Kliofem comprimés pelliculés


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Kliofem ® comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient:

Estradiol 2 mg (sous forme d’hémihydrate d’œstradiol) et acétate de noréthistérone 1 mg.

Excipient à effet notoire: lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 36,3 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Comprimés blancs, pelliculés, biconvexes, gravés NOVO 281. Diamètre 6 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hormonothérapie substitutive (THS) pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées avec plus d’un an depuis la dernière menstruation.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées pour d’autres médicaments approuvés pour la prévention de l’ostéoporose (voir rubrique 4.4).

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Kliofem est un produit combiné HRT combiné destiné aux femmes ayant un utérus intact. Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour sans interruption, de préférence à la même heure tous les jours.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir rubrique 4.4) doit être utilisée.

Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne prenant pas de THS ou des femmes en transition d’un autre produit combiné de THS continu, le traitement par Kliofem peut être débuté n’importe quel jour convenable. Chez les femmes en transition d’un régime d’HTS séquentiel, le traitement devrait commencer juste après la fin de leur saignement de retrait.

Si le patient a oublié de prendre un comprimé, le comprimé doit être pris le plus rapidement possible dans les 12 heures qui suivent. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. L’oubli d’une dose peut augmenter la probabilité d’hémorragies et de saignements intermenstruels.

4.3 Contre-indications

– Cancer du sein connu, passé ou suspecté

– Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou avérées (p. Ex. Cancer de l’endomètre)

– Saignement génital non diagnostiqué

– Hyperplasie endométriale non traitée

– Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

– Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine (voir rubrique 4.4))

– Maladie thromboembolique artérielle active ou antérieure (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde)

– Une maladie hépatique aiguë ou des antécédents de maladie hépatique tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas retournés à la normale

– Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients

– Porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an, et la HRT ne devrait être poursuivie que si les avantages l’emportent sur les risques.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT, une histoire médicale personnelle et familiale complète doit être prise. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir Cancer du sein ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées et modifiées en fonction des besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par Kliofem, en particulier:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou mal de tête (sévère)

– Lupus érythémateux disséminé

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose.

Raisons du retrait immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Apparition d’un mal de tête de type migraine

– Grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’une combinaison œstroprogestative continue chez des femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes.

Des saignements et des saignements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si des saignements intermenstruels ou des saignotements persistent après les premiers mois de traitement, apparaissent après un certain temps pendant le traitement ou continuent après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, notamment une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Cancer du sein

Les données générales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes qui prennent un œstrogène-progestatif combiné, et peut-être aussi un THS uniquement œstrogène qui dépend de la durée de la prise du THS.

L’étude randomisée contrôlée contre placebo, l’étude WHI (Women’s Health Initiative) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement hormonal combiné estrogène-progestagène apparent après 3 ans (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus 5) ans après l’arrêt du traitement.

HRT, en particulier le traitement combiné estroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de développer une thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV, et le THS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’interrompre temporairement l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de TEV à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un counseling prudent concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiliques sont identifiés par le dépistage).

Si un défaut thrombophile est identifié qui se sépare avec la TEV dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du rapport bénéfice / risque de l’utilisation du THS.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS œstrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation d’un THS estroprogestatif combiné est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause mais augmentera avec l’âge.

AVC ischémique

La combinaison d’œstrogène-progestatif et d’œstrogène seul est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Hypothyroïdie

Les patients qui ont besoin d’une hormonothérapie substitutive doivent subir une surveillance régulière de leur fonction thyroïdienne pendant le traitement hormonal substitutif afin de s’assurer que les taux d’hormones thyroïdiennes demeurent dans une plage acceptable.

Angioedème

Les œstrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes atteintes d’angio-œdème héréditaire.

D’autres conditions

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par œstrogène dans ces conditions.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radioimmunoessai) ou les niveaux T3 (par radioimmunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine et céruloplasmine).

L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

Les comprimés de Kliofem contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes et des progestagènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métaboliseurs, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent en revanche des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestagènes.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

Certains tests de laboratoire peuvent être influencés par l’œstrogénothérapie, tels que les tests de tolérance au glucose ou de la fonction thyroïdienne.

Les médicaments qui inhibent l’activité des enzymes métabolisant les médicaments microsomiaux hépatiques, par exemple le kétoconazole, peuvent augmenter les concentrations circulantes des substances actives dans le kliofem.

L’administration concomitante de cyclosporine peut entraîner une augmentation des concentrations sanguines de cyclosporine, de créatinine et de transaminases en raison de la diminution du métabolisme de la cyclosporine dans le foie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Kliofem n’est pas indiqué pendant la grossesse.

Si une grossesse survient pendant le traitement par Kliofem, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Cliniquement, les données sur un nombre limité de grossesses exposées indiquent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. À des doses plus élevées que celles normalement utilisées dans les formulations OC et HRT, la masculinisation des fœtus femelles a été observée.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour, qui ont trait à l’exposition fœtale par inadvertance à des combinaisons d’œstrogènes et de progestagènes, n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Lactation

Kliofem n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kliofem n’a aucun effet connu sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Expérience clinique

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques avec Kliofem ont été des saignements vaginaux et des douleurs / douleurs mammaires rapportées chez environ 10% à 30% des patients. Les saignements vaginaux surviennent habituellement au cours des premiers mois de traitement. La douleur mammaire disparaissait habituellement après quelques mois de traitement. Tous les événements indésirables observés dans les essais cliniques randomisés avec une fréquence plus élevée chez les patients traités par Kliofem ou des produits HRT similaires par rapport au placebo, et qui sur un jugement global sont éventuellement liés au traitement, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Classe d’organe de système

Très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100; <1/10

Rare

≥ 1/1 000; <1/100

Rare

≥ 1 / 10.000; <1/1 000

Infections et infestations

Candidose génitale ou vaginite, voir aussi Système reproducteur et troubles mammaires

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité, voir aussi Affections cutanées et sous-cutanées

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rétention hydrique, voir aussi Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Troubles psychiatriques

Dépression ou dépression aggravée

Nervosité

Troubles du système nerveux

Maux de tête, migraine ou migraine aggravés

Troubles vasculaires

Thrombophlébite superficielle

Embolie pulmonaire

Thrombophlébite profonde

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Douleurs abdominales, distension abdominale ou gêne abdominale

Flatulence ou ballonnements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie, hirsutisme ou acné

Prurit ou Urticaire

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Mal au dos

Crampes dans les jambes

Système reproducteur et troubles mammaires

Douleur mammaire ou sensibilité des seins

Hémorragie vaginale

Oedème mammaire ou augmentation mammaire

Fibromes utérins aggravés ou récidive de fibromes utérins ou fibromes utérins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Oedème périphérique

Drogue inefficace

Enquêtes

Poids augmenté

Expérience post-marketing

En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, ceux qui sont présentés ci-dessous ont été rapportés spontanément et sont considérés par un jugement global comme possiblement liés au traitement par Kliofem. Le taux de déclaration de ces effets indésirables spontanés est très rare (<1/10 000, inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)). L’expérience post-commercialisation est sujette à une sous-déclaration, en particulier en ce qui concerne les réactions indésirables triviales et bien connues. Les fréquences présentées doivent être interprétées de cette manière:

– Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes): cancer de l’endomètre

– Troubles du système immunitaire: réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique / choc)

– Troubles psychiatriques: insomnie, anxiété, diminution de la libido, augmentation de la libido

– Troubles du système nerveux: Vertiges, accident vasculaire cérébral

– Troubles oculaires: troubles visuels

– Troubles vasculaires: Hypertension aggravée

– Troubles cardiaques: infarctus du myocarde

– Troubles gastro-intestinaux: Dyspepsie, vomissements

– Affections hépatobiliaires: maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, cholélithiase aggravée, récurrence de la lithiase biliaire

– Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Séborrhée, éruption cutanée, œdème angioneurotique

– Système reproducteur et troubles mammaires: hyperplasie de l’endomètre, prurit vulvo-vaginal

– Enquêtes: le poids a diminué, la tension artérielle a augmenté.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestagen:

– Troubles cutanés et sous-cutanés: Chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

– Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

– Yeux secs

– Changements de la composition du film lacrymal.

Risque de cancer du sein

Un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein diagnostiqué est rapporté chez les femmes prenant un traitement combiné estrogène-progestatif pendant plus de 5 ans.

Tout risque accru chez les utilisateurs d’un traitement uniquement par estrogène est nettement inférieur à celui observé chez les utilisateurs d’associations œstroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-dessous:

Million Women Study – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 utilisateurs de TSH sur 5 ans *

Rapport de risque**

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS après 5 ans d’utilisation (IC à 95%)

HRT aux œstrogènes

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés.

** Ratio de risque global. Le ratio de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études US WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS après 5 ans d’utilisation (IC à 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0) *

CEE + MPA œstrogène-progestatif **

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

4 (0-9)

* WHI étudie chez les femmes sans utérus qui n’ont pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

** Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Risque de cancer de l’endomètre

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1 000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de 5 ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, cela entraîne environ 1 cas supplémentaire pour 2 000 utilisateurs. Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne suivent pas d’hormonothérapie substitutive, environ 2 femmes sur 2 000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS après 5 ans d’utilisation (IC à 95%)

Oestrogène oral seulement *

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

* Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’hormonothérapie substitutive œstrogène-progestagène âgée de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes-progestatifs est associée à un risque relatif accru d’AVC ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais le risque de base dépend fortement de l’âge. Le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS après 5 ans d’utilisation (IC à 95%)

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les symptômes de surdosage avec des œstrogènes par voie orale sont la sensibilité des seins, la nausée, les vomissements et / ou la métrorragie. Une surdose de progestatif peut entraîner une humeur dépressive, de la fatigue, de l’acné et de l’hirsutisme. Le traitement doit être symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Progestagènes et oestrogènes, associations fixes, code ATC G03FA01.

Estradiol: L’ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

Acétate de noréthistérone: Progestatif synthétique avec des actions similaires à celles de la progestérone, une hormone sexuelle féminine naturelle. Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les œstrogènes non conjugués augmentent le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer. L’ajout d’un progestatif réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par l’œstrogène chez les femmes non-hystérectomisées.

Soulagement des symptômes de la ménopause est atteint au cours des premières semaines de traitement.

Le kliofem est un THS combiné continu administré dans le but d’éviter le saignement de retrait régulier associé à un THS cyclique ou séquentiel. L’aménorrhée (pas de saignement et de spotting) a été observée chez 94% des femmes pendant les mois 10-12 du traitement. Des saignements et / ou des saignotements ont été observés chez 30% des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et chez 6% pendant les mois 10-12 du traitement.

La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

Les résultats de l’essai WHI et la méta-analyse des essais montrent que l’utilisation actuelle de THS, d’œstrogène seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes prédominantes – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

Les effets du kliofem sur la densité minérale osseuse ont été examinés dans le cadre d’un essai clinique randomisé, à double insu et contrôlé par placebo d’une durée de deux ans chez des femmes ménopausées (n = 327, dont 48 sur Kliofem). Toutes les femmes ont reçu une supplémentation en calcium de 1 000 mg par jour. Kliofem a significativement empêché la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale, du radius distal et du corps total par rapport aux femmes traitées par placebo et recevant du calcium. Chez les femmes ménopausées précoces (1 à 5 ans après les dernières menstruations), le pourcentage de changement de la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire, du col fémoral et du trochanter fémoral après 2 ans de traitement par Kliofem était de 5,4 ± 0,7%, 2,9 ± 0,8% et 5,0 ± 0,9%, respectivement. Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou gagné la densité minérale osseuse pendant le traitement par Kliofem était de 91% après 2 ans de traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée, il se produit une absorption rapide par le tractus gastro-intestinal. Il subit un important métabolisme de premier passage dans le foie et d’autres organes entériques et atteint une concentration plasmatique maximale d’environ 44 pg / ml (plage de 30 à 53 pg / ml) dans les 6 heures suivant la prise de 1 comprimé de Kliofem. La demi-vie du 17β-estradiol est d’environ 18 heures. Il circule lié à SHBG (37%) et à l’albumine (61%), alors que seulement environ 1-2% est non liée. Le métabolisme du 17β-estradiol survient principalement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans les organes cibles, et entraîne la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, notamment l’œstrone, les catécholoestrogènes et plusieurs œstrogènes sulfatés et glucuronides. Les œstrogènes sont excrétés avec la bile, hydrolysés et réabsorbés (circulation entéro-hépatique), et éliminés principalement dans l’urine sous une forme biologiquement inactive.

Après administration orale, l’acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage dans le foie et d’autres organes entériques et atteint une concentration plasmatique maximale d’environ 9 ng / ml (intervalle de 6 à 11 ng / ml) en 1 heure après l’ingestion de 1 mg. La demi-vie terminale de NET est d’environ 10 heures. Le NET se lie au SHBG (36%) et à l’albumine (61%). Les métabolites les plus importants sont les isomères du 5α-dihydro-NET et du tétrahydro-NET, qui sont excrétés principalement dans l’urine sous forme de conjugués sulfate ou glucuronide.

La pharmacocinétique de l’œstradiol n’est pas influencée par l’acétate de noréthistérone.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n’ont pas été étudiées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les profils de toxicité de l’estradiol et de l’acétate de noréthistérone sont bien connus. Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du résumé des caractéristiques du produit.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Hydroxypropylcellulose

Talc

Stéarate de magnésium

Film-revêtement:

Comprimés blancs:

Hypromellose

Triacétine

Talc

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas réfrigérer. Conserver le récipient dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

1 x 28 comprimés ou 3 x 28 comprimés dans les packs de calendrier.

Le kit de calendrier avec 28 comprimés comprend les 3 parties suivantes:

– La base en polypropylène coloré non transparent.

– Le couvercle en forme d’anneau en polystyrène transparent.

– Le cadran central en polystyrène coloré non transparent.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Limitée

3 Place de la ville, Beehive Ring Road

Gatwick, West Sussex, RH6 0PA

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 03132/0080

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/06/2008

10. Date de révision du texte

Mars 2016

Catégorie juridique

POM.