alu / Alu-blister (avec 7 ou 14 comprimés à libération prolongée):

Conditionnement: 7, 14, 28 (4×7 ou 2×14), 28 (dans une plaquette alvéolée perforée), 30, 42, 49 (7×7), 56 (8×7), 70, 84, 90 et 98 (14×7 ou 7×14) comprimés à libération prolongée

Conditionnement à l’hôpital: 28, 56, 98 et 490 (dose unitaire) comprimés à libération prolongée

Tous les packs ne peuvent pas être commercialisés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd

Trading en tant que Sandoz Pharmaceuticals

Frimley Business Park

Frimley

Camberley

Surrey

GU16 7SR

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00101/0587

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 10 août 2000

Date du dernier renouvellement: 30 juin 2004

10. Date de révision du texte

26 août 2017

Catégorie juridique

POM