Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lamivudine.

Excipient à effet notoire: Isomalt (Ph. Eur.) 174,00 mg par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Capsules roses en forme de capsule, biconvexes, pelliculées, d’une dimension de 12,00 x 6,00 mm, gravées «37» d’un côté et «I» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adultes avec:

▪ hépatopathie compensée présentant des signes de réplication virale active, des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) toujours élevés et des signes histologiques d’inflammation et / ou de fibrose hépatique évolutive. L’initiation du traitement par lamivudine ne doit être envisagée que lorsque l’utilisation d’un agent antiviral alternatif avec une barrière génétique supérieure n’est pas disponible ou appropriée (voir rubrique 5.1).

▪ maladie hépatique décompensée en association avec un second agent sans résistance croisée à la lamivudine (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Lamivudine 100 mg, comprimé pelliculé, doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite B chronique.

Posologie

Adultes

La posologie recommandée de Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés est de 100 mg une fois par jour.

Chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée, la lamivudine doit toujours être utilisée en association avec un deuxième agent, sans résistance croisée à la lamivudine, afin de réduire le risque de résistance et d’obtenir une suppression virale rapide.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement est inconnue.

▪ Chez les patients atteints d’hépatite B chronique HBeAg positive sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6-12 mois après confirmation de la séroconversion HBeAg (perte d’ADN HBeAg et HBV avec détection HBeAb), pour limiter le risque de rechute virologique, ou jusqu’à la séroconversion HBsAg ou une perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALT et d’ADN du VHB doivent être suivis régulièrement après l’arrêt du traitement pour détecter toute rechute virologique tardive.

▪ Chez les patients présentant un CHB HBeAg négatif (mutant pré-core) sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou s’il y a des signes de perte d’efficacité. Avec un traitement prolongé, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite de la thérapie choisie reste appropriée pour le patient.

▪ Chez les patients présentant une hépatopathie décompensée ou une cirrhose et chez les transplantés hépatiques, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé (voir rubrique 5.1).

Si les comprimés pelliculés de Lamivudine 100 mg sont arrêtés, les patients doivent faire l’objet d’un suivi périodique afin de détecter tout signe d’hépatite récidivante (voir rubrique 4.4).

Résistance clinique

Chez les patients ayant un CHB HBeAg positif ou HBeAg négatif, le développement du VHB mutant YMDD (tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate) peut entraîner une diminution de la réponse thérapeutique à la lamivudine, indiquée par une augmentation de l’ADN du VHB et de l’ALT après traitement antérieur. les niveaux. Afin de réduire le risque de résistance chez les patients recevant la lamivudine en monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si l’ADN du VHB reste détectable à 24 semaines ou plus de traitement. Chez les patients porteurs du VHB mutant YMDD, l’ajout d’un autre agent sans résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé (voir rubrique 5.1).

Pour le traitement des patients co-infectés par le VIH et recevant ou envisageant actuellement un traitement par la lamivudine ou l’association lamivudine-zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour l’infection par le VIH (habituellement 150 mg / deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux) ) devrait être maintenu.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Les concentrations sériques de la lamivudine (ASC) sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère due à une clairance rénale diminuée. Le dosage doit donc être réduit chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml / minute. Lorsque des doses inférieures à 100 mg sont nécessaires, une solution buvable de lamivudine doit être utilisée (voir Tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1: Posologie de la lamivudine chez les patients présentant une clairance rénale réduite.

Clairance de la créatinine ml / min

Première dose de solution buvable de lamivudine *

Dose d’entretien une fois par jour

30 à <50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

De 15 à <30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 à <15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

<5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Lamivudine solution buvable contenant 5 mg / ml de lamivudine.

Les données disponibles chez les patients subissant une hémodialyse intermittente (pour une dialyse inférieure ou égale à 4 heures 2-3 fois par semaine) indiquent qu’après la réduction de la dose initiale de lamivudine pour corriger la clairance de la créatinine du patient, aucun autre ajustement posologique n’est nécessaire pendant la dialyse. .

Insuffisance hépatique

Les données obtenues chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, y compris ceux atteints d’une hépatopathie en phase terminale en attente de transplantation, montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par un dysfonctionnement hépatique. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques, sauf s’ils sont accompagnés d’une insuffisance rénale.

Personnes âgées

Chez les patients âgés, le vieillissement normal accompagné d’un déclin rénal n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la lamivudine, sauf chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.4 et 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Usage oral.

Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d’acidose lactique (en l’absence d’hypoxémie), parfois fatals, habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés avec l’utilisation d’analogues nucléosidiques. Comme Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés est un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par des analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d’augmentation rapide des taux d’aminotransférase, d’hépatomégalie évolutive ou d’acidose métabolique / lactique d’étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales, pourraient indiquer un développement de l’acidose lactique. Des cas graves, parfois mortels, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique / stéatose hépatique, une insuffisance rénale et des taux plus élevés de lactate sérique. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’analogues nucléosidiques à tout patient (en particulier obèse) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribivirine peuvent constituer un risque particulier. Ces patients doivent être suivis de près.

Exacerbations de l’hépatite

Exacerbations au traitement : Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une augmentation transitoire de l’ALT sérique. Après l’instauration d’un traitement antiviral, l’ALT sérique peut augmenter chez certains patients lorsque les taux sériques d’ADN du VHB diminuent. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces augmentations de l’ALT sérique n’étaient généralement pas accompagnées d’une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou de signes de décompensation hépatique.

Les sous-populations virales du VHB présentant une sensibilité réduite à la lamivudine (mutant YMDD HBV) ont été identifiées avec un traitement prolongé. Chez certains patients, le développement du VHB mutant YMDD peut entraîner une exacerbation de l’hépatite, principalement détectée par des élévations sériques d’ALT et une ré-émergence de l’ADN du VHB (voir rubrique 4.2). Chez les patients porteurs du VHB mutant YMDD, l’ajout d’un second agent sans résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé (voir rubrique 5.1).

Exacerbations après l’arrêt du traitement : Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été observée chez les patients qui ont arrêté le traitement de l’hépatite B et qui est habituellement détectée par des élévations sériques d’ALT et la réapparition de l’ADN du VHB. Dans les essais contrôlés de phase III avec suivi sans traitement actif, l’incidence des élévations d’ALAT post-traitement (plus de 3 fois la valeur initiale) était plus élevée chez les patients traités par lamivudine (21%) que chez ceux recevant un placebo (8% ). Cependant, la proportion de patients ayant eu une élévation post-traitement associée à une élévation de la bilirubine était faible et similaire dans les deux groupes de traitement. Voir le tableau 3 à la section 5.1. Chez les patients traités par lamivudine, la majorité des élévations d’ALAT post-traitement sont survenues entre 8 et 12 semaines après le traitement. La plupart des événements se sont auto-limités, mais certains décès ont été observés. Si les comprimés pelliculés de Lamivudine 100 mg sont arrêtés, les patients doivent être périodiquement surveillés cliniquement et par l’évaluation des tests de la fonction hépatique sérique (taux d’ALAT et de bilirubine), pendant au moins quatre mois, puis cliniquement indiqué.

Exacerbations chez les patients atteints de cirrhose décompensée : Les receveurs de transplantation et les patients atteints de cirrhose décompensée sont plus à risque de réplication virale active. En raison de la fonction hépatique marginale chez ces patients, une réactivation de l’hépatite à l’arrêt de la lamivudine ou une perte d’efficacité pendant le traitement peut induire une décompensation grave et même fatale. Ces patients doivent être surveillés pour les paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l’hépatite B, la fonction hépatique et rénale et la réponse antivirale pendant le traitement (au moins tous les mois) et, si le traitement est interrompu pour une raison quelconque, pendant au moins 6 mois. traitement. Les paramètres de laboratoire à surveiller doivent inclure (au minimum) l’ALT sérique, la bilirubine, l’albumine, l’azote uréique sanguin, la créatinine et l’état virologique: antigène / anticorps du VHB et concentrations sériques d’ADN du VHB si possible. Les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique pendant ou après le traitement doivent être suivis plus fréquemment si nécessaire.

Pour les patients qui présentent des signes d’hépatite récidivante après traitement, les données sur les avantages de la ré-initiation du traitement par la lamivudine sont insuffisantes.

Dysfonction mitochondriale

Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques. Les principaux événements indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Certains troubles neurologiques de survenue tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Les troubles neurologiques peuvent être transitoires ou permanents. Tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléosides et de nucléotides devrait faire l’objet d’un suivi clinique et d’un examen de laboratoire et devrait faire l’objet d’une investigation complète en cas de dysfonction mitochondriale éventuelle dans les cas présentant des signes ou symptômes pertinents.

Patients pédiatriques

La lamivudine a été administrée à des enfants (2 ans et plus) et à des adolescents atteints d’hépatite B chronique compensée. Cependant, en raison des limites des données, l’administration de lamivudine à cette population de patients n’est pas recommandée actuellement (voir rubrique 5.1).

Hépatite Delta ou hépatite C

L’efficacité de la lamivudine chez les patients co-infectés par l’hépatite Delta ou l’hépatite C n’a pas été établie et la prudence est recommandée.

Traitements immunosuppresseurs

Les données sont limitées sur l’utilisation de la lamivudine chez les patients HBeAg négatifs (pré-core mutant) et ceux recevant des régimes immunosuppresseurs concomitants, y compris la chimiothérapie anticancéreuse. La lamivudine doit être utilisée avec précaution chez ces patients.

surveillance

Pendant le traitement par Lamivudine 100 mg, les patients doivent être surveillés régulièrement. Seru ° m ALT et les niveaux d’ADN du VHB doivent être surveillés à des intervalles de 3 mois et chez les patients HBeAg positifs, l’HBeAg doit être évaluée tous les 6 mois.

Co-infection par le VIH

Pour le traitement des patients co-infectés par le VIH et recevant ou envisageant actuellement un traitement par la lamivudine ou l’association lamivudine-zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour l’infection par le VIH (habituellement 150 mg / deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux) ) devrait être maintenu. Pour les patients co-infectés par le VIH qui ne nécessitent pas de traitement antirétroviral, il existe un risque de mutation du VIH lors de l’utilisation de la lamivudine seule pour le traitement de l’hépatite B chronique.

Transmission de l’hépatite B

On ne dispose d’aucune information sur la transmission materno-fœtale du virus de l’hépatite B chez les femmes enceintes recevant un traitement par la lamivudine. Les procédures standard recommandées pour l’immunisation contre le virus de l’hépatite B chez les nourrissons doivent être suivies.

Les patients doivent être informés qu’il n’a pas été prouvé que le traitement par la lamivudine réduit le risque de transmission du virus de l’hépatite B à d’autres personnes et que, par conséquent, des précautions appropriées doivent encore être prises.

Interactions avec d’autres médicaments

Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine ou des médicaments contenant de l’emtricitabine (voir rubrique 4.5).

L’association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Intolérance au fructose:

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

La probabilité d’interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme limité et de la liaison aux protéines plasmatiques et de l’élimination rénale presque complète de la substance inchangée.

La lamivudine est principalement éliminée par sécrétion cationique organique active. La possibilité d’interactions avec d’autres médicaments administrés simultanément devrait être envisagée, en particulier lorsque leur principale voie d’élimination est la sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique, par exemple le triméthoprime. D’autres médicaments (par exemple la ranitidine, la cimétidine) ne sont éliminés qu’en partie par ce mécanisme et il a été montré qu’ils ne interagissent pas avec la lamivudine.

Les substances dont l’excrétion est prédominante soit par la voie anionique organique active, soit par la filtration glomérulaire sont peu susceptibles de produire des interactions cliniquement significatives avec la lamivudine. L’administration de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg a augmenté l’exposition à la lamivudine d’environ 40%. La lamivudine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Cependant, à moins que le patient ne présente une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est nécessaire.

Une légère augmentation de la C max (28%) a été observée pour la zidovudine lors de l’administration de lamivudine, mais l’exposition globale (AUC) n’a pas été significativement modifiée. La zidovudine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique 5.2).

La lamivudine n’a pas d’interaction pharmacocinétique avec l’interféron alpha lorsque les deux médicaments sont administrés simultanément. Aucune interaction indésirable cliniquement significative n’a été observée chez les patients prenant de la lamivudine en même temps que des médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés (par exemple la cyclosporine A). Cependant, des études d’interactions formelles n’ont pas été réalisées.

Cladribine: In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association en clinique. Certains résultats cliniques soutiennent également une interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Emtricitabine

En raison de similarités, Lamivudine ne doit pas être administré en même temps que d’autres analogues de la cytidine, tels que l’emtricitabine. De plus, Lamivudine ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 résultats exposés) n’indiquent aucune toxicité malformative. Lamivudine 100 mg comprimés pelliculés peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire sur le plan clinique.

Chez les patients traités par la lamivudine et qui deviennent enceintes, il faut envisager la possibilité d’une récurrence de l’hépatite à l’arrêt de la lamivudine.

Allaitement maternel

Sur la base de plus de 200 paires mère-enfant traitées pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (moins de 4% des concentrations sériques maternelles) et diminuent progressivement jusqu’à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent 24 semaines. de l’âge. La quantité totale de lamivudine ingérée par un nourrisson allaité est très faible et risque donc d’entraîner des expositions exerçant un effet antiviral sous-optimal. L’hépatite B maternelle n’est pas une contre-indication à l’allaitement si le nouveau-né est correctement pris en charge pour la prévention de l’hépatite B à la naissance et rien ne prouve que la faible concentration de lamivudine dans le lait maternel provoque des réactions indésirables chez les nourrissons allaités. Par conséquent, l’allaitement peut être envisagé chez les mères allaitantes traitées par la lamivudine contre le VHB, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. En cas de transmission maternelle du VHB, malgré une prophylaxie adéquate, il faut envisager d’interrompre l’allaitement afin de réduire le risque d’émergence de mutants résistants à la lamivudine chez le nourrisson.

La fertilité

Les études de reproduction chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

Dysfonction mitochondriale

Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés qu’un malaise et une fatigue ont été rapportés pendant le traitement par la lamivudine. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables de la lamivudine doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques (à l’exception de l’élévation des taux d’ALAT et de CPK, voir ci-dessous) était similaire entre les patients traités par placebo et ceux traités par la lamivudine). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été le malaise et la fatigue, les infections des voies respiratoires, l’inconfort de la gorge et des amygdales, les maux de tête, l’inconfort et la douleur abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les catégories de fréquence ne sont attribuées qu’aux effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés à la lamivudine. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les catégories de fréquence attribuées aux réactions défavorables sont principalement basées sur l’expérience des essais cliniques comprenant un total de 1.171 patients avec l’hépatite B chronique recevant lamivudine à 100 mgs.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Angioedème

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Altitudes ALT (voir rubrique 4.4)

Des exacerbations de l’hépatite, principalement détectées par des élévations sériques d’ALT, ont été rapportées en cours de traitement et après le sevrage de la lamivudine. La plupart des événements ont été spontanément résolus, mais des décès ont été observés très rarement (voir rubrique 4.4).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée, prurit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Élévations de CPK

Commun

Troubles musculaires, y compris la myalgie et les crampes *

Pas connu

Rhabdomyolyse

* Dans les études de phase III, la fréquence observée dans le groupe traité par lamivudine n’était pas supérieure à celle observée dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

Sur la base de données limitées chez les enfants âgés de 2 à 17 ans, aucun nouveau problème d’innocuité n’a été identifié par rapport aux adultes.

D’autres populations spéciales

Chez les patients infectés par le VIH, des cas de pancréatite et de neuropathie périphérique (ou paresthésies) ont été rapportés. Chez les patients atteints d’hépatite B chronique, aucune différence n’a été observée dans l’incidence de ces événements entre les patients traités par placebo et ceux traités par la lamivudine.

Des cas d’acidose lactique, parfois mortels, habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés lors de l’utilisation de l’association d’analogues nucléosidiques chez des patients infectés par le VIH. De rares cas d’acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant de la lamivudine pour l’hépatite B.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

L’administration de lamivudine à des doses très élevées dans les études sur des animaux aigus n’a entraîné aucune toxicité organique. Des données limitées sont disponibles sur les conséquences de l’ingestion d’overdoses aiguës chez l’homme. Aucun décès n’a eu lieu et les patients ont guéri. Aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après un tel surdosage.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire. Puisque la lamivudine est dialysable, l’hémodialyse continue pourrait être utilisée dans le traitement du surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique – Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF05.

La lamivudine est un agent antiviral actif contre le virus de l’hépatite B dans toutes les lignées cellulaires testées et chez les animaux infectés expérimentalement.

La lamivudine est métabolisée par les cellules infectées et non infectées en dérivé triphosphate (TP) qui est la forme active du composé parent. La demi-vie intracellulaire du triphosphate dans les hépatocytes est de 17 à 19 heures in vitro . Lamivudine-TP agit comme un substrat pour la polymérase virale HBV.

La formation de l’ADN viral supplémentaire est bloquée par l’incorporation de la lamivudine-TP dans la chaîne et la terminaison de la chaîne subséquente.

La lamivudine-TP n’interfère pas avec le métabolisme cellulaire normal des désoxynucléotides. Ce n’est également qu’un inhibiteur faible des ADN polymérases alpha et bêta des mammifères. De plus, la lamivudine-TP a peu d’effet sur la teneur en ADN des cellules mammifères.

Dans les essais portant sur les effets potentiels de la substance sur la structure mitochondriale et la teneur et la fonction de l’ADN, la lamivudine n’a pas eu d’effets toxiques appréciables. Il a un très faible potentiel de diminution de la teneur en ADN mitochondrial, n’est pas incorporé de façon permanente dans l’ADN mitochondrial et n’agit pas comme un inhibiteur de l’ADN polymérase mitochondriale gamma.

Expérience clinique

Expérience chez des patients présentant un CHB positif pour HBeAg et une hépatopathie compensée

Dans les études contrôlées, 1 an de traitement par lamivudine a significativement inhibé la réplication de l’ADN du VHB [34-57% des patients étaient en dessous des limites de détection du test (Abbott Genostics solution hybridization test, LLOD <1,6pg / ml)}, niveau ALT normalisé (40-72 % de patients), séroconversion HBeAg induite (perte d’HBeAg et détection de HBeAb avec perte d’ADN du VHB [par dosage conventionnel], 16-18% des patients), histologie améliorée (38-52% des patients ont présenté une diminution de Knodell ≥ 2 points). Histologic Activity Index [HAI]) et la réduction de la progression de la fibrose (chez 3-17% des patients) et la progression vers la cirrhose.

La poursuite du traitement par la lamivudine pendant 2 ans supplémentaires chez les patients n’ayant pas réussi à obtenir la séroconversion HBeAg au cours des études initiales contrôlées d’un an a entraîné une amélioration supplémentaire de la fibrose de pontage. Chez les patients atteints de VHB mutant YMDD, 41/82 (50%) des patients présentaient une amélioration de l’inflammation hépatique et 40/56 (71%) des patients sans VHB mutant YMDD présentaient une amélioration. Une amélioration de la fibrose de pontage est survenue chez 19 patients sur 30 (63%) sans mutant YMDD et 22 patients sur 44 (50%) avec le mutant. Cinq pour cent (3/56) des patients sans le mutant YMDD et 13% (11/82) des patients avec un mutant YMDD ont montré une aggravation de l’inflammation du foie par rapport au prétraitement. La progression vers la cirrhose est survenue chez 4/68 patients (6%) avec le mutant YMDD, alors qu’aucun patient sans le mutant n’a progressé vers la cirrhose.

Dans une étude de traitement prolongée chez des patients asiatiques (NUCB3018), le taux de séroconversion HBeAg et le taux de normalisation des ALT à la fin de la période de traitement de 5 ans étaient respectivement de 48% (28/58) et 47% (15/32). La séroconversion HBeAg a été augmentée chez les patients avec des taux d’ALT élevés; 77% (20/26) des patients avec ALT pré-traitement> 2 x LSN séroconvertis. Au bout de 5 ans, tous les patients avaient des taux d’ADN du VHB qui étaient indétectables ou inférieurs aux niveaux avant traitement.

D’autres résultats de l’essai par statut de mutant YMDD sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2: Résultats d’efficacité 5 ans selon le statut du YMDD (étude asiatique) NUCB3018

Sujets,% (no.)

Statut de HBV mutant YMDD

YYMDD 1

Non-YMDD 1

Séroconversion HBeAg

– Tous les patients

– ALT de référence ≤ 1 x ULN 2

– ALT de base> 2 x LSN

ADN du VHB indétectable

– Baseline 3

– Semaine 260 4

négatif

positif <niveau de référence

positif> baseline

Normalisation ALT

– Baseline

Ordinaire

dessus de la normale

– Semaine 260

Ordinaire

au-dessus de la normale <niveau de référence

au dessus de la normale> baseline

38

9

60

5

8

92

0

28

73

46

21

32

(15/40)

(1/11)

(9/15)

(2/40)

(2/25)

(23/25)

(11/40)

(29/40)

(13/28)

(6/28)

(9/28)

72

33

100

6

0

100

0

33

67

50

0

50

(13/18)

(2/6)

(11/11)

(1/18)

(4/4)

(18/06)

(12/18)

(2/4)

(2/4)

1 Les patients désignés comme mutants YMDD étaient ceux dont le VHB mutant YMDD était ≥ 5% à n’importe quel moment de l’année pendant la période de 5 ans. Les patients catégorisés comme mutants non-YMDD étaient ceux avec> 95% de VHB de type sauvage à tous les points temporels annuels au cours de la période d’étude de 5 ans

2 Limite supérieure de la normale

3 Essai d’hybridation en solution Abbott Genostics (LLOD <1,6 pg / ml)

4 Test Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq / ml)

Des données comparatives selon le statut du YMDD étaient également disponibles pour l’évaluation histologique, mais seulement jusqu’à trois ans. Chez les patients avec mutant YMDD HBV, 18/39 (46%) ont eu une amélioration de l’activité nécro-inflammatoire et 9/39 (23%) ont eu une aggravation. Chez les patients sans mutant, 20/27 (74%) ont eu une amélioration de l’activité nécro-inflammatoire et 2/27 (7%) ont eu une aggravation.

Après la séroconversion HBeAg, la réponse sérologique et la rémission clinique sont généralement durables après l’arrêt de la lamivudine. Cependant, une rechute après une séroconversion peut survenir. Dans une étude de suivi à long terme chez des patients qui avaient précédemment présenté une séroconversion et qui avaient arrêté la lamivudine, une rechute virologique tardive est survenue chez 39% des sujets. Par conséquent, après la séroconversion HBeAg, les patients doivent être surveillés périodiquement afin de déterminer si les réponses sérologiques et cliniques sont maintenues. Chez les patients qui ne maintiennent pas une réponse sérologique soutenue, il faut envisager un retraitement avec de la lamivudine ou un autre agent antiviral pour la reprise du contrôle clinique du VHB.

Chez les patients suivis jusqu’à 16 semaines après l’arrêt du traitement à un an, des élévations d’ALT post-traitement ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant reçu la lamivudine que chez les patients ayant reçu le placebo. Une comparaison des élévations des ALAT post-traitement entre les semaines 52 et 68 chez les patients qui ont arrêté la lamivudine à la semaine 52 et les patients des mêmes études qui ont reçu un placebo tout au long du traitement est présentée dans le tableau 3. La proportion de patients Les élévations associées à une augmentation des taux de bilirubine étaient faibles et similaires chez les patients recevant de la lamivudine ou un placebo.

Tableau 3: Altitudes post-traitement ALT dans 2 études contrôlées par placebo chez les adultes

Valeur anormale

Patients présentant une élévation de l’ALT / patients avec des observations *

Lamivudine

Placebo

ALT ≥ 2 x valeur de référence

37/137 (27%)

22/116 (19%)

ALT ≥ 3 x valeur de base

29/137 (21%)

9/116 (8%)

ALT ≥ 2 x valeur de référence et ALAT absolu> 500 UI / l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

ALT ≥2 x valeur de base; et bilirubine> 2 x LSN et ≥ 2 x valeur de base

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

* Chaque patient peut être représenté dans une ou plusieurs catégories.

Comparable à une toxicité de grade 3 conformément aux critères modifiés de l’OMS.

ULN = limite supérieure de la normale.

Expérience chez des patients présentant un CHB HBeAg négatif

Les données initiales indiquent l’efficacité de la lamivudine chez les patients avec HBeAg négatif. CHB est similaire aux patients avec HBeAg CHB positif, avec 71% des patients ayant l’ADN du VHB supprimé en dessous de la limite de détection du test, 67% ALT normalisation et 38% avec amélioration HAI. après une année de traitement. Lorsque la lamivudine a été arrêtée, la majorité des patients (70%) ont eu un retour de la réplication virale. Les données sont disponibles à partir d’une étude de traitement prolongée chez les patients HBeAg négatifs (NUCAB3017) traités par la lamivudine. Après deux ans de traitement dans cette étude, la normalisation de l’ALT et l’ADN du VHB indétectable sont survenus respectivement chez 30/69 (43%) et 32/68 (47%) patients et une amélioration du score nécro-inflammatoire chez 18/49 (37%). Chez les patients sans VHM mutant YMDD, 14/22 (64%) ont montré une amélioration du score nécro-inflammatoire et 1/22 (5%) des patients ont empiré par rapport au pré-traitement. Chez les patients avec le mutant, 4/26 patients (15%) ont montré une amélioration du score nécro-inflammatoire et 8/26 patients (31%) se sont aggravés par rapport au prétraitement. Aucun patient dans les deux groupes n’a évolué vers une cirrhose.

Fréquence d’émergence du mutant YMDD HBV et impact sur la réponse au traitement

La monothérapie à la lamivudine entraîne la sélection du VHB mutant YMDD chez environ 24% des patients après un an de traitement, pour atteindre 69% après 5 ans de traitement. Le VHB mutant est associé à une réduction de la réponse au traitement chez certains patients, comme en témoignent l’augmentation des taux d’ADN du VHB et des élévations du taux d’ALT, la progression des signes et des symptômes de l’hépatite et / ou l’aggravation des lésions nécro-inflammatoires hépatiques. La prise en charge thérapeutique optimale des patients porteurs du VHB mutant YMDD n’a pas encore été établie (voir rubrique 4.4).

Dans une étude en double aveugle chez des patients atteints de CHB avec YMDD mutant HBV et hépatique compensée (NUC20904), avec une réponse virologique et biochimique réduite à la lamivudine (n = 95), l’ajout d’adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour à lamivudine en cours 100mg pour 52 semaines ont entraîné une diminution médiane de l’ADN du VHB de 4,6 log10 copies / ml par rapport à une augmentation médiane de 0,3 log10 copies / ml chez les patients recevant la lamivudine en monothérapie. La normalisation des taux d’ALT est survenue chez 31% (14/45) des patients recevant un traitement combiné contre 6% (3/47) recevant la lamivudine seule. La suppression virale a été maintenue (étude de suivi NUC20917) avec un traitement combiné pendant la deuxième année de traitement jusqu’à la semaine 104, les patients ayant une amélioration continue des réponses virologiques et biochimiques.

Dans une étude rétrospective visant à déterminer les facteurs associés à la percée de l’ADN du VHB, 159 patients asiatiques HBeAg positifs ont été traités par la lamivudine et suivis pendant une période médiane de près de 30 mois. Ceux dont le taux d’ADN du VHB était supérieur à 200 copies / ml à 6 mois (24 semaines) de traitement à la lamivudine avaient 60% de chance de développer le mutant YMDD comparativement à 8% de ceux ayant un taux d’ADN du VHB inférieur à 200 copies / mL à 24 semaines de la thérapie à la lamivudine. Le risque de développer un mutant YMDD était de 63% contre 13% avec un seuil de 1000 copies / ml (NUCB3009 et NUCB3018).

Expérience chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée : des études contrôlées contre placebo ont été considérées comme inappropriées chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée et n’ont pas été entreprises. Dans les études non contrôlées, où la lamivudine a été administrée avant et pendant la transplantation, une suppression efficace de l’ADN du VHB et une normalisation de l’ALT ont été démontrées. Lorsque le traitement par lamivudine a été poursuivi après la transplantation, il y a eu une réduction de la réinfection par greffe du VHB, une augmentation de la perte d’HBsAg et un taux de survie à un an de 76 à 100%.

Comme prévu en raison de l’immunosuppression concomitante, le taux d’émergence du VHB mutant YMDD après 52 semaines de traitement était plus élevé (36% – 64%) dans la population de transplantation hépatique que chez les patients immunocompétents CHB (14% – 32%).

Quarante patients (HBeAg négatif ou HBeAg positif) avec une maladie hépatique décompensée ou un VHB récidivant après une transplantation hépatique et un mutant YMDD ont été recrutés dans un bras ouvert de l’étude NUC20904. L’ajout de 10 mg d’adéfovir dipivoxil une fois par jour à 100 mg de lamivudine en cours pendant 52 semaines a entraîné une diminution médiane de l’ADN du VHB de 4,6 copies log10 / ml. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après un an de traitement. Ce degré de suppression virale a été maintenu (étude subséquente NUC20917) avec un traitement combiné pendant la deuxième année de traitement jusqu’à la semaine 104 et la plupart des patients avaient des marqueurs améliorés de la fonction hépatique et continuaient de tirer un bénéfice clinique.

Expérience chez les patients CHB présentant une fibrose avancée ou une cirrhose

Dans une étude contrôlée contre placebo chez 651 patients atteints d’hépatite B chronique cliniquement compensée et de fibrose ou cirrhose confirmée histologiquement, le traitement par lamivudine (durée médiane de 32 mois) a significativement réduit le taux global de progression de la maladie (34/436, 7,8% versus lamivudine 38 / 215, 17,7% pour le placebo, p = 0,001), démontrée par une réduction significative de la proportion de patients ayant des scores Child-Pugh accrus (15/436, 3,4% contre 19/215, 8,8%, p = 0,023) ou développant hépatocellulaire carcinome (17/436, 3,9% contre 16/215, 7,4%, p = 0,047). Le taux de progression globale de la maladie dans le groupe lamivudine était plus élevé chez les sujets présentant un ADN du VHB mutant YMDD détectable (23/209, 11%) que chez ceux n’ayant pas de mutant YMDD détectable (11/221, 5%). Cependant, la progression de la maladie chez les sujets atteints de YMDD dans le groupe lamivudine était inférieure à la progression de la maladie dans le groupe placebo (23/209, 11% versus 38/214, 18% respectivement). Une séroconversion HBeAg confirmée est survenue chez 47% (118/252) des sujets traités par la lamivudine et 93% (320/345) des sujets recevant la lamivudine sont devenus négatifs pour l’ADN du VHB (VERSANT [version 1], test ADNb, LLOD <0,7 MEq / ml) pendant l’étude.

Expérience chez les enfants et les adolescents

La lamivudine a été administrée à des enfants et à des adolescents atteints d’un CHB compensé dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo portant sur 286 patients âgés de 2 à 17 ans. Cette population était principalement composée d’enfants ayant une hépatite B minime. Une dose de 3 mg / kg une fois par jour (jusqu’à un maximum de 100 mg par jour) a été utilisée chez les enfants âgés de 2 à 11 ans et de 100 mg une fois par jour chez les 12 ans et plus. Cette dose doit être davantage justifiée. La différence de taux de séroconversion HBeAg (HBeAg et HBV avec détection de HBeAb) entre le placebo et la lamivudine n’était pas statistiquement significative dans cette population (les taux après un an étaient de 13% (12/95) pour le placebo contre 22% (42/191 ) pour la lamivudine, p = 0,057). L’incidence du VHB mutant YMDD était similaire à celle observée chez les adultes, allant de 19% à la semaine 52 jusqu’à 45% chez les patients traités en continu pendant 24 mois.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La lamivudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, et la biodisponibilité de la lamivudine par voie orale chez l’adulte se situe normalement entre 80 et 85%. Après l’administration orale, le temps moyen (t max ) pour atteindre les concentrations sériques maximales (C max ) est d’environ une heure. Aux doses thérapeutiques, c.-à-d. 100 mg une fois par jour, Cmax est de l’ordre de 1,1-1,5 μg / ml et les concentrations minimales sont de 0,015-0,020 μg / ml.

L’administration concomitante de lamivudine avec de la nourriture a entraîné un retard de t max et une C max inférieure (jusqu’à 47%). Cependant, l’étendue (basée sur l’ASC) de la lamivudine absorbée n’a pas été influencée, donc la lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Distribution

D’après les études par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est de 1,3 l / kg. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques et présente une faible liaison des protéines plasmatiques à l’albumine. Des données limitées montrent que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et atteint le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le rapport moyen de concentration LCR / sérum lamivudine 2-4 heures après l’administration orale était d’environ 0,12.

Biotransformation

La lamivudine est principalement éliminée par l’excrétion rénale de la substance inchangée. La probabilité d’interactions entre la substance métabolique et la lamivudine est faible en raison de la faible étendue (5-10%) du métabolisme hépatique et de la faible liaison aux protéines plasmatiques.

Élimination

La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,3 l / h / kg. La demi-vie d’élimination observée est de 5 à 7 heures. La majorité de la lamivudine est excrétée inchangée dans l’urine par filtration glomérulaire et sécrétion active (système de transport cationique organique). La clairance rénale représente environ 70% de l’élimination de la lamivudine.

Populations particulières:

Des études chez des patients atteints d’insuffisance rénale montrent que l’élimination de la lamivudine est affectée par un dysfonctionnement rénal. Une réduction de la dose chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml / min est nécessaire (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas affectée par l’insuffisance hépatique. Des données limitées chez les patients subissant une transplantation hépatique, montrent que l’altération de la fonction hépatique n’a pas d’impact significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine à moins d’être accompagnée d’une dysfonction rénale.

Chez les patients âgés, le profil pharmacocinétique de la lamivudine suggère que le vieillissement normal accompagné d’un déclin rénal n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la lamivudine, sauf chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration de lamivudine dans des études de toxicité chez l’animal à des doses élevées n’a pas été associée à une toxicité majeure sur les organes. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur les indicateurs de la fonction hépatique et rénale ont été observés ainsi qu’une réduction occasionnelle du poids du foie. La réduction des hématies et des neutrophiles a été identifiée comme étant les effets les plus susceptibles d’être cliniquement pertinents. Ces événements ont été rarement observés dans les études cliniques.

La lamivudine ne s’est pas révélée mutagène dans les tests bactériens, mais, comme de nombreux analogues nucléosidiques, elle a montré une activité dans un essai cytogénétique in vitro et le test de lymphome chez la souris. La lamivudine n’était pas génotoxique in vivo à des doses qui donnaient des concentrations plasmatiques environ 60 à 70 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques cliniques prévues. L’activité mutagène in vitro de la lamivudine n’ayant pas pu être confirmée par des tests in vivo , il a été conclu que la lamivudine ne devrait pas présenter de risque génotoxique chez les patients traités.

Les études de reproduction chez les animaux n’ont montré aucun signe de tératogénicité et n’ont montré aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine. La lamivudine induit une létalité embryonnaire précoce lorsqu’elle est administrée à des lapines gravides à des niveaux d’exposition comparables à ceux obtenus chez l’homme, mais pas chez le rat, même à des expositions systémiques très élevées.

Les résultats d’études à long terme sur la cancérogénicité de la lamivudine chez les rats et les souris n’ont révélé aucun potentiel cancérogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Isomalt (E953)

Crospovidone A

Stéarate de magnésium (E572)

Manteau de film de comprimé:

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80 (E433)

Oxydes de fer rouges et jaunes (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée Alu / PVC-Alu-OPA – 28, 84 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Creo Pharma Limitée

Centre d’affaires Felsted

Felsted

Essex

CM6 3LY

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 31862/0016

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/06/2017

10. Date de révision du texte

02/06/2017