Lamivudine / zidovudine 150 mg / 300 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Lamivudine / Zidovudine 150 mg / 300 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés, biconvexes, en forme de capsule, blancs à blanc cassé, avec une ligne de cassure profonde entre ‘J’ et ’59 d’un côté et une ligne de cassure de l’autre côté. Le comprimé peut être divisé en doses égales. La taille est de 17,2 mm X 8,15 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La lamivudine / zidovudine est indiquée dans les polythérapies antirétrovirales pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

La lamivudine / zidovudine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Pour assurer l’administration de toute la dose, le (s) comprimé (s) doivent idéalement être avalés sans être écrasés. Pour les patients qui sont incapables d’avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et ajoutés à une petite quantité d’aliments semi-solides ou liquides, qui doivent tous être consommés immédiatement (voir rubrique 5.2).

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg: la dose recommandée de lamivudine / zidovudine est d’un comprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg: la dose orale recommandée de lamivudine / zidovudine est d’un demi-comprimé le matin et d’un comprimé entier le soir.

Enfants pesant de 14 kg à 21 kg: la dose orale recommandée de lamivudine / zidovudine est d’un demi-comprimé pris deux fois par jour.

Le schéma posologique pour les patients pédiatriques pesant 14-30 kg est basé principalement sur la modélisation pharmacocinétique et soutenu par les données des études cliniques utilisant les composants individuels lamivudine et zidovudine. Une surexposition pharmacocinétique de la zidovudine peut survenir, par conséquent une surveillance étroite de la sécurité est justifiée chez ces patients. Si une intolérance gastro-intestinale survient chez des patients pesant entre 21 et 30 kg, un schéma posologique alternatif avec un demi-comprimé pris trois fois par jour peut être utilisé pour tenter d’améliorer la tolérabilité.

Les comprimés de lamivudine / zidovudine ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, car les doses ne peuvent pas être adaptées au poids de l’enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine doivent être prises séparément en fonction des recommandations posologiques prescrites pour ces produits. Pour ces patients et pour les patients qui sont incapables d’avaler des comprimés, des solutions orales de lamivudine et de zidovudine sont disponibles.

Pour les situations où l’arrêt du traitement par l’une des substances actives de Lamivudine / Zidovudine, ou une réduction de dose est nécessaire, des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine sont disponibles en comprimés / gélules et en solution buvable.

Insuffisance rénale : Les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale en raison d’une diminution de la clairance. Par conséquent, étant donné que l’ajustement de la posologie de ceux-ci peut être nécessaire, il est recommandé d’administrer des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine aux patients présentant une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine ≤50 ml / min). Les médecins doivent se référer aux informations de prescription individuelles pour ces médicaments.

Insuffisance hépatique: Des données limitées chez les patients atteints de cirrhose suggèrent que l’accumulation de zidovudine peut survenir chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison d’une diminution de la glucuronidation. Les données obtenues chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par un dysfonctionnement hépatique. Cependant, étant donné que des ajustements posologiques de la zidovudine peuvent être nécessaires, il est recommandé d’administrer des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les médecins doivent se référer aux informations de prescription individuelles pour ces médicaments.

Ajustements posologiques chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques: Un ajustement posologique de la zidovudine peut être nécessaire si le taux d’hémoglobine est inférieur à 9 g / dl ou 5,59 mmol / l ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 x 10 9 / l. . Comme l’ajustement posologique de la lamivudine / zidovudine n’est pas possible, des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine doivent être utilisées. Les médecins doivent se référer aux informations de prescription individuelles pour ces médicaments.

Posologie chez le sujet âgé: Aucune donnée spécifique n’est disponible, cependant des précautions particulières sont recommandées dans ce groupe d’âge en raison des changements associés à l’âge tels que la diminution de la fonction rénale et l’altération des paramètres hématologiques.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

La zidovudine est contre-indiquée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est anormalement bas (<0,75 x 10 9 / l) ou dont le taux d’hémoglobine est anormalement bas (<7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l). La lamivudine / zidovudine est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Les mises en garde spéciales et les précautions pertinentes à la fois pour la lamivudine et la zidovudine sont incluses dans cette section. Il n’y a pas de précautions et d’avertissements supplémentaires concernant l’association Lamivudine / Zidovudine.

Il est recommandé d’administrer des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine dans les cas où un ajustement posologique est nécessaire (voir rubrique 4.2). Dans ces cas, le médecin doit se référer aux informations de prescription individuelles pour ces médicaments.

L’utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Infections opportunistes: Les patients recevant Lamivudine / Zidovudine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement de l’infection par le VIH.

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Effets indésirables hématologiques: Une anémie, une neutropénie et une leucopénie (habituellement secondaire à une neutropénie) peuvent survenir chez les patients recevant de la zidovudine. Ceux-ci sont survenus plus fréquemment à des doses plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg / jour) et chez les patients ayant une faible réserve de moelle osseuse avant le traitement, en particulier avec une maladie à VIH avancée. Les paramètres hématologiques doivent donc être étroitement surveillés (voir rubrique 4.3) chez les patients recevant Lamivudine / Zidovudine. Ces effets hématologiques ne sont généralement pas observés avant quatre à six semaines de traitement. Chez les patients atteints d’une infection à VIH symptomatique avancée, il est généralement recommandé d’effectuer des analyses sanguines au moins toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement et au moins une fois par mois par la suite.

Chez les patients présentant une infection précoce au VIH, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. En fonction de l’état général du patient, les analyses de sang peuvent être effectuées moins souvent, par exemple tous les un à trois mois. Un ajustement posologique de la zidovudine peut être nécessaire si une anémie sévère ou une myélosuppression survient pendant le traitement par Lamivudine / Zidovudine ou chez des patients présentant une atteinte préexistante de la moelle osseuse, par exemple hémoglobine <9 g / dl (5.59 mmol / l) ou nombre de neutrophiles <1.0 x 10 9 / l (voir section 4.2). Comme l’ajustement posologique de Lamivudine / Zidovudine n’est pas possible, des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine doivent être utilisées. Les médecins doivent se référer aux informations de prescription individuelles pour ces médicaments.

Pancréatite: Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez des patients traités par la lamivudine et la zidovudine. Cependant, il n’est pas clair si ces cas étaient dus au traitement antirétroviral ou à la maladie VIH sous-jacente. Le traitement par lamivudine / zidovudine doit être arrêté immédiatement si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies de laboratoire suggérant une pancréatite surviennent.

Acidose lactique : une acidose lactique généralement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique a été rapportée lors de l’utilisation de la zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent les symptômes digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d’appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et / ou profonde) ou neurologiques (faiblesse motrice).

L’acidose lactique a une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L’acidose lactique survient généralement après quelques mois ou plusieurs mois de traitement.

Le traitement par la zidovudine doit être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique / lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des taux d’aminotransférase.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de zidovudinet à un patient (en particulier une femme obèse) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un risque particulier.

Les patients à risque accru doivent être suivis de près.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero: Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques de survenue tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, qui présente des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Lipoatrophie: Le traitement par la zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à la toxicité mitochondriale. L’incidence et la gravité de la lipoatrophie sont liées à l’exposition cumulative. Cette perte de graisse, qui est la plus évidente sur le visage, les membres et les fesses, peut ne pas être réversible lors du passage à un régime sans zidovudine. Les patients doivent être régulièrement évalués pour les signes de lipoatrophie pendant le traitement par la zidovudine et les produits contenant de la zidovudine (Lamivudine / Zidovudine et Lamivudine / Zidovudine / Abacavir). Le traitement doit être remplacé par un traitement alternatif en cas de suspicion de développement de la lipoatrophie.

Poids et paramètres métaboliques: Une augmentation du poids et des niveaux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Syndrome de réactivation immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci ( anciennement connue sous le nom de pneumonie à Pneumocystis carinii) . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Maladie hépatique: Si la lamivudine est utilisée de manière concomitante pour le traitement du VIH et du VHB, des informations supplémentaires concernant l’utilisation de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite B sont disponibles dans le RCP à la lamivudine.

L’innocuité et l’efficacité de la zidovudine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Si Lamivudine / Zidovudine est arrêté chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B, une surveillance périodique des tests de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois est recommandée car l’arrêt de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l’hépatite.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné, et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite C: L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5).

Ostéonécrose : Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition à long terme. traitement antirétroviral (CART). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

La lamivudine / zidovudine ne doit pas être prise avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine ou des médicaments contenant de l’emtricitabine.

L’association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La lamivudine / zidovudine contient de la lamivudine et de la zidovudine; par conséquent, toutes les interactions identifiées individuellement sont pertinentes pour Lamivudine / Zidovudine. Des études cliniques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions cliniquement significatives entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par les enzymes UGT; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs des enzymes UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine. La lamivudine est éliminée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans l’urine est médiée par les transporteurs de cations organiques (OCT); l’administration concomitante de lamivudine et d’inhibiteurs de l’OCT ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas métabolisées de manière significative par les enzymes du cytochrome P 450 (comme le CYP 3A4, le CYP 2C9 ou le CYP 2D6), ni n’inhibent ou induisent ce système enzymatique. Par conséquent, il existe peu de possibilités d’interactions avec les inhibiteurs de protéase antirétroviraux, les non nucléosidiques et d’autres médicaments métabolisés par les enzymes P 450 majeures.

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes. La liste ci-dessous ne doit pas être considérée comme exhaustive mais est représentative des classes étudiées.

Drogues par domaine thérapeutique

Interaction

Changement de moyenne géométrique (%)

(Mécanisme possible)

Recommandation concernant la co-administration

PRODUITS MÉDICINAUX ANTIRÉTROVIRAUX

Didanosine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire

Didanosine / Zidovudine

Interaction non étudiée.

Stavudine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Combinaison non recommandée.

Stavudine / Zidovudine

L’antagonisme in vitro de l’activité anti-VIH entre la stavudine et la zidovudine pourrait entraîner une diminution de l’efficacité des deux médicaments.

PRODUITS ANTI-INFECTIEUX

Atovaquone / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique est inconnue.

Atovaquone / Zidovudine

(750 mg deux fois par jour avec de la nourriture / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↑ 33%

Atovaquone AUC ↔

Clarithromycine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Administration séparée de Lamivudine / Zidovudine et clarithromycine d’au moins 2 heures

Clarithromycine / Zidovudine

(500 mg deux fois par jour / 100 mg toutes les 4 heures)

Zidovudine AUC ↓ 12%

Triméthoprime / sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) / lamivudine (160 mg / 800 mg une fois par jour pendant 5 jours / dose unique de 300 mg)

Lamivudine: ASC ↑ 40%

Triméthoprime: AUC ↔

Sulfaméthoxazole: AUC ↔

(inhibition du transporteur de cations organiques)

Aucun ajustement posologique de la lamivudine / zidovudine n’est nécessaire, sauf si le patient présente une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Lorsque l’administration concomitante de co-trimoxazole est justifiée, les patients doivent être surveillés cliniquement. Des doses élevées de triméthoprime / sulfaméthoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystisjirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n’ont pas été étudiées et devraient être évitées.

Triméthoprime / sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) / zidovudine

Interaction non étudiée.

ANTIFUNGALS

Fluconazole / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Fluconazole / Zidovudine

(400 mg une fois par jour / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↑ 74%

(Inhibition de l’UGT)

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Rifampicine / Zidovudine

(600 mg une fois par jour / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↓ 48%

(Induction UGT)

ANTICONVULSANTS

Phénobarbital / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Phénobarbital / Zidovudine

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques de zidovudine par induction de l’UGT.

Phénytoïne / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne / Zidovudine

Phenytoine AUC ↑ ↓

Acide valproïque / lamivudine

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Acide valproïque / Zidovudine

(250 mg ou 500 mg trois fois par jour / 100 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↑ 80%

(Inhibition de l’UGT)

ANTIHISTAMINES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L’HISTAMINE H1)

Ranitidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative improbable. Ranitidine éliminée seulement en partie par le système de transport de cations organiques rénaux.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Ranitidine / Zidovudine

Interaction non étudiée

Cimetidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative improbable. Cimétidine éliminée seulement en partie par un système de transport de cations organiques rénaux.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Cimetidine / Zidovudine

Interaction non étudiée.

CYTOTOXIQUE

Cladribine / Lamivudine

Interaction non étudiée

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association en clinique. Certains résultats cliniques soutiennent également une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine

Par conséquent, l’utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée

(voir la section 4.4)

OPIOIDS

Méthadone / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

L’ajustement posologique de la méthadone est improbable chez la majorité des patients; occasionnellement, une nouvelle titration de la méthadone peut être nécessaire.

Méthadone / Zidovudine

(30 à 90 mg une fois par jour / 200 mg toutes les 4 heures)

Zidovudine AUC ↑ 43%

Méthadone AUC ↔

URICOSURIQUE

Probénécide / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Probénécide / Zidovudine

(500 mg quatre fois par jour / 2 mg / kg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ↑ 106%

(Inhibition de l’UGT)

Abréviations: ↑ = Augmenter; ↓ = diminuer; ↔ = pas de changement significatif; AUC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration maximale observée; CL / F = clairance orale apparente

Une exacerbation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du schéma thérapeutique utilisé pour traiter le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il faudrait envisager de remplacer la zidovudine dans un traitement antirétroviral combiné si cela est déjà établi. Cela serait particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d’anémie induite par la zidovudine.

Un traitement concomitant, en particulier un traitement aigu, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également augmenter le risque de réactions indésirables aux médicaments. zidovudine. Si un traitement concomitant par lamivudine / zidovudine et l’un de ces médicaments est nécessaire, il convient de prendre des précautions supplémentaires pour surveiller la fonction rénale et les paramètres hématologiques et, si nécessaire, réduire la posologie d’un ou plusieurs agents.

Des données limitées provenant d’essais cliniques n’indiquent pas de risque significativement accru de zidovudine avec le cotrimoxazole (voir les informations d’interaction ci-dessus concernant la lamivudine et le cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l’acyclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque l’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux et les femmes enceintes doivent être prises en compte. Compte. Dans le cas présent, il a été démontré que l’utilisation chez la femme enceinte de la zidovudine, suivie d’un traitement chez les nouveau-nés, réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH. Une grande quantité de données sur les femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’indique aucune toxicité malformative (plus de 3000 résultats d’exposition au premier trimestre chacun, dont plus de 2000 ont impliqué une exposition à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Le risque de malformation est improbable chez l’homme sur la base de la grande quantité de données mentionnée

Les ingrédients actifs de la lamivudine / zidovudine peuvent inhiber la réplication de l’ADN cellulaire et la zidovudine s’est révélée être cancérogène transplacentaire dans une étude sur un animal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Chez les patients co-infectés par l’hépatite et traités par des médicaments contenant de la lamivudine tels que la lamivudine / zidovudine et qui deviendront par la suite enceintes, il faut envisager la possibilité d’une récurrence de l’hépatite à l’arrêt de la lamivudine.

Dysfonction mitochondriale: des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

La lamivudine et la zidovudine sont excrétées dans le lait maternel à des concentrations similaires à celles du sérum.

Sur la base de plus de 200 paires mère / enfant traitées pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (<4% des concentrations sériques maternelles) et diminuent progressivement jusqu’à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent 24 semaines de âge. Il n’y a pas de données disponibles sur l’innocuité de la lamivudine administrée aux bébés de moins de trois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait et le sérum humains.

Il est recommandé que les mères infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Ni la zidovudine ni la lamivudine n’ont montré d’altération de la fertilité dans les études chez les rats mâles et femelles. Il n’y a pas de données sur leur effet sur la fertilité féminine.

Chez les hommes, il n’a pas été démontré que la zidovudine affecte le nombre de spermatozoïdes, la morphologie ou la motilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Des effets indésirables ont été rapportés pendant le traitement de la maladie à VIH avec la lamivudine et la zidovudine séparément ou en association. Pour un grand nombre de ces événements, il est difficile de savoir s’ils sont liés à la lamivudine, à la zidovudine, au large éventail de médicaments utilisés dans la prise en charge de la maladie à VIH ou à la suite du processus pathologique sous-jacent.

Comme la lamivudine / zidovudine contient de la lamivudine et de la zidovudine, on peut s’attendre à ce que le type et la gravité des effets indésirables associés à chacun de ces composés soient connus. Il n’y a aucune preuve de toxicité ajoutée après l’administration concomitante des deux composés.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, généralement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés lors de l’utilisation de la zidovudine (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la zidovudine a été associé à la perte de graisse sous-cutanée qui est la plus évidente sur le visage, les membres et les fesses. Les patients recevant Lamivudine / Zidovudine doivent être fréquemment examinés et interrogés pour des signes de lipoatrophie. Lorsqu’un tel développement est constaté, le traitement par Lamivudine / Zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CRAC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir (voir rubrique 4.4). Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Lamivudine:

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement sont listés ci-dessous par système corporel, classe d’organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (≥1 / 10), communes (≥1 / 100 à <1/10), peu communes (≥1 / 1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1000) ), très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Neutropénie et anémie (parfois sévères), thrombocytopénie

Très rare:

Aplasie des globules rouges pure

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare:

Acidose lactique

Troubles du système nerveux

Commun:

Maux de tête, insomnie

Très rare:

Neuropathie périphérique (ou paresthésies)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Toux, symptômes nasaux

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, vomissements, douleurs abdominales ou crampes, diarrhée

Rare:

Pancréatite, augmente dans l’amylase sérique

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Hausse transitoire des enzymes hépatiques (AST, ALT)

Rare:

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Éruption cutanée, alopécie

Rare:

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Arthralgie, troubles musculaires

Rare:

Rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Fatigue, malaise, fièvre

Zidovudine:

Le profil des effets indésirables semble similaire chez les adultes et les adolescents. Les réactions indésirables les plus graves comprennent l’anémie (qui peut nécessiter des transfusions), la neutropénie et la leucopénie. Ceux-ci sont plus fréquents à des doses plus élevées (1200-1500 mg / jour) et chez les patients atteints d’une infection à VIH avancée (en particulier lorsque la réserve de moelle osseuse est faible) et en particulier chez les patients CD4 inférieurs à 100 / mm 3 (voir section 4.4).

L’incidence de neutropénie a également augmenté chez les patients dont le nombre de neutrophiles, les taux d’hémoglobine et les taux sériques de vitamine B 12 étaient faibles au début du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement sont listés ci-dessous par système corporel, classe d’organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (≥1 / 10), communes (≥1 / 100 à <1/10), peu communes (≥1 / 1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1000) ), très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Anémie, neutropénie et leucopénie

Rare:

Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire)

Rare:

Aplasie des globules rouges pure

Très rare:

L’anémie aplasique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare:

Acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, d’anorexie

Troubles psychiatriques

Rare:

Anxiété et dépression

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Commun:

Vertiges

Rare:

Insomnie, paresthésies, somnolence, perte d’acuité mentale, convulsions

Troubles cardiaques

Rare:

Cardiomyopathie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Dyspnée

Rare:

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

La nausée

Commun:

Vomissements, douleurs abdominales et diarrhée

Rare:

Flatulence

Rare:

Pigmentation de la muqueuse buccale, perversion du goût et dyspepsie. Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques et de bilirubine

Rare:

Troubles hépatiques tels qu’une hépatomégalie sévère avec stéatose

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Rash et prurit

Rare:

La pigmentation des ongles et de la peau, l’urticaire et la transpiration

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Myalgie

Peu fréquent :

Myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Fréquence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Malaise

Rare:

Fièvre, douleur généralisée et asthénie

Rare:

Frissons, douleurs thoraciques et syndrome grippal

Les données disponibles issues des études contrôlées versus placebo et des études ouvertes indiquent que l’incidence des nausées et d’autres effets indésirables cliniques fréquemment rapportés diminue régulièrement au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration mentionné à l’annexe V

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec Lamivudine / Zidovudine est limitée. Aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu avec la zidovudine ou la lamivudine en dehors de ceux listés comme effets indésirables. Aucun décès n’est survenu, et tous les patients ont guéri.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8), et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire. Puisque la lamivudine est dialysable, l’hémodialyse continue pourrait être utilisée dans le traitement du surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié.

L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent avoir un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais favorisent l’élimination du métabolite glucuronide. Pour plus de détails, les médecins doivent se référer aux informations de prescription individuelles pour la lamivudine et la zidovudine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux pour le traitement des infections à VIH, combinaisons, Code ATC: J05AR01

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques qui ont une activité contre le VIH. De plus, la lamivudine a une activité contre le virus de l’hépatite B (VHB). Les deux médicaments sont métabolisés de manière intracellulaire en leurs fractions actives, la lamivudine 5′-triphosphate (TP) et la zidovudine 5′-TP respectivement. Leurs principaux modes d’action sont les terminateurs de chaîne de la transcription inverse virale. La lamivudine-TP et la zidovudine-TP ont une activité inhibitrice sélective contre la réplication du VIH-1 et du VIH-2 in vitro ; La lamivudine est également active contre les isolats cliniques de VIH résistants à la zidovudine. Aucun effet antagoniste in vitro n’a été observé avec la lamivudine et d’autres antirétroviraux (agents testés: abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste in vitro n’a été observé avec la zidovudine et d’autres antirétroviraux (agents testés: abacavir, didanosine et interféron-alpha).

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement d’un changement d’acide aminé M184V à proximité du site actif de la transcriptase inverse (RT) virale. Ce variant survient à la fois in vitro et chez les patients infectés par le VIH-1 traités par une thérapie antirétrovirale contenant de la lamivudine. Les mutants M184V présentent une sensibilité réduite à la lamivudine et montrent une capacité réplicative virale diminuée in vitro . Des études in vitro indiquent que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à la zidovudine lorsqu’ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats reste cependant mal définie.

Les données in vitro tendent à suggérer que la poursuite de la lamivudine dans le régime antirétroviral malgré le développement de M184V pourrait fournir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement due à une altération de la capacité virale). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et excluent toute conclusion fiable sur le terrain. Dans tous les cas, l’initiation d’INTIs devrait toujours être préférée au traitement par lamivudine. Par conséquent, le maintien de la thérapie à la lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devrait être envisagé que dans les cas où aucun autre INTI actif n’est disponible.

La résistance croisée conférée par la RT M184V est limitée dans la classe des inhibiteurs nucléosidiques des agents antirétroviraux. La zidovudine et la stavudine conservent leurs activités antirétrovirales contre le VIH-1 résistant à la lamivudine. L’abacavir maintient ses activités antirétrovirales contre le VIH-1 résistant à la lamivudine et ne contenant que la mutation M184V. Le mutant M184V RT montre une diminution <4 fois de la sensibilité à la didanosine; La signification clinique de ces résultats est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro n’ont pas été standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

La lamivudine présente une faible cytotoxicité pour les lymphocytes du sang périphérique, pour les lignées cellulaires lymphocytaires et monocytaires-macrophages établies, et pour diverses cellules progénitrices de la moelle osseuse in vitro . La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine) est bien caractérisée et est conférée par l’accumulation progressive de jusqu’à six mutations spécifiques dans la transcriptase inverse du VIH aux codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de thymidine par la combinaison de mutations aux codons 41 et 215 ou par l’accumulation d’au moins quatre des six mutations. Ces mutations de l’analogue de la thymidine seules ne provoquent pas de résistance croisée de haut niveau à l’un quelconque des autres nucléosides, permettant l’utilisation subséquente de l’un quelconque des autres inhibiteurs de la transcriptase inverse approuvés.

Deux mutations multi-pharmacorésistantes, la première caractérisée par des mutations de la transcriptase inverse du VIH aux codons 62, 75, 77, 116 et 151 et la seconde impliquant une mutation T69S plus un insert de 6 paires de bases à la même position, résultat dans la résistance phénotypique à l’AZT ainsi qu’aux autres INTI approuvés. L’un ou l’autre de ces deux modèles de mutations de résistance aux multinucléosides limite sévèrement les options thérapeutiques futures.

Expérience clinique

Dans les essais cliniques, il a été démontré que la lamivudine associée à la zidovudine réduit la charge virale du VIH-1 et augmente le nombre de cellules CD4. Les données cliniques sur le point final indiquent que la lamivudine associée à la zidovudine entraîne une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées en tant que composants de la multithérapie antirétrovirale avec d’autres antirétroviraux de la même classe (INTI) ou différentes classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Il a été démontré que la multirétrovirale contenant de la lamivudine est efficace chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et chez les patients présentant des virus contenant les mutations M184V.

Les données issues des études cliniques montrent que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l’émergence d’isolats résistants à la zidovudine chez les personnes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. Les sujets recevant la lamivudine et la zidovudine avec ou sans thérapies antirétrovirales supplémentaires et qui sont déjà présents avec le virus mutant M184V présentent également un retard dans l’apparition de mutations conférant une résistance à la zidovudine et à la stavudine (mutations de thymidine-analogues).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et à la zidovudine et la réponse clinique à la thérapie contenant la lamivudine / zidovudine restent à l’étude.

La lamivudine à la dose de 100 mg une fois par jour s’est également révélée efficace dans le traitement des patients adultes atteints d’une infection chronique par le VHB (pour plus de détails sur les études cliniques, voir les renseignements thérapeutiques de la lamivudine). Cependant, pour le traitement de l’infection par le VIH, seule une dose quotidienne de 300 mg de lamivudine (en association avec d’autres antirétroviraux) s’est révélée efficace.

La lamivudine n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients VIH co-infectés par le VHB.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées par le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité de la lamivudine par voie orale chez l’adulte se situe normalement entre 80 et 85% et celle de la zidovudine entre 60 et 70%.

Une étude de bioéquivalence a comparé Lamivudine / Zidovudine à des comprimés de lamivudine 150 mg et de zidovudine 300 mg pris ensemble. L’effet de la nourriture sur la vitesse et l’étendue de l’absorption a également été étudié. Il a été démontré que la lamivudine / zidovudine est bioéquivalente à la lamivudine à 150 mg et à la zidovudine à 300 mg, administrés sous forme de comprimés séparés, lorsqu’ils sont administrés à des sujets à jeun.

Après administration d’une dose unique de lamivudine / zidovudine chez des volontaires sains, les valeurs moyennes (CV) de la lamivudine et de la zidovudine Cmax étaient de 1,6 μg / ml (32%) et de 2,0 μg / ml (40%) et les valeurs correspondantes pour l’ASC étaient de 6,1 μg h / ml (20%) et 2,4 μg h / ml (29%) respectivement. Les valeurs médianes (extrêmes) de la lamivudine et de la zidovudine t max étaient respectivement de 0,75 (0,50-2,00) heures et de 0,50 (0,25-2,00) heures. L’étendue de l’absorption de la lamivudine et de la zidovudine (ASC ) et les estimations de la demi-vie après l’administration de Lamivudine / Zidovudine avec les aliments étaient similaires comparativement aux sujets à jeun, bien que les taux d’absorption (C max, t max ) étaient ralentis. Sur la base de ces données, Lamivudine / Zidovudine peut être administré avec ou sans nourriture.

L’administration de comprimés broyés avec une petite quantité d’aliments semi-solides ou liquides ne devrait pas avoir d’impact sur la qualité pharmaceutique, et ne devrait donc pas modifier l’effet clinique. Cette conclusion est basée sur les données physiochimiques et pharmacocinétiques en supposant que le patient écrase et transfère immédiatement 100% du comprimé et ingère.

Distribution:

Des études intraveineuses avec la lamivudine et la zidovudine ont montré que le volume de distribution apparent moyen était respectivement de 1,3 et 1,6 l / kg. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques et présente une liaison limitée à l’albumine protéique plasmatique majeure (<36% d’albumine sérique in vitro ). La liaison de la protéine plasmatique à la zidovudine est de 34% à 38%. Les interactions impliquant un déplacement du site de liaison ne sont pas anticipées avec Lamivudine / Zidovudine.

Les données montrent que la lamivudine et la zidovudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et atteignent le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les rapports moyens CSF / sérum lamivudine et zidovudine concentrations 2-4 heures après l’administration orale étaient d’environ 0,12 et 0,5 respectivement. L’étendue réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa relation avec toute efficacité clinique sont inconnues.

Biotransformation : Le métabolisme de la lamivudine est une voie d’élimination mineure. La lamivudine est principalement éliminée sous forme inchangée par excrétion rénale. La probabilité d’interactions médicamenteuses métaboliques avec la lamivudine est faible en raison de la faible étendue du métabolisme hépatique (5-10%) et de la faible liaison plasmatique.

Le 5′-glucuronide de la zidovudine est le principal métabolite dans le plasma et l’urine, représentant environ 50-80% de la dose administrée éliminée par excrétion rénale. La 3′-amino-3′-désoxythymidine (AMT) a été identifiée comme un métabolite de la zidovudine après administration intraveineuse.

Élimination: La demi-vie d’élimination de la lamivudine observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale prédominante (> 70%) via le système de transport cationique organique. Des études chez des patients atteints d’insuffisance rénale montrent que l’élimination de la lamivudine est affectée par un dysfonctionnement rénal. Une réduction de la dose est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 50 ml / min (voir rubrique 4.2).

Des études avec la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne était de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne était de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est estimée à 0,34 l / h / kg, ce qui indique une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active par les reins. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée.

Pharmacocinétique chez les enfants: Chez les enfants de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui des adultes. La zidovudine est bien absorbée par l’intestin et, à toutes les doses étudiées chez l’adulte et l’enfant, la biodisponibilité se situait entre 60 et 74% avec une moyenne de 65%. Les niveaux de Css max étaient de 4,45 μM (1,19 μg / ml) après une dose de 120 mg de zidovudine (en solution) / m2 de surface corporelle et de 7,7 μM (2,06 μg / ml) à 180 mg / m2 de surface corporelle. Des doses de 180 mg / m 2 quatre fois par jour chez les enfants ont produit une exposition systémique similaire (24 heures d’AUC 40,0 h μM ou 10,7 h μg / ml) à des doses de 200 mg six fois par jour chez les adultes (40,7 h μM ou 10,9 h μg / ml ).

Chez six enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 13 ans, la pharmacocinétique plasmatique de la zidovudine a été évaluée chez des sujets recevant 120 mg / m 2 de zidovudine trois fois par jour et de nouveau à 180 mg / m 2 deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC et C max quotidiennes) dans le plasma du régime deux fois par jour semblaient équivalentes à celles de la même dose quotidienne totale administrée en trois doses divisées [Bergshoeff, 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les patients pédiatriques est similaire à celle des adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) a été réduite chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. De plus, les valeurs de clairance systémique étaient plus élevées chez les patients pédiatriques plus jeunes et diminuaient avec l’âge, approchant les valeurs des adultes autour de 12 ans. En raison de ces différences, la dose recommandée pour la lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg / kg deux fois par jour. Cette dose atteindra une ASC moyenne de 0 à 12 comprise entre environ 3 800 et 5 300 ng h / ml. Des résultats récents indiquent que l’exposition chez les enfants de moins de 6 ans peut être réduite d’environ 30% par rapport aux autres groupes d’âge. D’autres données traitant de ce problème sont actuellement attendues. À l’heure actuelle, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans ce groupe d’âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse: La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine était semblable à celle des femmes non enceintes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets cliniquement significatifs de la lamivudine et de la zidovudine en association sont l’anémie, la neutropénie et la leucopénie.

Mutagénicité et cancérogénicité

Ni la lamivudine ni la zidovudine ne sont mutagènes dans les tests bactériens, mais en accord avec d’autres analogues nucléosidiques, inhibent la réplication de l’ADN cellulaire dans des tests mammifères in vitro comme le test de lymphome de la souris.

La lamivudine n’a pas montré d’activité génotoxique dans des études in vivo à des doses donnant des concentrations plasmatiques jusqu’à 40 à 50 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques cliniques. La zidovudine a montré des effets clastogènes lors d’un test du micronoyau à doses répétées par voie orale chez la souris. Les lymphocytes du sang périphérique de patients atteints du SIDA recevant un traitement à la zidovudine ont également été observés comme contenant un nombre plus élevé de cassures chromosomiques.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée dans l’ADN nucléaire des leucocytes des adultes, y compris les femmes enceintes, en prenant la zidovudine comme traitement de l’infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission virale mère-enfant. La zidovudine a également été incorporée dans l’ADN des leucocytes de sang de cordon des nourrissons de mères traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire menée chez des singes a comparé la zidovudine seule à l’association de zidovudine et de lamivudine à des expositions humaines équivalentes. L’étude a démontré que les fœtus exposés in utero à l’association présentaient un niveau plus élevé d’incorporation d’analogues nucléosidiques-ADN dans de multiples organes fœtaux et présentaient plus de raccourcissement des télomères que chez ceux exposés à la zidovudine seule. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Le potentiel cancérogène d’une combinaison de lamivudine et de zidovudine n’a pas été testé.

Lors d’études de cancérogénicité par voie orale à long terme chez le rat et la souris, la lamivudine n’a montré aucun potentiel cancérogène.

Dans des études de carcinogénicité par voie orale avec la zidovudine chez la souris et le rat, des tumeurs épithéliales vaginales d’apparition tardive ont été observées. Une étude subséquente de cancérogénicité intravaginale a confirmé l’hypothèse que les tumeurs vaginales étaient le résultat d’une exposition locale à long terme de l’épithélium vaginal de rongeur à de fortes concentrations de zidovudine non métabolisée dans l’urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chez les deux sexes.

En outre, deux études de cancérogénicité transplacentaire ont été menées chez la souris. Dans une étude, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées aux souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an après l’accouchement, il y avait une augmentation de l’incidence des tumeurs dans le poumon, le foie et l’appareil reproducteur féminin de la progéniture exposée à la dose la plus élevée (420 mg / kg de poids corporel à terme).

Dans une seconde étude, les souris ont reçu de la zidovudine à des doses allant jusqu’à 40 mg / kg pendant 24 mois, l’exposition commençant avant la naissance le jour de gestation 10. Les résultats liés au traitement se limitaient aux tumeurs épithéliales vaginales tardives observées avec une incidence similaire. et l’heure de début comme dans l’étude de cancérogénicité orale standard. La deuxième étude n’a donc fourni aucune preuve que la zidovudine agisse comme un cancérogène transplacentaire.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent qu’un risque cancérogène pour l’homme est contrebalancé par le bénéfice clinique potentiel.

Dans les études de toxicité pour la reproduction, la lamivudine a démontré une augmentation des décès embryonnaires précoces chez le lapin à des expositions systémiques relativement faibles, comparables à celles observées chez l’homme, mais pas chez le rat, même en cas d’exposition systémique très élevée. La zidovudine a eu un effet similaire chez les deux espèces, mais seulement à des expositions systémiques très élevées. La lamivudine n’était pas tératogène dans les études animales. À des doses toxiques pour la mère, la zidovudine administrée aux rats pendant l’organogenèse a entraîné une augmentation de l’incidence des malformations, mais aucun signe d’anomalie fœtale n’a été observé à des doses plus faibles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Manteau de comprimé:

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés Lamivudine / Zidovudine sont disponibles en PVC / PVdC- Plaquettes thermoformées en aluminium et flacons en PEHD avec fermetures en polypropylène. Chaque type d’emballage contient 60 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares Block, Parc d’affaires Odyssey

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0365

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/02/2013

10. Date de révision du texte

24/07/2017