Kineret 100 mg solution injectable en seringue préremplie


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1. Nom du médicament

Kineret 100 mg / 0,67 ml solution injectable en seringue préremplie.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque seringue préremplie graduée contient 100 mg d’anakinra * pour 0,67 ml (150 mg / ml).

* Antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 humaine (r-metHuIL-1ra) produit dans des cellules d’ Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution limpide et incolore à blanc pouvant contenir des particules amorphes translucides à blanches.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Kineret est indiqué chez les adultes pour le traitement des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en association avec le méthotrexate, avec une réponse inadéquate au méthotrexate seul.

Kineret est indiqué chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons de 8 mois et plus d’un poids corporel de 10 kg ou plus pour le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), notamment:

– Maladie inflammatoire multisystémique néonatale (NOMID) / Syndrome neurologique, cutané et articulaire infantile chronique (CINCA)

– Syndrome de Muckle-Wells (MWS)

– Syndrome auto-inflammatoire familial froid (FCAS)

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Kineret doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la CAPS, respectivement.

Posologie

RA: Adultes

La dose recommandée de Kineret est de 100 mg une fois par jour par injection sous-cutanée. La dose doit être administrée approximativement à la même heure chaque jour.

CAPS: Adultes, adolescents, enfants et nourrissons âgés de 8 mois et plus, pesant au moins 10 kg

Dose de départ:

La dose initiale recommandée dans tous les sous-types de CAPS est de 1-2 mg / kg / jour par injection sous-cutanée. La réponse thérapeutique se traduit principalement par une réduction des symptômes cliniques tels que fièvre, éruption cutanée, douleurs articulaires et maux de tête, mais également dans les marqueurs sériques inflammatoires (taux de CRP / SAA), ou la survenue de poussées.

Dose d’entretien en CAPS doux (FCAS, MWS doux):

Les patients sont habituellement bien contrôlés en maintenant la dose initiale recommandée (1-2 mg / kg / jour).

Dose d’entretien en CAPS sévère (MWS et NOMID / CINCA):

Des augmentations de dose peuvent devenir nécessaires dans les 1-2 mois selon la réponse thérapeutique. La dose d’entretien habituelle en CAPS sévère est de 3-4 mg / kg / jour, pouvant être ajustée à un maximum de 8 mg / kg / jour.

En plus de l’évaluation des symptômes cliniques et des marqueurs inflammatoires en CAPS sévère, les évaluations de l’inflammation du SNC, y compris l’oreille interne (IRM ou TDM, ponction lombaire et audiologie) et les yeux (évaluations ophtalmologiques) sont recommandées après 3 mois traitement, puis tous les 6 mois, jusqu’à ce que des doses thérapeutiques efficaces aient été identifiées. Lorsque les patients sont cliniquement bien contrôlés, une surveillance du SNC et ophtalmologique peut être effectuée chaque année.

Population âgée (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints de PR. La posologie et l’administration sont les mêmes que pour les adultes de 18 à 64 ans.

Les données chez les patients âgés CAPS sont limitées. Aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire.

Population pédiatrique (<18 ans)

RA: L’efficacité de Kineret chez les enfants atteints de PR (AJI) âgés de 0 à 18 ans n’a pas été établie.

CAPS: La posologie et l’administration chez les enfants et les nourrissons de 8 mois et plus d’un poids corporel de 10 kg ou plus sont les mêmes que chez les adultes CAPS, en fonction du poids corporel. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 8 mois.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Kineret doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Kineret ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CL cr <30 ml / minute) (voir rubrique 4.3). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CL cr 50 à 80 ml / minute). En l’absence de données adéquates, Kineret doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CL cr 30 à 50 ml / minute).

Méthode d’administration

Kineret est administré par injection sous-cutanée.

Kineret est fourni prêt à l’emploi dans une seringue préremplie graduée. La seringue pré-remplie graduée permet des doses comprises entre 20 et 100 mg. La dose minimale étant de 20 mg, la seringue ne convient pas aux patients pédiatriques dont le poids corporel est inférieur à 10 kg. La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Les instructions d’utilisation et de manipulation sont données dans la section 6.6.

L’alternance du site d’injection est recommandée pour éviter toute gêne au site d’injection. Le refroidissement du site d’injection, le réchauffement du liquide d’injection, l’utilisation de compresses froides (avant et après l’injection) et l’utilisation de corticostéroïdes topiques et d’antihistaminiques après l’injection peuvent atténuer les signes et les symptômes des réactions au site d’injection.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la section 6.1 ou aux protéines dérivées de E. coli .

Kineret ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CL cr <30 ml / minute) (voir rubrique 4.2).

Le traitement par Kineret ne doit pas être instauré chez les patients présentant une neutropénie (ANC <1,5 x 10 9 / l) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions allergiques

Des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke, ont été signalées peu fréquemment. La majorité de ces réactions étaient des éruptions maculopapulaires ou urticariennes.

En cas de réaction allergique grave, l’administration de Kineret doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Événements hépatiques

Dans les études cliniques chez les patients atteints de PR et de CAPS, des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été observées de façon inhabituelle. Ces élévations n’ont été associées à aucun signe ou symptôme de lésion hépatocellulaire. Au cours de la commercialisation, des cas isolés d’hépatite non infectieuse ont été signalés. Les événements hépatiques survenus après la commercialisation ont principalement été rapportés chez des patients présentant des facteurs prédisposants, par exemple, des antécédents d’élévation des transaminases avant le début du traitement par Kineret.

L’efficacité et l’innocuité de Kineret chez les patients ayant un taux d’ASAT / ALAT ≥ 1,5 fois supérieur à la normale n’ont pas été évaluées.

Infections graves

Kineret a été associé à une incidence accrue d’infections graves (1,8%) par rapport au placebo (0,7%) chez les patients atteints de PR. Pour un petit nombre de patients asthmatiques, l’incidence de l’infection grave était plus élevée chez les patients traités par Kineret (4,5%) que chez les patients traités par placebo (0%), ces infections étaient principalement liées aux voies respiratoires.

L’innocuité et l’efficacité du traitement par Kineret chez les patients atteints d’infections chroniques et graves n’ont pas été évaluées.

Le traitement par Kineret ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives. Le traitement par Kineret doit être interrompu chez les patients atteints de PR en cas d’infection sévère. Chez les patients CAPS traités par Kineret, il existe un risque de poussée de la maladie lors de l’arrêt du traitement par Kineret. Cela devrait être pris en compte lors de la décision d’arrêter Kineret lors d’une infection grave.

Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils administrent Kineret à des patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou présentant des affections sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à des infections.

La sécurité de Kineret chez les individus atteints de tuberculose latente est inconnue. Des cas de tuberculose ont été signalés chez des patients recevant plusieurs schémas thérapeutiques anti-inflammatoires biologiques. Les patients doivent être dépistés pour une tuberculose latente avant d’initier Kineret. Les directives médicales disponibles doivent également être prises en compte.

D’autres thérapies antirhumatismales ont été associées à la réactivation de l’hépatite B. Par conséquent, le dépistage de l’hépatite virale doit être effectué conformément aux directives publiées avant de commencer le traitement par Kineret.

Neutropénie

Kineret était fréquemment associé à une neutropénie (ANC <1,5 x 10 9 / L) dans des études contrôlées contre placebo dans la PR et des cas de neutropénie ont été observés chez des patients atteints de CAPS. Pour plus d’informations sur la neutropénie, voir rubrique 4.8.

Le traitement par Kineret ne doit pas être instauré chez les patients présentant une neutropénie (ANC <1,5 x 10 9 / l). Il est recommandé d’évaluer le nombre de neutrophiles avant de débuter le traitement par Kineret, et tout en recevant Kineret, tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et tous les trimestres par la suite. Chez les patients qui deviennent neutropéniques (ANC <1,5 x 10 9 / l), la surveillance prénatale doit être étroitement surveillée et le traitement par Kineret doit être arrêté. L’innocuité et l’efficacité de Kineret chez les patients atteints de neutropénie n’ont pas été évaluées.

Immunosuppression

L’impact du traitement par Kineret sur la malignité préexistante n’a pas été étudié. Par conséquent, l’utilisation de Kineret chez les patients atteints de malignité préexistante n’est pas recommandée.

Vaccinations

Dans un essai clinique contrôlé contre placebo (n = 126), aucune différence n’a été détectée dans la réponse anticorps anti-tétanos entre les groupes de traitement Kineret et placebo lorsqu’un vaccin anatoxine tétanique / diphtérique a été administré en même temps que Kineret. Aucune donnée n’est disponible sur les effets de la vaccination avec d’autres antigènes inactivés chez les patients recevant Kineret.

Aucune donnée n’est disponible sur les effets de la vaccination en direct ou sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant Kineret. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés simultanément avec Kineret.

Population âgée (≥ 65 ans)

Au total, 752 patients atteints de PR âgés de 65 ans ou plus, dont 163 patients âgés de 75 ans ou plus, ont été étudiés dans le cadre d’essais cliniques. Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. L’expérience dans le traitement des patients âgés atteints de CAPS est limitée. Étant donné qu’il y a une incidence plus élevée d’infections chez les personnes âgées en général, il faut faire preuve de prudence dans le traitement des patients âgés.

Traitement simultané de Kineret et d’antagoniste de TNF

L’administration concomitante de Kineret et d’étanercept a été associée à un risque accru d’infections graves et de neutropénie par rapport à l’étanercept seul chez les patients atteints de PR. Cette combinaison de traitement n’a pas démontré de bénéfice clinique accru.

L’administration concomitante de Kineret et d’étanercept ou d’autres antagonistes du TNF n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 100 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les interactions entre Kineret et d’autres médicaments n’ont pas été étudiées dans des études formelles. Dans les essais cliniques, les interactions entre Kineret et d’autres médicaments (y compris les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, les corticostéroïdes et les DMARD) n’ont pas été observées.

Traitement simultané de Kineret et d’antagoniste de TNF

Dans un essai clinique avec des patients atteints de PR recevant du méthotrexate de fond, les patients traités par Kineret et étanercept présentaient un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par étanercept seul et plus que dans les essais précédents. seul. Le traitement concomitant par Kineret et étanercept n’a pas démontré de bénéfice clinique accru.

L’utilisation concomitante de Kineret avec l’étanercept ou tout autre antagoniste du TNF n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Substrats de cytochrome P450

La formation d’enzymes CYP450 est supprimée par des niveaux accrus de cytokines (par exemple, IL-1) au cours de l’inflammation chronique. Ainsi, on peut s’attendre à ce que pour un antagoniste des récepteurs de l’IL-1, tel que l’anakinra, la formation des enzymes CYP450 puisse être normalisée pendant le traitement. Ceci serait cliniquement pertinent pour les substrats du CYP450 ayant un index thérapeutique étroit (par exemple la warfarine et la phénytoïne). Au début ou à la fin du traitement par Kineret chez ces patients, il peut être pertinent d’envisager une surveillance thérapeutique de l’effet ou de la concentration de ces médicaments et il peut être nécessaire d’ajuster la dose individuelle du médicament.

Pour plus d’informations sur les vaccinations, voir la section 4.4.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La quantité de données provenant de l’utilisation de l’anakinra chez les femmes enceintes est limitée. Cependant, des études de reproduction ont été menées avec Kineret sur des rats et des lapins à des doses allant jusqu’à 100 fois la dose de RA humaine et n’ont révélé aucune preuve d’altération de la fertilité ou de danger pour le fœtus.

Kineret n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

On ne sait pas si les anakinra / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Kineret.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non pertinent.

4.8 Effets indésirables

Dans les études contrôlées par placebo chez les patients atteints de PR, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Kineret étaient les réactions au site d’injection (RSI), qui étaient légères à modérées chez la majorité des patients. La raison la plus fréquente du retrait de l’étude chez les patients atteints de PR traités par Kineret était la réaction au site d’injection. L’incidence des effets indésirables graves dans les études sur la PR à la dose recommandée de Kineret (100 mg / jour) était comparable à celle du placebo (7,1% comparativement à 6,5% dans le groupe placebo). L’incidence des infections graves était plus élevée chez les patients traités par Kineret que chez les patients recevant le placebo (1,8% contre 0,7%). Les diminutions de neutrophiles sont survenues plus fréquemment chez les patients recevant Kineret par rapport au placebo.

Les données sur les effets indésirables chez les patients atteints de CAPS sont basées sur une étude ouverte de 43 patients avec NOMID / CINCA traités avec Kineret pendant 5 ans, avec une exposition totale de Kineret de 159,8 années-patients. Au cours de l’étude de cinq ans, 14 patients (32,6%) ont signalé 24 événements graves. Onze événements graves chez 4 patients (9,3%) ont été considérés comme liés à Kineret. Aucun patient ne s’est retiré du traitement par Kineret en raison d’effets indésirables. Il n’y a aucune indication de cette étude ou d’après les rapports d’effets indésirables post-marketing que le profil de sécurité global chez les patients CAPS est différent de celui chez les patients atteints de PR. Le tableau des effets indésirables ci-dessous s’applique donc au traitement par Kineret chez les patients atteints de PR et de CAPS.

Les réactions défavorables sont énumérées selon la classe d’organe de système de MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système d’organes MedDRA

La fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Commun (≥ 1/100 à <1/10)

Infections graves

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun (≥ 1/100 à <1/10)

Neutropénie

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Les réactions allergiques, y compris les réactions anaphylactiques, angioedème, urticaire et prurit

Troubles du système nerveux

Très commun (≥ 1/10)

Mal de tête

Système hépatobiliaire

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Enzyme hépatique augmentée

Pas connu

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Hépatite non infectieuse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun (≥ 1/10)

Réaction au site d’injection

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Téméraire

Enquêtes

Très commun (≥1 / 10)

Le cholestérol sanguin a augmenté

Infections graves

L’incidence des infections graves dans les études de PR menées à la dose recommandée (100 mg / jour) était de 1,8% chez les patients traités par Kineret et de 0,7% chez les patients traités par placebo. Dans les observations jusqu’à 3 ans, le taux d’infection grave est resté stable au fil du temps. Les infections observées consistaient principalement en des événements bactériens tels que la cellulite, la pneumonie et les infections osseuses et articulaires. La plupart des patients ont poursuivi l’étude du médicament après la résolution de l’infection.

Chez 43 patients atteints de CAPS suivis pendant 5 ans, la fréquence des infections graves était de 0,1 / an, les plus fréquentes étant la pneumonie et la gastro-entérite. Kineret a été temporairement arrêté chez un patient, tous les autres patients ont continué le traitement par Kineret pendant les infections.

Il n’y a pas eu de décès dus à des infections graves dans les études de PR ou de CAPS.

Dans les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et l’expérience post-commercialisation, de rares cas d’infections opportunistes ont été observés et comprenaient des pathogènes fongiques, mycobactériens, bactériens et viraux. Des infections ont été notées dans tous les systèmes d’organes et ont été rapportées chez des patients recevant Kineret seul ou en association avec des agents immunosuppresseurs.

Neutropénie

Dans les études sur la PR contrôlées par placebo avec Kineret, le traitement a été associé à de faibles réductions des valeurs moyennes pour le nombre total de globules blancs et le nombre absolu de neutrophiles (ANC). Une neutropénie (ANC <1,5 x 10 9 / l) a été rapportée chez 2,4% des patients recevant Kineret par rapport à 0,4% des patients sous placebo. Aucun de ces patients n’avait d’infections graves associées à la neutropénie.

Chez 43 patients CAPS suivis pendant jusqu’à 5 ans, une neutropénie a été rapportée chez 2 patients. Les deux épisodes de neutropénie se sont résolus au fil du temps avec la poursuite du traitement par Kineret.

Thrombocytopénie

Dans les études cliniques chez les patients atteints de PR, une thrombocytopénie a été rapportée chez 1,9% des patients traités par rapport à 0,3% dans le groupe placebo. Les thrombocytopénies ont été bénignes, c’est-à-dire que les numérations plaquettaires ont été> 75 x10 9 / L. Une thrombocytopénie légère a également été observée chez les patients atteints de CAPS.

Au cours de l’utilisation de Kineret après sa commercialisation, une thrombocytopénie a été signalée, y compris des cas occasionnels de thrombocytopénie grave (c.-à-d. Des numérations plaquettaires <10 x10 9 / L).

Malignités

Les patients atteints de PR peuvent être exposés à un risque plus élevé (en moyenne 2 à 3 fois) de développer un lymphome. Dans les essais cliniques, alors que les patients traités avec Kineret présentaient une incidence de lymphome plus élevée que le taux attendu dans la population générale, ce taux est en accord avec les taux rapportés en général pour les patients atteints de PR.

Dans les essais cliniques, le taux d’incidence brut de malignité était le même chez les patients traités par Kineret et les patients traités par placebo et ne différait pas de celui de la population générale. De plus, l’incidence globale des tumeurs malignes n’a pas augmenté pendant les 3 années d’exposition du patient à Kineret.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques, un œdème de Quincke, de l’urticaire, des éruptions cutanées et un prurit, ont été signalées peu fréquemment avec Kineret. La majorité de ces réactions étaient des éruptions maculopapulaires ou urticariennes.

Chez 43 patients atteints de CAPS suivis jusqu’à 5 ans, aucun événement allergique n’était grave et aucun événement n’a nécessité l’arrêt du traitement par Kineret.

Immunogénicité

Dans les essais cliniques sur la PR, jusqu’à 3% des patients adultes ont été testés séropositifs au moins une fois au cours de l’étude pour des anticorps capables de neutraliser les effets biologiques de l’anakinra. L’apparition d’anticorps était typiquement transitoire et n’était pas associée à des réactions indésirables cliniques ou à une efficacité réduite. En outre, dans un essai clinique, 6% des patients pédiatriques ont été testés séropositifs au moins une fois au cours de l’étude pour des anticorps capables de neutraliser les effets biologiques de l’anakinra.

La majorité des patients atteints de CAPS dans l’étude 03-AR-0298 ont développé des anticorps anti-drogue d’anakinra. Cela n’a été associé à aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou l’innocuité.

Événements hépatiques

Dans les études cliniques chez les patients atteints de PR et de CAPS, des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été observées de façon inhabituelle. Ces élévations n’ont été associées à aucun signe ou symptôme de lésion hépatocellulaire. Au cours de la commercialisation, des cas isolés d’hépatite non infectieuse ont été signalés. Les événements hépatiques survenant après la commercialisation ont été principalement rapportés chez des patients présentant des facteurs prédisposants, par exemple des antécédents d’élévation des transaminases avant le début du traitement par Kineret.

Réactions au site d’injection

Chez les patients atteints de PR, les réactions indésirables liées au traitement les plus fréquentes et les plus fréquemment rapportées associées à Kineret étaient les RSR. La majorité (95%) des ISR ont été signalées comme étant légères à modérées. Ceux-ci étaient généralement caractérisés par un ou plusieurs des éléments suivants: érythème, ecchymose, inflammation et douleur. À la dose de 100 mg / jour, 71% des patients atteints de PR ont développé une ISR par rapport à 28% des patients traités par placebo. Chez 43 patients atteints de CAPS suivis pendant 5 ans, aucun patient n’a interrompu définitivement ou temporairement le traitement par Kineret en raison de réactions au site d’injection.

ISR apparaissent généralement dans les 2 semaines de traitement et disparaissent dans les 4-6 semaines. Le développement de RSR chez des patients qui n’avaient jamais eu de RSR était rare après le premier mois de traitement.

Augmentation du cholestérol sanguin

Dans les études cliniques de RA, 775 patients traités avec des doses quotidiennes de Kineret de 30mg, 75mg, 150mg, 1mg / kg ou 2mg / kg, il y avait une augmentation de 2,4% à 5,3% du taux de cholestérol total 2 semaines après le début du traitement par Kineret, sans relation dose-réponse. Un schéma similaire a été observé après 24 semaines de traitement par Kineret. Le traitement placebo (n = 213) a entraîné une diminution d’environ 2,2% du taux de cholestérol total à la semaine 2 et de 2,3% à la semaine 24. Aucune donnée n’est disponible sur le cholestérol LDL ou HDL.

Population pédiatrique

Kineret a été étudié chez 36 patients CAPS âgés de 8 mois à <18 ans, jusqu’à 5 ans. À l’exception des infections et des symptômes connexes qui étaient plus fréquemment signalés chez les patients de moins de 2 ans, le profil de sécurité était similaire dans tous les groupes d’âge pédiatriques. Le profil de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé dans les populations adultes et aucun nouveau effet indésirable cliniquement pertinent n’a été observé.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée au cours des essais cliniques chez les patients atteints de PR ou de CAPS.

Dans les études de sepsis, 1015 patients ont reçu Kineret à des doses allant jusqu’à 2 mg / kg / heure iv (~ 35 fois la dose recommandée dans la PR) sur une période de traitement de 72 heures. Le profil d’effets indésirables de ces études ne montre aucune différence globale par rapport à celle observée dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine, code ATC: L04AC03

Anakinra neutralise l’activité biologique de l’interleukine-1α (IL-1α) et de l’interleukine-1β (IL-1β) en inhibant de manière compétitive leur liaison au récepteur de type I de l’interleukine-1 (IL-1RI). L’interleukine-1 (IL-1) est une cytokine pro-inflammatoire pivotante qui intervient dans de nombreuses réponses cellulaires, y compris celles qui sont importantes dans l’inflammation synoviale.

IL-1 se trouve dans le plasma et le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et une corrélation a été rapportée entre les concentrations d’IL-1 dans le plasma et l’activité de la maladie.

L’anakinra inhibe les réponses induites par IL-1 in vitro , y compris l’induction de la production d’oxyde nitrique et de prostaglandine E 2 et / ou de collagénase par les cellules synoviales, les fibroblastes et les chondrocytes.

Des mutations spontanées du gène CIAS1 / NLRP3 ont été identifiées chez une majorité de patients atteints de CAPS. CIAS1 / NLRP3 code pour la cryopyrine, un composant de l’inflammasome. L’inflammasome activé entraîne la maturation protéolytique et la sécrétion d’IL-1β, qui a un large éventail d’effets, y compris une inflammation systémique. Les patients CAPS non traités sont caractérisés par une augmentation de la CRP, de la SAA et de l’IL-6 par rapport aux taux sériques normaux. L’administration de Kineret entraîne une diminution des réactifs de la phase aiguë et une diminution du taux d’expression de l’IL-6 a été observée. Diminution des niveaux de protéines en phase aiguë sont notés dans les premières semaines de traitement.

Efficacité clinique et innocuité dans la PR

L’innocuité et l’efficacité de l’anakinra en association avec le méthotrexate ont été démontrées chez 1790 patients âgés de 18 ans et plus atteints de PR, avec des degrés variables de gravité de la maladie.

Une réponse clinique à l’anakinra est généralement apparue dans les deux semaines suivant le début du traitement et s’est maintenue avec l’administration continue d’anakinra. La réponse clinique maximale était généralement observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement.

Le traitement associant l’anakinra et le méthotrexate démontre une réduction statistiquement et cliniquement significative de la sévérité des signes et des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde chez les patients ayant une réponse inadéquate au méthotrexate seul (38% contre 22% des répondeurs selon les critères ACR 20 ). Des améliorations significatives sont observées dans la douleur, le nombre d’articulations douloureuses, la fonction physique (score HAQ), les réactifs de la phase aiguë et dans l’évaluation globale du patient et du médecin.

Des examens radiologiques ont été entrepris dans une étude clinique avec anakinra. Ceux-ci n’ont montré aucun effet délétère sur le cartilage articulaire.

Efficacité clinique et sécurité en CAPS

L’innocuité et l’efficacité de Kineret ont été démontrées chez des patients atteints de CAPS présentant divers degrés de gravité de la maladie. Dans une étude clinique incluant 43 patients adultes et pédiatriques (36 patients âgés de 8 mois à <18 ans) avec CAPS sévère (NOMID / CINCA et MWS), une réponse clinique à l’anakinra a été observée dans les 10 jours après le début du traitement chez tous les patients. a été maintenue pendant jusqu’à 5 ans avec l’administration continue de Kineret.

Le traitement par Kineret diminue significativement les manifestations de CAPS, y compris une réduction des symptômes fréquents comme la fièvre, les éruptions cutanées, les douleurs articulaires, les maux de tête, la fatigue et les rougeurs oculaires. Une diminution rapide et soutenue des taux de biomarqueurs inflammatoires; le sérum amyloïde A (SAA), la protéine C-réactive (CRP) et le taux de sédimentation des érythrocytes (ESR), et une normalisation des changements hématologiques inflammatoires sont observés. Dans la forme grave de CAPS, le traitement à long terme améliore les manifestations systémiques des organes inflammatoires de l’œil, de l’oreille interne et du SNC. L’acuité auditive et visuelle ne s’est pas détériorée davantage pendant le traitement par anakinra.

L’analyse des effets indésirables émergents du traitement classés par la présence de la mutation CIAS1 a montré qu’il n’y avait pas de différences majeures entre les groupes CIAS1 et non CIAS1 dans les taux de déclaration d’EI, respectivement 7,4 et 9,2. Des taux similaires ont été obtenus pour les groupes au niveau SOC, sauf pour les troubles oculaires avec 55 EI (taux 0,5), dont 35 hyperhémie oculaire (qui pourrait aussi être un symptôme de CAPS) dans le groupe CIAS1, et 4 EI dans le groupe non Groupe CIAS1 (taux 0,1).

Population pédiatrique

Globalement, le profil d’efficacité et de tolérance de Kineret est comparable chez les patients adultes et chez les patients CAPS pédiatriques.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats d’études réalisées avec Kineret dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique du CAPS et du RA (JIA) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Sécurité chez les patients pédiatriques atteints de PR (AJI)

Kineret a été étudié dans un seul essai multicentrique randomisé et en aveugle chez 86 patients polyarticulaires polyarthritiques polyarthritiques juvéniles (JRA âgés de 2 à 17 ans) recevant une dose de 1 mg / kg par voie sous-cutanée par jour, jusqu’à une dose maximale de 100 mg . Les 50 patients ayant obtenu une réponse clinique après un rodage ouvert de 12 semaines ont été randomisés en Kineret (25 patients) ou en placebo (25 patients), administrés quotidiennement pendant 16 semaines supplémentaires. Un sous-groupe de ces patients a poursuivi un traitement en ouvert avec Kineret pendant un an dans le cadre d’une étude d’extension complémentaire. Un profil d’événements indésirables similaire à celui observé chez les patients adultes atteints de PR a été observé dans ces études. Ces données d’étude sont insuffisantes pour démontrer l’efficacité et, par conséquent, Kineret n’est pas recommandé pour l’utilisation pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile.

Immunogénicité

Voir la section 4.8.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La biodisponibilité absolue de l’anakinra après une injection sous-cutanée de 70 mg chez des sujets sains (n = 11) est de 95%. Le processus d’absorption est le facteur limitant la disparition de l’anakinra du plasma après injection sous-cutanée. Chez les sujets atteints de PR, les concentrations plasmatiques maximales d’anakinra sont survenues entre 3 et 7 heures après l’administration sous-cutanée d’anakinra à des doses cliniquement pertinentes (1 à 2 mg / kg, n = 18). La concentration plasmatique diminuait sans phase de distribution discernable et la demi-vie terminale allait de 4 à 6 heures. Chez les patients atteints de PR, aucune accumulation inattendue d’anakinra n’a été observée après des doses sous-cutanées quotidiennes allant jusqu’à 24 semaines. Les estimations moyennes de la clairance (CL / F) et du volume de distribution (Vd / F) par analyse de population des données de deux études pharmacocinétiques chez 35 patients atteints de PR étaient respectivement de 105 (27) mL / min et 18,5 (11) L . Les données humaines et animales ont démontré que le rein est le principal organe responsable de l’élimination de l’anakinra. La clairance de l’anakinra chez les patients atteints de PR a augmenté avec l’augmentation de la clairance de la créatinine.

L’influence des covariables démographiques sur la pharmacocinétique de l’anakinra a été étudiée en utilisant une analyse pharmacocinétique de population comprenant 341 patients recevant quotidiennement l’injection sous-cutanée d’anakinra à des doses de 30, 75 et 150 mg pendant 24 semaines. La clairance estimée de l’anakinra augmente avec l’augmentation de la clairance de la créatinine et du poids corporel. L’analyse pharmacocinétique de population a démontré que la clairance plasmatique moyenne après administration en bolus sous-cutané était environ 14% plus élevée chez les hommes que chez les femmes et environ 10% plus élevée chez les sujets de moins de 65 ans que chez les sujets de 65 ans et plus. Cependant, après ajustement pour la clairance de la créatinine et le poids corporel, le sexe et l’âge n’étaient pas des facteurs significatifs pour la clairance plasmatique moyenne. Aucun ajustement de la dose n’est requis en fonction de l’âge ou du sexe.

En général, la pharmacocinétique chez les patients atteints de CAPS est similaire à celle des patients atteints de PR. Chez les patients atteints de CAPS, la linéarité de dose approximative avec une légère tendance à une augmentation plus élevée que proportionnelle a été notée. Les données pharmacocinétiques chez les enfants de moins de 4 ans font défaut, mais l’expérience clinique est disponible à partir de l’âge de 8 mois, et lorsqu’elles ont débuté à la dose quotidienne recommandée de 1 à 2 mg / kg, aucun problème d’innocuité n’a été identifié. Les données pharmacocinétiques manquent chez les patients âgés CAPS. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien a été démontrée.

Insuffisance hépatique

Une étude incluant 12 patients présentant un dysfonctionnement hépatique (classe B de Child-Pugh) ayant reçu une seule dose intraveineuse de 1 mg / kg a été réalisée. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents des volontaires sains, si ce n’est une diminution de la clairance d’environ 30% par rapport aux données d’une étude avec des volontaires sains. Une diminution correspondante de la clairance de la créatinine a été observée dans la population d’insuffisance hépatique. En conséquence, la diminution de la clairance s’explique probablement par une diminution de la fonction rénale dans cette population. Ces données confirment qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique de classe B de Child-Pugh. Voir rubrique 4.2.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique moyenne de Kineret chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 mL / min) et modérée (clairance de la créatinine 30-49 mL / min) a été réduite de 16% et de 50%, respectivement. En cas d’insuffisance rénale sévère et d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <30 mL / min), la clairance plasmatique moyenne a diminué de 70% et de 75%, respectivement. Moins de 2,5% de la dose administrée de Kineret ont été éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire. Ces données confirment qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr 50 à 80 ml / minute). Voir la section 4.2.

5.3 Données de sécurité précliniques

Anakinra n’a eu aucun effet observé sur la fertilité, le développement précoce, le développement embryo-fœtal ou le développement périnatal et postnatal chez le rat à des doses allant jusqu’à 100 fois la dose humaine. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal chez le lapin n’a été observé à des doses 100 fois supérieures à la dose humaine.

Dans une batterie standard de tests conçus pour identifier les dangers liés à l’ADN, l’anakinra n’a pas provoqué de mutations des gènes des cellules bactériennes ou mammaliennes. L’anakinra n’a pas non plus augmenté l’incidence des anomalies chromosomiques ou des micronoyaux dans les cellules de la moelle osseuse chez la souris. Des études à long terme n’ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel carcinogène de l’anakinra. Les données provenant de souris surexprimant des souris knock-out mutantes IL-1ra et IL-1ra, n’indiquent pas un risque accru de développement tumoral.

Une étude formelle d’interaction toxicologique et toxicocinétique chez des rats n’a révélé aucune preuve que Kineret modifie le profil toxicologique ou pharmacocinétique du méthotrexate.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide citrique anhydre

Chlorure de sodium

Edétate disodique dihydraté

Polysorbate 80

Hydroxyde de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans le récipient d’origine afin de protéger de la lumière.

Aux fins d’utilisation ambulatoire, Kineret peut être retiré du réfrigérateur pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25 ° C, sans dépasser la date de péremption. À la fin de cette période, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur et doit être éliminé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

0,67 ml de solution injectable dans une seringue pré-remplie graduée (verre de type I) avec un bouchon plongeur (caoutchouc bromobutyle) et une aiguille de calibre 29. La seringue préremplie comporte un protecteur d’aiguille en plastique rigide externe fixé à un couvre-aiguille interne. Aucun des composants de la seringue ou du protège-aiguille n’est fabriqué avec du latex de caoutchouc naturel.

Conditionnements de 1, 7 ou 28 (multipack contenant 4 paquets de 7 seringues préremplies). Seringues préremplies.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Kineret est une solution stérile non conservée. Pour usage unique seulement.

Ne pas secouer. Laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante avant l’injection.

Avant l’administration, inspecter visuellement la solution pour les particules et la décoloration. Seules des solutions limpides, incolores à blanches, susceptibles de contenir des particules amorphes translucides à blanches, doivent être injectées.

La présence de ces particules n’affecte pas la qualité du produit.

La seringue préremplie est à usage unique seulement. Jetez tout médicament non utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Suédois Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/02/203/005 – 1 paquet

EU / 1/02/203/006 – Paquet de 7

EU / 1/02/203/007 – Paquet de 28

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 8 mars 2002

Date du dernier renouvellement: 20 mars 2007

10. Date de révision du texte

10/05/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu