Kevzara 150 mg solution injectable en stylo prérempli


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Kevzara 150 mg solution injectable en seringue préremplie

Kevzara 150 mg solution injectable en stylo prérempli

Kevzara 200 mg solution injectable en seringue préremplie

Kevzara 200 mg solution injectable en stylo prérempli

2. Composition qualitative et quantitative

150 mg solution injectable

Chaque seringue préremplie à dose unique contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg / ml).

Chaque stylo prérempli à dose unique contient 150 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (131,6 mg / ml).

200 mg solution injectable

Chaque seringue préremplie à dose unique contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg / ml).

Chaque stylo prérempli à dose unique contient 200 mg de sarilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg / ml).

Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain sélectif pour le récepteur de l’interleukine-6 (IL-6), produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection)

Solution stérile limpide, incolore à jaune pâle d’environ pH 6,0.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Kevzara en association avec le méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère chez les patients adultes ayant répondu insuffisamment ou intolérants à un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). Kevzara peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inapproprié (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par des professionnels de la santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les patients traités avec Kevzara doivent recevoir la carte d’alerte du patient.

Posologie

La dose recommandée de Kevzara est de 200 mg toutes les 2 semaines, administrée par injection sous-cutanée.

La réduction de la dose de 200 mg une fois toutes les deux semaines à 150 mg une fois toutes les deux semaines est recommandée pour la gestion de la neutropénie, de la thrombocytopénie et des élévations des enzymes hépatiques.

Modification de dose:

Le traitement par Kevzara doit être interrompu chez les patients qui développent une infection grave jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.

Le début du traitement par Kevzara n’est pas recommandé chez les patients ayant un faible nombre de neutrophiles, c’est-à-dire un nombre absolu de neutrophiles (NAN) inférieur à 2 x 10 9 / L.

Le début du traitement par Kevzara n’est pas recommandé chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 150 x 10 3 / μL.

Modifications posologiques recommandées en cas de neutropénie, de thrombocytopénie ou d’élévation des enzymes hépatiques (voir rubriques 4.4 et 4.8):

Nombre absolu de neutrophiles faible (voir rubrique 5.1)

Valeur du laboratoire (cellules x 10 9 / L)

Recommandation

ANC supérieur à 1

La dose actuelle de Kevzara doit être maintenue.

ANC 0.5-1

Le traitement avec Kevzara doit être suspendu jusqu’à> 1 x 10 9 / L.

Kevzara peut alors être repris à 150 mg toutes les 2 semaines et augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines comme cliniquement approprié.

ANC inférieur à 0,5

Le traitement par Kevzara doit être arrêté.

Faible nombre de plaquettes

Valeur de laboratoire (cellules x 10 3 / μL)

Recommandation

50 à 100

Le traitement avec Kevzara doit être suspendu jusqu’à> 100 x 10 3 / μL.

Kevzara peut alors être repris à 150 mg toutes les 2 semaines et augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines comme cliniquement approprié.

Moins de 50

Si confirmé par des tests répétés, le traitement par Kevzara doit être interrompu.

Anomalies enzymatiques du foie

Valeur de laboratoire

Recommandation

ALT> 1 à 3 x Limite supérieure de la normale (LSN)

Une modification de la dose cliniquement appropriée des ARMM concomitants devrait être envisagée.

ALT> 3 à 5 x ULN

Le traitement par Kevzara doit être suspendu jusqu’à <3 x LSN.

Kevzara peut alors être repris à 150 mg toutes les 2 semaines et augmenté à 200 mg toutes les 2 semaines comme cliniquement approprié.

ALT> 5 x ULN

Le traitement par Kevzara doit être arrêté.

Dose oubliée

Si une dose de Kevzara est oubliée et que la dose oubliée a été prise 3 jours ou moins, la dose suivante doit être administrée dès que possible. La dose suivante doit être administrée à l’heure prévue. Si la dose oubliée a été prise 4 jours ou plus, la dose suivante doit être administrée à la prochaine heure prévue, la dose ne doit pas être doublée.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Kevzara n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de Kevzara n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris les patients ayant une sérologie positive pour le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC) (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique :

L’innocuité et l’efficacité de Kevzara chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Utilisation sous-cutanée.

La quantité totale (1,14 ml) de la seringue préremplie / stylo prérempli doit être administrée par injection sous-cutanée. Les sites d’injection (abdomen, cuisse et bras) doivent être tournés à chaque injection. Kevzara ne doit pas être injecté dans une peau tendre, abîmée ou présentant des ecchymoses ou des cicatrices.

Un patient peut auto-injecter Kevzara ou l’aidant du patient peut administrer Kevzara si leur professionnel de la santé détermine qu’il est approprié. Une formation appropriée devrait être fournie aux patients et / ou aux soignants sur la préparation et l’administration de Kevzara avant l’utilisation.

Pour plus de détails sur l’administration de ce médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections sévères actives (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité de Kevzara

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Infections graves

Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement de signes et symptômes d’infection pendant le traitement par Kevzara (voir rubriques 4.2 et 4.8). L’incidence des infections étant plus élevée dans la population âgée en général, il convient de faire preuve de prudence lors du traitement des personnes âgées.

Kevzara ne doit pas être administré chez les patients présentant une infection active, y compris des infections localisées. Envisager les risques et les avantages du traitement avant d’initier Kevzara chez les patients qui ont:

• infection chronique ou récurrente;

• antécédents d’infections graves ou opportunistes;

• infection par le VIH;

• les conditions sous-jacentes qui peuvent les prédisposer à l’infection;

• été exposé à la tuberculose; ou

• vécu ou voyagé dans des zones de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques.

Le traitement par Kevzara doit être interrompu si un patient développe une infection grave ou une infection opportuniste.

Un patient qui développe une infection pendant le traitement par Kevzara doit également subir un test de diagnostic rapide et complet approprié pour un patient immunodéprimé; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé.

Des infections graves et parfois fatales dues à des pathogènes bactériens, mycobactériens, fongiques invasifs, viraux ou autres pathogènes opportunistes ont été rapportées chez des patients recevant des agents immunosuppresseurs, y compris Kevzara pour la PR. Les infections graves les plus fréquemment observées avec Kevzara comprenaient la pneumonie et la cellulite (voir rubrique 4.8). Parmi les infections opportunistes, la tuberculose, la candidose et la pneumocystose ont été rapportées avec Kevzara. Dans des cas isolés, des infections disséminées plutôt que localisées ont été observées chez des patients prenant souvent des immunosuppresseurs concomitants tels que le MTX ou des corticostéroïdes, qui en plus de la PR peuvent les prédisposer aux infections.

Tuberculose

Les patients doivent être évalués pour les facteurs de risque de tuberculose et testés pour l’infection latente avant de commencer le traitement avec Kevzara. Les patients atteints de tuberculose latente ou active doivent être traités par un traitement antimycobactérien standard avant d’initier Kevzara. Envisager un traitement antituberculeux avant l’instauration du traitement par Kevzara chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez lesquels un traitement approprié ne peut être confirmé et chez les patients ayant un test négatif de tuberculose latente mais présentant des facteurs de risque d’infection tuberculeuse. Lorsque l’on envisage un traitement antituberculeux, il peut être approprié de consulter un médecin spécialisé dans la tuberculose.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement des signes et des symptômes de la tuberculose, y compris les patients qui ont été testés négatifs pour l’infection tuberculeuse latente avant de commencer le traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale a été rapportée avec des thérapies biologiques immunosuppressives. Des cas d’herpès zoster ont été observés dans des études cliniques avec Kevzara. Aucun cas de réactivation de l’hépatite B n’a été signalé dans les études cliniques. Cependant, les patients qui étaient à risque de réactivation ont été exclus.

Paramètres de laboratoire

Nombre de neutrophiles

Le traitement par Kevzara a été associé à une incidence plus élevée de diminution des ANC. La diminution des NAN n’était pas associée à une incidence plus élevée d’infections, y compris d’infections graves.

• L’instauration d’un traitement par Kevzara n’est pas recommandée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est faible, c’est-à-dire dont le score ANC est inférieur à 2 x 10 9 / L. Chez les patients qui développent un ANC inférieur à 0,5 x 10 9 / L, le traitement par Kevzara doit être arrêté.

• La numération des neutrophiles doit être surveillée 4 à 8 semaines après le début du traitement et selon le jugement clinique par la suite. Pour les modifications de dose recommandées sur la base des résultats de l’ANC, voir rubrique 4.2.

• Sur la base de la pharmacodynamie des modifications de la CPN, utiliser les résultats obtenus à la fin de l’intervalle posologique en considérant la modification de dose (voir rubrique 5.1).

La numération plaquettaire

Le traitement par Kevzara a été associé à une réduction du nombre de plaquettes dans les études cliniques. La réduction des plaquettes n’était pas associée à des événements hémorragiques (voir rubrique 4.8).

• Le début du traitement par Kevzara n’est pas recommandé chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 150 x10 3 / μL. Chez les patients présentant une numération plaquettaire inférieure à 50 x 10 3 / μL, le traitement par Kevzara doit être arrêté.

• La numération plaquettaire doit être surveillée 4 à 8 semaines après le début du traitement et selon le jugement clinique par la suite. Pour les modifications de dose recommandées basées sur le nombre de plaquettes, voir rubrique 4.2.

Des enzymes hépatiques

Le traitement par Kevzara était associé à une incidence plus élevée d’élévations des transaminases. Ces élévations étaient transitoires et n’ont pas entraîné de lésion hépatique cliniquement évidente dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence et de l’amplitude de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, le MTX) ont été utilisés en association avec Kevzara.

Le début du traitement par Kevzara n’est pas recommandé chez les patients présentant des taux élevés de transaminases, d’ALAT ou d’AST supérieurs à 1,5 fois la LSN. Chez les patients qui développent une ALT élevée supérieure à 5 fois la LSN, le traitement par Kevzara doit être arrêté (voir rubrique 4.2).

Les taux d’ALAT et d’AST doivent être surveillés 4 à 8 semaines après le début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Lorsque cliniquement indiqué, envisager d’autres tests de la fonction hépatique tels que la bilirubine. Pour les modifications posologiques recommandées en fonction des élévations des transaminases, voir rubrique 4.2.

Anomalies lipidiques

Les niveaux de lipides peuvent être réduits chez les patients souffrant d’inflammation chronique. Le traitement par Kevzara était associé à une augmentation des paramètres lipidiques tels que le cholestérol LDL, le cholestérol HDL et / ou les triglycérides (voir rubrique 4.8).

Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 4 à 8 semaines après le début du traitement par Kevzara, puis à intervalles d’environ 6 mois.

Les patients doivent être pris en charge conformément aux directives cliniques pour la prise en charge de l’hyperlipidémie.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés dans des études cliniques, principalement en tant que complications de la diverticulite. Utilisez Kevzara avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients présentant des symptômes abdominaux débutants tels que des douleurs persistantes avec fièvre doivent être évalués rapidement (voir rubrique 4.8).

Malignités

Le traitement par immunosuppresseurs peut entraîner un risque accru de tumeurs malignes. L’impact du traitement par Kevzara sur le développement de tumeurs malignes n’est pas connu mais des tumeurs malignes ont été rapportées dans les études cliniques (voir rubrique 4.8).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec Kevzara (voir rubrique 4.8) . Les réactions d’hypersensibilité les plus fréquentes étaient des éruptions cutanées, des éruptions cutanées et de l’urticaire au point d’injection. Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes d’une réaction d’hypersensibilité. En cas d’anaphylaxie ou d’une autre réaction d’hypersensibilité, l’administration de Kevzara doit être arrêtée immédiatement. Kevzara ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au sarilumab (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Le traitement par Kevzara n’est pas recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique évolutive ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Vaccinations

Éviter l’utilisation concomitante de vaccins vivants et de vaccins vivants atténués pendant le traitement par Kevzara, car la sécurité clinique n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire de l’infection par les personnes recevant des vaccins vivants aux patients recevant Kevzara. Avant d’initier Kevzara, il est recommandé que tous les patients soient mis au courant de toutes les vaccinations en accord avec les directives d’immunisation en vigueur. L’intervalle entre les vaccinations vivantes et le début du traitement par Kevzara doit être conforme aux directives de vaccination actuelles concernant les agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.5).

Risque cardiovasculaire

Les patients atteints de PR présentent un risque accru de troubles cardiovasculaires et les facteurs de risque (p. Ex., Hypertension, hyperlipidémie) doivent être pris en charge dans le cadre de la norme de soins habituelle.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’exposition au sarilumab n’a pas été modifiée lors de l’administration concomitante de MTX d’après les analyses pharmacocinétiques de population et les comparaisons entre études. L’exposition au MTX ne devrait pas être modifiée par l’administration concomitante de sarilumab; Cependant, aucune donnée clinique n’a été recueillie. Kevzara n’a pas été étudié en association avec des inhibiteurs de Janus kinase (JAK) ou des DMARD biologiques tels que les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF).

Diverses études in vitro et in vivo sur des humains ont montré que les cytokines et les modulateurs des cytokines peuvent influencer l’expression et l’activité des enzymes spécifiques du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4) et donc modifier la pharmacocinétique de médicaments administrés en concomitance qui sont des substrats de ces enzymes. Des niveaux élevés d’interleukine-6 (IL-6) peuvent réguler à la baisse l’activité des CYP, par exemple chez les patients atteints de PR, et donc augmenter les taux de médicament par rapport aux sujets sans PR. Le blocage de la signalisation de l’IL-6 par des antagonistes de l’IL-6Rα tels que le sarilumab pourrait inverser l’effet inhibiteur de l’IL-6 et restaurer l’activité du CYP, entraînant une modification des concentrations de médicaments.

La modulation de l’effet de l’IL-6 sur les enzymes CYP par le sarilumab peut être cliniquement pertinente pour les substrats du CYP avec un index thérapeutique étroit, où la dose est ajustée individuellement. Lors de l’instauration ou de l’arrêt de Kevzara chez les patients traités par des médicaments CYP, un suivi thérapeutique de l’effet (par ex. Warfarine) ou de la concentration médicamenteuse (théophylline) doit être effectué et la dose individuelle du médicament ajustée au besoin.

La prudence s’impose chez les patients qui commencent le traitement par Kevzara pendant le traitement avec les substrats du CYP3A4 (par exemple, les contraceptifs oraux ou les statines), Kevzara pouvant inverser l’effet inhibiteur de l’IL-6 et restaurer l’activité du CYP3A4. . (voir rubrique 5.2). L’interaction du sarilumab avec les substrats d’autres CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) n’a pas été étudiée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois après le traitement.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du sarilumab chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Kevzara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par le sarilumab.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le sarilumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. L’excrétion du sarilumab dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal (voir rubrique 5.3).

Comme les IgG1 sont excrétées dans le lait maternel , il faut décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par sarilumab doit être interrompu, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet du sarilumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont montré aucune altération de la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kevzara n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions défavorables les plus fréquemment observées avec Kevzara dans les études cliniques ont été la neutropénie, l’augmentation d’ALT, l’érythème au site d’injection, les infections des voies respiratoires supérieures et les infections des voies urinaires. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

L’innocuité de Kevzara en association avec les ARMM a été évaluée sur la base des données de sept études cliniques, dont deux étaient contrôlées par placebo, comprenant 2887 patients (population à long terme pour l’innocuité). Parmi ceux-ci, 2170 patients ont reçu Kevzara pendant au moins 24 semaines, 1546 pendant au moins 48 semaines, 1020 pendant au moins 96 semaines et 624 pendant au moins 144 semaines.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: effets indésirables dans les études cliniques contrôlées

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Commun

Infection des voies respiratoires supérieures

Infection urinaire

Nasopharyngite

Herpès oral

Troubles du système sanguin et lymphatique

très commun

Neutropénie

Commun

Thrombocytopénie

Métabolisme et troubles nutritionnels

Commun

Hypercholestérolémie

Hypertriglycéridémie

Troubles hépatobiliaires

Commun

Les transaminases ont augmenté

Troubles généraux et conditions du site d’administration

Commun

Érythème au site d’injection

Prurit du site d’injection

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Dans la population contrôlée par placebo, les taux d’infection étaient de 84,5, 81,0 et 75,1 événements par 100 patients-années, respectivement dans les groupes recevant 200 mg et 150 mg de Kevzara + DMARD et placebo + DMARD. Les infections les plus fréquemment signalées (5% à 7% des patients) étaient les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires et la rhinopharyngite . Les taux d’infections graves étaient respectivement de 4,3, 3,0 et 3,1 événements par 100 patients-années, respectivement dans les groupes recevant 200 mg, 150 mg de Kevzara + DMARD et placebo + DMARD.

Dans la population d’innocuité à long terme des DMZ de Kevzara +, les taux d’infections et d’infections graves étaient respectivement de 57,3 et de 3,4 événements par 100 années-patients.

Les infections graves les plus fréquemment observées comprenaient la pneumonie et la cellulite. Des cas d’infection opportuniste ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Les taux globaux d’infections et d’infections graves dans la population de monothérapie de Kevzara étaient en accord avec les taux de la population de Kevzara + DMARDs.

Perforation gastro-intestinale

Dans la population contrôlée par placebo, un patient traité par Kevzara a présenté une perforation gastro-intestinale (0,11 événement pour 100 patients-années). Dans la population d’innocuité à long terme de l’ARM de Kevzara +, le taux de perforations gastro-intestinales était de 0,14 événement par 100 années-patients.

Les rapports de perforation gastro-intestinale ont été principalement rapportés comme des complications de la diverticulite, y compris une perforation gastro-intestinale et un abcès. La plupart des patients qui ont développé des perforations gastro-intestinales prenaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du méthotrexate en concomitance. La contribution de ces médicaments concomitants par rapport à Kevzara dans le développement des perforations gastro-intestinales n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Aucun cas de perforation gastro-intestinale n’a été signalé dans la population de monothérapie de Kevzara.

Réactions d’hypersensibilité

Dans la population contrôlée par placebo, la proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison de réactions d’hypersensibilité était plus élevée chez les patients traités par Kevzara (0,9% dans le groupe 200 mg, 0,5% dans le groupe 150 mg) que le placebo (0,2%). Les taux d’abandon dus à l’hypersensibilité dans la population à long terme d’innocuité de Kevzara + DMARD et dans la population de monothérapie de Kevzara étaient en accord avec la population contrôlée par placebo. Dans la population contrôlée par placebo, 0,2% des patients traités par Kevzara 200 mg q2w + DMARD ont rapporté des effets indésirables graves de réactions d’hypersensibilité, et aucun du groupe Kevzara 150 mg q2w + DMARD.

Réactions au site d’injection

Dans la population contrôlée par placebo, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez respectivement 9,5%, 8% et 1,4% des patients recevant Kevzara 200 mg, 150 mg et un placebo. Ces réactions au site d’injection (y compris l’érythème et le prurit) étaient d’intensité légère pour la majorité des patients. Deux patients sous Kevzara (0,2%) ont arrêté le traitement en raison de réactions au site d’injection.

Anomalies de laboratoire

Pour permettre une comparaison directe de la fréquence des anomalies de laboratoire entre le placebo et le traitement actif, les données des semaines 0-12 ont été utilisées car c’était avant que les patients soient autorisés à passer du placebo à Kevzara.

Nombre de neutrophiles

Des réductions du nombre de neutrophiles inférieures à 1 x 10 9 / L sont survenues chez 6,4% et 3,6% des patients du groupe Kevzara + DMARDs à 200 mg et à 150 mg, respectivement, comparativement à aucun patient du groupe placebo + DMARD. Des diminutions du nombre de neutrophiles inférieures à 0,5 x 10 9 / L sont survenues chez 0,8% et 0,6% des patients dans les groupes recevant 200 mg et 150 mg de Kevzara + DMARD, respectivement. Chez les patients présentant une diminution du nombre absolu de neutrophiles (ANC), une modification du schéma thérapeutique, telle qu’une interruption du traitement par Kevzara ou une réduction de la dose, a entraîné une augmentation ou une normalisation de la NAN (voir rubrique 4.2) . La diminution des NAN n’était pas associée à une incidence plus élevée d’infections, y compris d’infections graves.

Dans la population de sécurité à long terme de Kevzara + DMARDs et dans la population de monothérapie de Kevzara, les observations sur les neutrophiles étaient en accord avec celles observées dans la population contrôlée par placebo (voir rubrique 4.4).

La numération plaquettaire

Une diminution de la numération plaquettaire inférieure à 100 x 10 3 / μL a été observée chez 1,2% et 0,6% des patients traités par 200 mg et 150 mg de Kevzara + DMARD respectivement, comparativement à aucun patient sous placebo + DMARD .

Dans la population à long terme d’innocuité de Kevzara + DMARDs et dans la population de monothérapie de Kevzara, les observations sur la numération plaquettaire étaient en accord avec celles observées dans la population contrôlée par placebo.

Aucun événement hémorragique n’a été associé à une diminution du nombre de plaquettes.

Des enzymes hépatiques

Les anomalies des enzymes hépatiques sont résumées dans le tableau 2. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du schéma thérapeutique, telle qu’une interruption de Kevzara ou une réduction de dose, a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.2). Ces élévations n’étaient pas associées à des augmentations cliniquement significatives de la bilirubine directe, ni à des manifestations cliniques d’hépatite ou d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Tableau 2: Incidence des anomalies des enzymes hépatiques dans les études cliniques contrôlées

Placebo + DMARD

N = 661

Kevzara 150 mg + DMARD

N = 660

Kevzara 200 mg + DMARD

N = 661

Kevzara en monothérapie toute dose

N = 467

AST

> 3 x ULN – 5 x ULN

0%

1,2%

1,1%

1,1%

> 5 x ULN

0%

0,6%

0,2%

0%

ALT

> 3 x ULN – 5 x ULN

0,6%

3,2%

2,4%

1,9%

> 5 x ULN

0%

1,1%

0,8%

0,2%

Lipides

Les paramètres lipidiques (LDL, HDL et triglycérides) ont été évalués pour la première fois 4 semaines après le début du traitement par Kevzara + DMARD dans la population contrôlée par placebo. À la semaine 4, le LDL moyen a augmenté de 14 mg / dL; les triglycérides moyens ont augmenté de 23 mg / dL; et le HDL moyen a augmenté de 3 mg / dL. Après la semaine 4, aucune augmentation supplémentaire n’a été observée. Il n’y avait pas de différences significatives entre les doses.

Dans la population d’innocuité à long terme de Kevzara + DMARDs et dans la population de monothérapie de Kevzara, les observations dans les paramètres lipidiques étaient en accord avec celles observées dans la population contrôlée par placebo.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité avec Kevzara.

Dans la population contrôlée par placebo, 4,0%, 5,6% et 2,0% des patients traités par Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD et placebo + DMARD respectivement, ont montré une réponse positive dans l’anticorps anti-drogue (ADA) essai. Des réponses positives dans le test de l’anticorps neutralisant (NAb) ont été détectées chez 1,0%, 1,6% et 0,2% des patients recevant respectivement 200 mg de Kevzara, 150 mg de Kevzara et un placebo.

Dans la population en monothérapie de Kevzara, les observations étaient cohérentes avec la population de DMZ de Kevzara +.

La formation d’anticorps anti-médicament (ADA) peut affecter la pharmacocinétique de Kevzara. Aucune corrélation n’a été observée entre le développement de l’ADA et la perte d’efficacité ou les événements indésirables.

La détection d’une réponse immunitaire dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité des dosages utilisés et des conditions d’essai. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps contre Kevzara avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

Malignités

Dans la population contrôlée par placebo, les tumeurs malignes sont survenues au même rythme chez les patients recevant soit un traitement par Kevzara + DMARD, soit un traitement par placebo + DMARD (1,0 événement pour 100 patients-années).

Dans la population de sécurité à long terme de Kevzara + DMARDs et dans la population de monothérapie de Kevzara, les taux de tumeurs malignes étaient en accord avec le taux observé dans la population contrôlée par placebo (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du système national de déclaration énuméré ci-dessous

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Il y a des données limitées disponibles sur le surdosage avec Kevzara. Il n’y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de Kevzara. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, traité de façon symptomatique et des mesures de soutien doivent être mises en place selon les besoins.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine, code ATC: L04AC14

Mécanisme d’action

Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain (sous-type IgG1) qui se lie spécifiquement aux récepteurs IL-6 solubles et membranaires (IL-6Rα), et inhibe la signalisation médiée par l’IL-6 qui implique la glycoprotéine 130 (gp130) le transducteur de signal et l’activateur de la transcription-3 (STAT-3).

Dans les essais fonctionnels sur des cellules humaines, le sarilumab était capable de bloquer la voie de signalisation de l’IL-6, mesurée en tant qu’inhibition de STAT-3, seulement en présence d’IL-6.

IL-6 est une cytokine pléiotropique qui stimule diverses réponses cellulaires telles que la prolifération, la différenciation, la survie et l’apoptose et peut activer les hépatocytes pour libérer des protéines de phase aiguë, notamment la protéine C-réactive (CRP) et l’amyloïde sérique A. -6 se trouvent dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et jouent un rôle important dans l’inflammation pathologique et la destruction articulaire qui sont les caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde. L’IL-6 est impliquée dans divers processus physiologiques tels que la migration et l’activation des lymphocytes T, des lymphocytes B, des monocytes et des ostéoclastes entraînant une inflammation systémique, une inflammation synoviale et une érosion osseuse chez les patients atteints de PR.

L’activité du sarilumab dans la réduction de l’inflammation est associée à des modifications en laboratoire telles qu’une diminution de la NAN et une élévation des lipides (voir rubrique 4.4).

Effets pharmacodynamiques

Après l’administration sous-cutanée de doses uniques de 200 mg et de 150 mg de sarilumab chez des patients atteints de PR, on a observé une réduction rapide des taux de CRP. Les taux ont été réduits à la normale dès 4 jours après le début du traitement. Après l’administration d’une dose unique de sarilumab, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la NAN a diminué au nadir entre 3 et 4 jours et s’est ensuite rétablie vers la valeur initiale (voir rubrique 4.4). Le traitement par le sarilumab a entraîné une diminution du fibrinogène et du sérum amyloïde A et une augmentation de l’hémoglobine et de la sérumalbumine.

Efficacité clinique

L’efficacité et l’innocuité de Kevzara ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées (MOBILITY et TARGET étaient des études contrôlées contre placebo et MONARCH était une étude comparative contrôlée) chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints de rhumatisme modéré à sévère. l’arthrite diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients avaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulaires enflées au départ.

Etudes contrôlées par placebo

MOBILITY a évalué 1197 patients atteints de PR ayant une réponse clinique inadéquate au MTX. Les patients ont reçu Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg, ou un placebo toutes les 2 semaines avec MTX concomitant. Les critères principaux étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24, les changements par rapport aux valeurs initiales du score HAQ-DI à la semaine 16 et le changement par rapport à la ligne de base dans le score total de Sharp modifié par van der Heijde. (mTSS) à la semaine 52.

TARGET a évalué 546 patients atteints de PR qui avaient une réponse clinique inadéquate ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs antagonistes du TNF-α. Les patients ont reçu Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg, ou un placebo toutes les 2 semaines avec des DMARD conventionnels concomitants (cDMARDs). Les principaux critères d’évaluation étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24 et les changements par rapport au score HAQ-DI à la semaine 12.

Réponse clinique

Les pourcentages de patients traités par Kevzara + ARMM atteignant les réponses ACR20, ACR50 et ACR70 dans MOBILITY et TARGET sont présentés au Tableau 3. Dans les deux études, les patients traités avec 200 mg ou 150 mg de DMZ de Kevzara + Taux de réponse ACR50 et ACR70 par rapport aux patients traités par placebo à la semaine 24. Ces réponses ont persisté pendant 3 ans de traitement dans une étude de prolongation ouverte.

Dans MOBILITY, une plus grande proportion de patients traités avec Kevzara 200 mg ou 150 mg toutes les deux semaines plus MTX atteint une rémission, définie comme score d’activité de la maladie 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) <2,6 comparé au placebo + MTX à la semaine 52 Les résultats à 24 semaines dans TARGET étaient similaires aux résultats à 52 semaines dans MOBILITY (voir tableau 3).

Tableau 3: Réponse clinique aux semaines 12, 24 et 52 dans les études contrôlées contre placebo, MOBILITÉ et TARGET

Pourcentage de patients

MOBILITÉ

MTX Répondeurs inadéquats

CIBLE

Inhibiteurs du TNF insuffisants

Placebo + MTX

N = 398

Kevzara 150 mg + MTX

N = 400

Kevzara 200 mg + MTX

N = 399

Placebo + cDMARDs *

N = 181

Kevzara 150 mg + cDMARDs *

N = 181

Kevzara 200 mg + cDMARDs *

N = 184

Semaine 12

DAS28-CRP rémission (<2,6)

4,8%

18,0% †††

23,1% †††

3,9%

17,1% †††

17,9% †††

ACR20

34,7%

54,0% †††

64,9% †††

37,6%

54,1%

62,5% †††

ACR50

12,3%

26,5% †††

36,3% †††

13,3%

30,4% †††

33,2% †††

ACR70

4,0%

11,0% ††

17,5% †††

2,2%

13,8% †††

14,7% †††

Semaine 24

DAS28-CRP rémission (<2,6)

10,1%

27,8% †††

34,1% †††

7,2%

24,9% †††

28,8% †††

ACR20

33,4%

58,0% †††

66,4% †††

33,7%

55,8% †††

60,9% †††

ACR50

16,6%

37,0% †††

45,6% †††

18,2%

37,0% †††

40,8% †††

ACR70

7,3%

19,8% †††

24,8% †††

7,2%

19,9% ††

16,3%

Semaine 52

DAS28-CRP rémission (<2,6)

8,5%

31,0% †††

34,1% †††

NA §

NA §

NA §

ACR20

31,7%

53,5% †††

58,6% †††

ACR50

18,1%

40,0% †††

42,9% †††

ACR70

9,0%

24,8%

26,8%

Réponse clinique majeure

3,0%

12,8% †††

14,8% †††

* Les cDMARDs dans TARGET comprenaient le MTX, la sulfasalazine, le léflunomide et l’hydroxychloroquine

p-value <0,01 pour la différence par rapport au placebo

†† p-value <0,001 pour la différence par rapport au placebo

††† p-value <0,0001 pour la différence par rapport au placebo

‡ Critère principal

§ NA = Non applicable car TARGET était une étude de 24 semaines

¶ Réaction clinique majeure = ACR70 pendant au moins 24 semaines consécutives au cours de la période de 52 semaines

Dans MOBILITY et TARGET, des taux de réponse ACR20 plus élevés ont été observés dans les 2 semaines par rapport au placebo et ont été maintenus pendant la durée des études (voir les figures 1 et 2).

Figure 1: Pourcentage de réponse ACR20 par visite pour MOBILITÉ

Figure 2: Pourcentage de réponse ACR20 par visite pour TARGET

Les résultats des composantes des critères de réponse ACR à la semaine 24 pour MOBILITY et TARGET sont présentés dans le tableau 4. Les résultats à 52 semaines dans MOBILITY étaient similaires aux résultats à 24 semaines pour TARGET.

Tableau 4: Réductions moyennes de la ligne de base à la semaine 24 dans les composantes du score ACR

MOBILITÉ

CIBLE

Composant (plage)

Placebo + MTX

(N = 398)

KEVZARA 150 mg q2w * + MTX

(N = 400)

KEVZARA 200 mg q2w * + MTX

(N = 399)

Placebo + cDMARDs

(N = 181)

KEVZARA 150 mg q2w * + cDMARDs

(N = 181)

KEVZARA 200 mg q2w * + cDMARDs

(N = 184)

Joints tendres

(0-68)

-14,38

-19,25 †††

-19,00 †††

-17,18

-17,30

-20,58 †††

Gonflement des articulations

(0-66)

-8,70

-11,84 †††

-12,43 †††

-12.12

-13,04 ††

-14,03 †††

Douleur VAS

(0-100 mm)

-19,43

-30,75 †††

-34,35 †††

-27,65

-36,28 ††

-39,60 †††

Médecin global VAS (0-100 mm)

-32.04

-40,69 †††

-42,65 †††

-39.44

-45,09 †††

-48,08 †††

Patient global VAS (0-100 mm)

-19.55

-30,41 †††

-35,07 †††

-28,06

-33,88 ††

-37,36 †††

HAQ-DI (0-3)

-0,43

-0,62 †††

-0,64 †††

-0,52

-0,60

-0,69 ††

CRP

-0,14

-13,63 †††

-18,04 †††

-5,21

-13,11 †††

-29,06 †††

* q2w = toutes les 2 semaines

Échelle visuelle analogique

† p-value <0,01 pour la différence par rapport au placebo

†† p-value <0,001 pour la différence par rapport au placebo

††† p-value <0,0001 pour la différence par rapport au placebo

Réponse radiographique

Dans MOBILITY, les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement et exprimées sous forme de variation du Score Total Sharp modifié par van der Heijde et de ses composants, le score d’érosion et le score de rétrécissement de l’espace articulaire à la 52ème semaine. de base, 24 semaines et 52 semaines et notées indépendamment par au moins deux lecteurs bien formés qui ont été aveuglés par le groupe de traitement et le nombre de visites.

Les deux doses de Kevzara + MTX étaient supérieures au placebo + MTX dans le changement par rapport à la valeur initiale de la mTSS à 24 et 52 semaines (voir le tableau 5). Une diminution de la progression des scores d’érosion et de rétrécissement de l’espace articulaire à 24 et 52 semaines a été rapportée dans les groupes traités par sarilumab par rapport au groupe placebo.

Le traitement par Kevzara + MTX a été associé à une progression radiographique significativement moins importante des dommages structuraux par rapport au placebo. À la semaine 52, 55,6% des patients traités par Kevzara 200 mg et 47,8% des patients traités par Kevzara 150 mg n’ont eu aucune progression des dommages structuraux (définie par un changement de TSS nul ou nul) par rapport à 38,7% des patients recevant le placebo.

Le traitement avec Kevzara 200 mg et 150 mg + MTX a inhibé la progression des dommages structuraux de 91% et 68%, respectivement, par rapport au placebo + MTX à la semaine 52.

L’efficacité du sarilumab avec des ARMM concomitants sur l’inhibition de la progression radiographique évaluée dans le cadre des critères d’évaluation primaires à la semaine 52 de MOBILITY a été maintenue jusqu’à trois ans après le début du traitement.

Tableau 5: Changement radiographique moyen par rapport aux valeurs de référence à la semaine 24 et à la semaine 52 dans MOBILITY

MOBILITÉ

MTX Répondeurs inadéquats

Placebo + MTX

(N = 398)

Kevzara 150 mg q2w * + MTX

(N = 400)

Kevzara 200 mg q2w * + MTX

(N = 399)

Changement moyen à la semaine 24

Score Sharp total modifié (mTSS)

1,22

0,54

0,13 ††

Score d’érosion (0-280)

0,68

0,26

0,02 ††

Score de rétrécissement de l’espace articulaire

0,54

0,28

0,12

Changement moyen à la semaine 52

Score Sharp total modifié (mTSS)

2,78

0,90 ††

0,25 ††

Score d’érosion (0-280)

1,46

0,42 ††

0,05 ††

Score de rétrécissement de l’espace articulaire

1,32

0,47

0,20 ††

* q2w = toutes les deux semaines

valeur p <0,001

†† valeur p <0,0001

Point final principal

Réponse de la fonction physique

Dans MOBILITÉ et TARGET, la fonction physique et l’incapacité ont été évaluées par l’indice HAAC-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index). Les patients recevant Kevzara 200 mg ou 150 mg + DMARDs toutes les deux semaines ont montré une plus grande amélioration de la fonction physique par rapport au placebo à la semaine 16 et à la semaine 12 dans MOBILITY et TARGET, respectivement.

MOBILITY a démontré une amélioration significative de la fonction physique, mesurée par HAQ-DI à la semaine 16 par rapport au placebo (-0,58, -0,54 et -0,30 pour Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX, et placebo + MTX, tous les deux semaines, respectivement). TARGET a montré une amélioration significative des scores HAQ-DI à la semaine 12 par rapport au placebo (-0,49, -0,50 et -0,29 pour les DMZ de Kevzara 200 mg +, les DMARD de 150 mg et les DMARD + placebo, toutes les deux semaines, respectivement).

Dans MOBILITY, l’amélioration du fonctionnement physique mesurée par HAQ-DI a été maintenue jusqu’à la semaine 52 (-0,75, -0,71 et -0,46 pour les groupes de traitement Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX et placebo + MTX, respectivement).

Les patients traités par Kevzara + MTX (47,6% dans le groupe traité 200 mg et 47,0% dans le groupe traité 150 mg) ont obtenu une amélioration cliniquement significative de HAQ-DI (changement par rapport au départ de ≥ 0,3 unités) à la semaine 52 contre 26,1% dans le groupe de traitement placebo + MTX.

Résultats déclarés par le patient

L’état de santé général a été évalué par l’enquête de santé abrégée (SF-36). Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD toutes les deux semaines ou Kevzara 150 mg + DMARDs toutes les deux semaines ont présenté une amélioration plus importante par rapport au placebo + DMARDs dans le résumé des composants physiques (PCS) et aucune détérioration du résumé des composants mentaux ( MCS) à la semaine 24. Les patients recevant Kevzara 200 mg + DMARD ont rapporté une amélioration plus importante par rapport au placebo dans les domaines du fonctionnement physique, du rôle physique, de la douleur corporelle, de la santé générale, de la vitalité, du fonctionnement social et de la santé mentale.

La fatigue a été évaluée par l’échelle FACIT-Fatigue. Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant du sarilumab 200 mg + DMARDs toutes les deux semaines ou du sarilumab 150 mg + DMARDs toutes les deux semaines ont montré une plus grande amélioration par rapport au départ comparé au placebo + DMARDs.

Étude contrôlée par comparateur actif

MONARCH était une étude randomisée en double aveugle et double-muette de 24 semaines comparant Kevzara 200 mg en monothérapie à 40 mg en monothérapie administrée par voie sous-cutanée toutes les deux semaines chez 369 patients atteints de PR modérée à sévère qui ne convenaient pas au MTX, y compris ceux qui étaient intolérants ou répondeurs inadéquats à MTX.

Kevzara 200 mg était supérieur à l’adalimumab 40 mg dans la réduction de l’activité de la maladie et l’amélioration de la fonction physique, avec plus de patients atteignant une rémission clinique sur 24 semaines (voir le tableau 6).

Tableau 6: Résultats d’efficacité pour MONARCH

Adalimumab

40 mg q2w *

(N = 185)

Kevzara

200 mg q2w

(N = 184)

DAS28-ESR (critère d’évaluation principal)

p-valeur par rapport à l’adalimumab

-2,20 (0,106)

-3,28 (0,105)

<0.0001

DAS28-ESR (<2,6), n (%)

p-valeur par rapport à l’adalimumab

13 (7,0%)

49 (26,6%)

<0.0001

Réponse ACR20, n (%)

p-valeur par rapport à l’adalimumab

108 (58,4%)

132 (71,7%)

0,0074

Réponse ACR50, n (%)

p-valeur par rapport à l’adalimumab

55 (29,7%)

84 (45,7%)

0,0017

Réponse ACR70, n (%)

p-valeur par rapport à l’adalimumab

22 (11,9%)

43 (23,4%)

0,0036

HAQ-DI

p-valeur par rapport à l’adalimumab

-0,43 (0,045)

-0,61 (0,045)

0,0037

* Comprend les patients qui ont augmenté la fréquence d’administration de l’adalimumab 40 mg toutes les semaines en raison d’une réponse inadéquate

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur Kevzara (sarilumab) dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’arthrite chronique idiopathique (y compris la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l’arthrite psoriasique et l’arthrite juvénile idiopathique). pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du sarilumab a été caractérisée chez 2186 patients atteints de PR traités par sarilumab et comprenant 751 patients traités par 150 mg et 891 patients traités par 200 mg de doses sous-cutanées toutes les deux semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines.

Absorption

La biodisponibilité absolue du sarilumab après injection SC a été estimée à 80% par l’analyse pharmacocinétique de population. Le t max médian après une seule dose sous-cutanée a été observé en 2 à 4 jours. Après plusieurs doses de 150 à 200 mg toutes les deux semaines, l’état d’équilibre a été atteint en 12 à 16 semaines avec une accumulation de 2 à 3 fois par rapport à l’exposition à une dose unique.

Pour le schéma posologique de 150 mg toutes les deux semaines, la moyenne estimée (± écart-type, écart-type) de l’aire sous courbe (ASC), C min et C max du sarilumab était de 210 ± 115 mg.jour / L, 6,95 ± 7,60 mg / L et 20,4 ± 8,27 mg / L, respectivement.

Pour le schéma posologique de 200 mg toutes les deux semaines, l’ASC, la C min et la C max à l’état d’équilibre estimées (± ET) du sarilumab étaient respectivement de 396 ± 194 mg.jour / L, de 16,7 ± 13,5 mg / L et de 35,4 ± 13,9 mg / L, respectivement.

Dans une étude d’utilisabilité, l’exposition au sarilumab après 200 mg de Q2W était légèrement plus élevée (C max + 24-34%, ASC (0-2w) + 7-21%) après l’utilisation d’un stylo prérempli par rapport à la seringue préremplie.

Distribution

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre était de 8,3 L.

Biotransformation

La voie métabolique du sarilumab n’a pas été caractérisée. En tant qu’anticorps monoclonal, le sarilumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés via des voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

Le sarilumab est éliminé par des voies parallèles linéaires et non linéaires. À des concentrations plus élevées, l’élimination se fait principalement par la voie protéolytique linéaire et non saturable, tandis qu’à des concentrations plus faibles, l’élimination médiée par la cible saturable non linéaire prédomine. Ces voies d’élimination parallèles aboutissent à une demi-vie initiale de 8 à 10 jours et, à l’état d’équilibre, une demi-vie effective de 21 jours est estimée.

Après la dernière dose à l’état d’équilibre de 150 mg et 200 mg de sarilumab, les durées médianes jusqu’à la concentration non détectable sont de 30 et 49 jours, respectivement.

Les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par voie rénale ou hépatique.

Linéarité / non-linéarité

Une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’exposition pharmacocinétique a été observée chez les patients atteints de PR. À l’état d’équilibre, l’exposition au cours de l’intervalle de dosage mesuré par l’ASC a augmenté d’environ 2 fois avec une augmentation de 1,33 fois de la dose de 150 à 200 mg toutes les deux semaines.

Interactions avec les substrats du CYP450

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 et de l’OATP1B1. Chez 17 patients atteints de PR, une semaine après l’administration sous-cutanée unique de 200 mg de sarilumab, l’exposition à la simvastatine et à l’acide simvastatine a diminué respectivement de 45% et 36% (voir rubrique 4.5).

Populations spéciales

Âge, sexe, ethnicité et poids corporel

Des analyses de pharmacocinétique de population chez des patients adultes atteints de PR (âgés de 18 à 88 ans avec 14% de plus de 65 ans) ont montré que l’âge, le sexe et la race n’influençaient pas significativement la pharmacocinétique du sarilumab.

Le poids corporel a influencé la pharmacocinétique du sarilumab. Chez les patients ayant un poids corporel plus élevé (> 100 kg), les doses de 150 mg et de 200 mg ont démontré une efficacité; Cependant, les patients pesant> 100 kg ont eu un plus grand bénéfice thérapeutique avec la dose de 200 mg.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle de l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du sarilumab n’a été menée. L’insuffisance rénale légère à modérée n’a pas modifié la pharmacocinétique du sarilumab. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle de l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du sarilumab n’a été menée (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études de toxicité à doses répétées, d’une évaluation du risque carcinogène et d’études de toxicité pour la reproduction et le développement.

Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été réalisée pour établir le potentiel de cancérogénicité du sarilumab. Le poids de la preuve de l’inhibition de l’IL-6Rα indique principalement des effets anti-tumoraux induits par des mécanismes multiples impliquant principalement l’inhibition de STAT-3. Des études in vitro et in vivo sur le sarilumab utilisant des lignées cellulaires tumorales humaines ont montré une inhibition de l’activation de STAT-3 et une inhibition de la croissance tumorale dans des modèles animaux de xénogreffes de tumeurs humaines.

Des études de fertilité menées chez des souris mâles et femelles en utilisant un anticorps de substitution murin contre l’IL-6Rα de souris n’ont montré aucune altération de la fertilité.

Dans une étude améliorée de toxicité développementale pré- / postnatale, des singes Cynomolgus gravides ont reçu du sarilumab une fois par semaine par voie intraveineuse du début de la gestation jusqu’à l’accouchement naturel (environ 21 semaines). mg toutes les 2 semaines, n’a causé aucun effet maternel ou embryo-fœtal. Le sarilumab n’a eu aucun effet sur le maintien de la grossesse ou sur les nouveau-nés évalués jusqu’à un mois après la naissance dans les mesures du poids corporel, dans les paramètres de développement fonctionnel ou morphologique incluant les évaluations squelettiques, dans l’immunophénotypage des lymphocytes du sang périphérique et dans les évaluations microscopiques. Le sarilumab a été détecté dans le sérum des nouveau-nés jusqu’à un mois. L’excrétion du sarilumab dans le lait de singe Cynomolgus n’a pas été étudiée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Histidine

Arginine

Polysorbate 20

Saccharose

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Une fois retiré du réfrigérateur, Kevzara doit être administré dans les 14 jours et ne doit pas être conservé au-dessus de 25 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie / stylo pré-rempli dans le carton d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Toutes les présentations contiennent une solution de 1,14 ml dans une seringue (verre de type 1) équipée d’une aiguille en acier inoxydable et d’un bouchon de piston en élastomère.

Seringue pré-remplie 150 mg:

La seringue préremplie à usage unique possède un capuchon en élastomère styrène-butadiène et est équipée d’une tige de piston en polystyrène blanc et d’une collerette en polypropylène orange clair.

Seringue pré-remplie 200 mg:

La seringue préremplie à usage unique possède un capuchon en élastomère de styrène-butadiène et est équipée d’une tige de piston en polystyrène blanc et d’une collerette en polypropylène orange foncé.

Stylo pré-rempli 150 mg:

Les composants de la seringue sont pré-assemblés en un stylo prérempli à usage unique avec une aiguille jaune et un capuchon orange clair.

Stylo pré-rempli 200 mg:

Les composants de la seringue sont préassemblés dans un stylo prérempli à usage unique avec une aiguille jaune et un capuchon orange foncé.

Pack tailles:

• 1 seringue pré-remplie

• 2 seringues pré-remplies

• Multipack contenant 6 (3 paquets de 2) seringues préremplies

• 1 stylo pré-rempli

• 2 stylos pré-remplis

• Multipack contenant 6 (3 paquets de 2) stylos pré-remplis

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La seringue pré-remplie / stylo pré-rempli doit être inspectée avant utilisation. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, décolorée ou contient des particules, ou si une partie de l’appareil semble être endommagée.

Après avoir retiré la seringue préremplie / stylo prérempli du réfrigérateur, il faut l’amener à température ambiante (<25 ° C) avant d’injecter Kevzara.

Des instructions complètes pour l’administration de Kevzara dans une seringue préremplie / stylo prérempli sont données dans la notice.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Après utilisation, placer la seringue pré-remplie / stylo prérempli dans un récipient résistant à la perforation et jeter selon les règlements locaux. Ne pas recycler le récipient. Garder le contenant hors de la vue et de la portée des enfants.

7. Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

75008 Paris

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/17/1196/001

EU / 1/17/1196/002

EU / 1/17/1196/003

EU / 1/17/1196/004

EU / 1/17/1196/005

EU / 1/17/1196/006

EU / 1/17/1196/007

EU / 1/17/1196/008

EU / 1/17/1196/009

EU / 1/17/1196/010

EU / 1/17/1196/011

EU / 1/17/1196/012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 juin 2017

10. Date de révision du texte

24 août 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu