Kaletra 80mg / 20mg solution orale


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1. Nom du médicament

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 1 ml de solution buvable Kaletra contient 80 mg de lopinavir co-formulé avec 20 mg de ritonavir comme activateur pharmacocinétique.

Excipients à effet connu:

1 ml contient 356,3 mg d’alcool (42,4% v / v), 168,6 mg de sirop de maïs riche en fructose, 152,7 mg de propylène glycol (15,3% p / v) (voir section 4.3), 10,2 mg d’huile de ricin hydrogénée polyoxyl 40 et 4,1 mg d’acésulfame potassium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale

La solution est jaune clair à orange.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

Le choix de Kaletra pour traiter les patients infectés par le VIH-1 et traités par un inhibiteur de la protéase doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et les antécédents de traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents

La posologie recommandée de Kaletra est de 5 ml de solution buvable (400/100 mg) deux fois par jour avec de la nourriture.

Population pédiatrique âgée de 14 jours et plus

La formulation en solution buvable est l’option recommandée pour le dosage le plus précis chez l’enfant en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel. Toutefois, s’il est jugé nécessaire de recourir à une forme posologique orale solide pour les enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une BSA comprise entre 0,5 et 1,4 m 2 et pouvant avaler des comprimés, des comprimés Kaletra 100 mg / 25 mg peuvent être utilisés. La dose adulte de Kaletra (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants de 40 kg ou plus ou dont la surface corporelle (BSA) * est supérieure à 1,4 m 2 . Les comprimés de Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés entiers et non mâchés, brisés ou écrasés. Veuillez vous référer aux comprimés pelliculés Kaletra 100 mg / 25 mg Résumé des caractéristiques du produit.

Les quantités totales d’alcool et de propylène glycol de tous les médicaments, y compris Kaletra solution buvable, qui doivent être administrés aux nourrissons doivent être prises en compte afin d’éviter la toxicité de ces excipients (voir rubrique 4.4).

Recommandation de posologie pour les patients pédiatriques âgés de 14 jours à 6 mois

Directives de dosage pédiatrique

2 semaines à 6 mois

Basé sur le poids

(mg / kg)

Basé sur BSA (mg / m 2 ) *

La fréquence

16/4 mg / kg

(correspondant à 0,2 ml / kg)

300/75 mg / m 2

(correspondant à 3,75 ml / m2)

Donné deux fois par jour avec de la nourriture

* La surface corporelle peut être calculée avec l’équation suivante

BSA (m 2 ) = √ (Hauteur (cm) X Poids (kg) / 3600)

Il est recommandé de ne pas administrer Kaletra en association avec l’éfavirenz ou la névirapine chez les patients de moins de 6 mois.

Recommandation de posologie pour les patients pédiatriques de plus de 6 mois à moins de 18 ans

Sans Efavirenz ou Nevirapine concomitante

Les tableaux suivants contiennent les lignes directrices de dosage pour Kaletra solution orale basée sur le poids corporel et BSA.

Directives de dosage pédiatrique basées sur le poids corporel *

> De 6 mois à 18 ans

Poids corporel (kg)

Dose de solution buvable deux fois par jour

(dose en mg / kg)

Volume de solution buvable pris deux fois par jour avec de la nourriture

(80 mg de lopinavir / 20 mg de ritonavir par ml) **

7 à <15 kg

7 à 10 kg

> 10 à <15 kg

12/3 mg / kg

1,25 ml

1,75 ml

≥ 15 à 40 kg

15 à 20 kg

> 20 à 25 kg

> 25 à 30 kg

> 30 à 35 kg

> 35 à 40 kg

10 / 2,5 mg / kg

2,25 ml

2,75 ml

3,50 ml

4,00 ml

4,75 ml

≥ 40 kg

Voir la recommandation de dosage pour adultes

* les recommandations de dosage basées sur le poids sont basées sur des données limitées

** le volume (ml) de solution buvable représente la dose moyenne pour la gamme de poids

Directives de dosage pédiatriques pour la dose 230 / 57,5 mg / m 2

> De 6 mois à <18 ans

Surface corporelle * (m 2 )

Dose de solution buvable deux fois par jour (dose en mg)

0,25

0,7 ml (57,5 / 14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115 / 28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5 / 43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230 / 57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5 / 71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299 / 74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322 / 80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1.7

5 ml (402,5 / 100,6 mg)

* La surface corporelle peut être calculée avec l’équation suivante

BSA (m 2 ) = √ (Hauteur (cm) X Poids (kg) / 3600)

Traitement concomitant: Efavirenz ou Nevirapine

La dose de 230 / 57,5 mg / m 2 pourrait être insuffisante chez certains enfants en cas de co-administration avec la névirapine ou l’éfavirenz. Une augmentation de la dose de Kaletra à 300/75 mg / m 2 est nécessaire chez ces patients. La dose recommandée de 533/133 mg ou 6,5 ml deux fois par jour ne doit pas être dépassée.

Enfants de moins de 14 jours et nouveau-nés prématurés

Kaletra solution buvable ne doit pas être administré aux nouveau-nés avant l’âge post-menstruel (premier jour de la dernière période menstruelle jusqu’à la naissance plus le temps écoulé après la naissance) de 42 semaines et un âge postnatal d’au moins 14 jours (voir rubrique 4.4 ).

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d’environ 30% de l’exposition au lopinavir a été observée mais ne devrait pas être d’intérêt clinique (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Comme la clairance rénale du lopinavir et du ritonavir est négligeable, aucune augmentation des concentrations plasmatiques n’est attendue chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Comme le lopinavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines, il est peu probable qu’ils soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Méthode d’administration

Kaletra est administré par voie orale et doit toujours être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). La dose doit être administrée à l’aide d’une seringue doseuse graduée de 2 ml ou de 5 ml, correspondant au mieux au volume prescrit.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui dépendent fortement du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou mettant la vie en danger. Ces médicaments comprennent:

Classe de médicament

Médicaments en classe

Raisonnement

Les niveaux de médicaments concomitants ont augmenté

Alpha 1 -adrénergique antagoniste

Alfuzosin

Augmentation des concentrations plasmatiques d’alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère. L’administration concomitante avec l’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

Antianginal

Ranolazine

Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque de réactions graves et / ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.5).

Antiarythmiques

Amiodarone, dronédarone

Augmentation des concentrations plasmatiques d’amiodarone et de dronédarone. De ce fait, augmenter le risque d’arythmies ou d’autres effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).

Antibiotique

Acide fusidique

Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide fusidique. L’administration concomitante d’acide fusidique est contre-indiquée en cas d’infections dermatologiques (voir rubrique 4.5).

Anticancer

Venetoclax

Augmentation des concentrations plasmatiques de venetoclax. Augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale à l’initiation de la dose et pendant la phase de montée en charge (voir rubrique 4.5).

Anti-goutte

Colchicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de colchicine. Risque de réactions graves et / ou menaçant le pronostic vital chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Antihistaminiques

Astémizole, terfénadine

Augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole et de terfénadine. De ce fait, augmenter le risque d’arythmies graves de ces agents (voir rubrique 4.5).

Antipsychotiques / Neuroleptiques

Lurasidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone pouvant augmenter le risque de réactions graves et / ou menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.5).

Pimozide

Augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide. De ce fait, augmenter le risque d’anomalies hématologiques graves, ou d’autres effets indésirables graves de cet agent (voir rubrique 4.5).

Quétiapine

Augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine pouvant entraîner un coma. L’administration concomitante avec la quétiapine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

Alcaloïdes de l’ergot

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

Augmentation des concentrations plasmatiques de dérivés de l’ergot entraînant une toxicité aiguë de l’ergot, y compris un vasospasme et une ischémie (voir rubrique 4.5).

Agent de motilité GI

Cisapride

Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride. De ce fait, augmenter le risque d’arythmies graves de cet agent (voir rubrique 4.5).

Antiviraux à action directe du virus de l’hépatite C

Elbasvir / grazoprevir

Augmentation du risque d’élévation de l’alanine transaminase (ALT) (voir rubrique 4.5).

Ombitasvir / paritaprévir / ritonavir avec ou sans dasabuvir

Augmentation des concentrations plasmatiques de paritaprévir; augmentant ainsi le risque d’élévation de l’alanine transaminase (ALT) (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase

Lovastatine, simvastatine

Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine; ce qui augmente le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

Avanafil

Augmentation des concentrations plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sildénafil

Contre-indiqué lorsqu’il est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) seulement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil. Ainsi, augmenter le potentiel d’événements indésirables associés au sildénafil (qui comprennent l’hypotension et la syncope). Voir la section 4.4 et la section 4.5 pour l’administration concomitante de sildénafil chez les patients atteints de dysfonction érectile.

Vardénafil

Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Sédatifs / hypnotiques

Midazolam oral, triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam et de triazolam par voie orale. Ainsi, augmenter le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire de ces agents.

Pour la prudence sur le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5.

Le niveau de médicament contre le lopinavir / ritonavir a diminué

Produits à base de plantes

Millepertuis

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques du lopinavir et du ritonavir (voir rubrique 4.5).

Kaletra solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 14 jours, les femmes enceintes, les patients insuffisants hépatiques ou rénaux et les patients traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l’excipient propylène glycol (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients avec des conditions coexistantes

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. Kaletra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Des taux élevés de transaminases avec ou sans taux de bilirubine élevés ont été signalés chez des patients mono-infectés par le VIH-1 et chez des sujets traités pour une prophylaxie post-exposition dès 7 jours après l’instauration du traitement par lopinavir / ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux. Dans certains cas, la dysfonction hépatique était grave.

Des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués avant le début du traitement par lopinavir / ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

Comme la clairance rénale du lopinavir et du ritonavir est négligeable, aucune augmentation des concentrations plasmatiques n’est attendue chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Comme le lopinavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines, il est peu probable qu’ils soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d’hémorragie accrue, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été signalés chez des patients atteints d’hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, du facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale avait été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par Kaletra, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. Dans la plupart de ces cas, les patients ont des antécédents de pancréatite et / ou de traitement concomitant avec d’autres médicaments associés à une pancréatite. L’élévation marquée des triglycérides est un facteur de risque de développement d’une pancréatite. Les patients atteints d’une infection par le VIH à un stade avancé peuvent présenter un risque accru de triglycérides et de pancréatite.

Une pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies dans les valeurs de laboratoire (telles qu’une augmentation de la lipase sérique ou de l’amylase) suggèrent une pancréatite. Les patients présentant ces signes ou symptômes doivent être évalués et le traitement par Kaletra doit être interrompu si un diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés dans le cadre de la reconstitution immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients atteints d’une infection à VIH avancée et / ou d’une exposition prolongée au traitement antirétroviral (CHARIOT). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

PR allongement de l’intervalle

Il a été démontré que le lopinavir / ritonavir provoque une prolongation asymptomatique modeste de l’intervalle PR chez certains sujets adultes en bonne santé. Des cas rares de bloc auriculo-ventriculaire de 2 e ou 3 e degré chez des patients présentant une cardiopathie structurale sous-jacente et des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (comme le vérapamil ou l’atazanavir) ont été rapportés. / ritonavir. Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Interactions avec des médicaments

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés pourraient augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de la protéase peuvent augmenter l’exposition à la bécaquiline, ce qui pourrait augmenter le risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir / ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, l’administration concomitante de bédaquiline et de lopinavir / ritonavir doit être effectuée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et de la surveillance des transaminases est recommandée (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline).

L’administration concomitante de delamanide et d’un inhibiteur puissant du CYP3A (sous forme de lopinavir / ritonavir) peut augmenter l’exposition au métabolite delamanide, qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si l’administration concomitante de delamanide et de lopinavir / ritonavir est jugée nécessaire, un suivi ECG très fréquent pendant toute la durée du traitement par le delamanide est recommandé (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP delamanide).

Des interactions médicamenteuses mortelles et mortelles ont été rapportées chez des patients traités par la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L’administration concomitante de colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

La combinaison de Kaletra avec:

– le tadalafil, indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5);

– le riociguat n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5);

– vorapaxar n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5);

– l’acide fusidique dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5);

– le salmétérol n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5);

– le rivaroxaban n’est pas recommandé (voir rubrique 4.5).

La combinaison de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la dose la plus faible possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance attentive de la sécurité. Des précautions doivent également être prises et des doses réduites doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la PDE5

Une attention particulière doit être utilisée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients traités par Kaletra. L’administration concomitante de Kaletra et de ces médicaments devrait augmenter considérablement leurs concentrations et entraîner des effets indésirables associés, tels qu’une hypotension, une syncope, des modifications visuelles et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil et de lopinavir / ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de Kaletra et de médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT tels que: chlorphéniramine, quinidine, érythromycine, clarithromycine. En effet, Kaletra pourrait augmenter les concentrations des médicaments co-administrés, ce qui pourrait entraîner une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra dans des études précliniques; par conséquent, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).

L’administration concomitante de Kaletra et de rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine en association avec Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations de lopinavir qui peuvent à leur tour diminuer de manière significative l’effet thérapeutique du lopinavir. Une exposition adéquate au lopinavir / ritonavir peut être obtenue lorsqu’une dose plus élevée de Kaletra est utilisée, mais elle est associée à un risque plus élevé de toxicité hépatique et gastro-intestinale. Par conséquent, cette co-administration devrait être évitée à moins d’être jugée strictement nécessaire (voir la section 4.5).

L’utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, tels que budésonide et triamcinolone, n’est pas recommandée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque d’effets corticostéroïdiens systémiques, notamment le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Autre

Les patients prenant la solution buvable, en particulier ceux ayant une insuffisance rénale ou une capacité réduite à métaboliser le propylèneglycol (par exemple ceux d’origine asiatique), doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylèneglycol (par exemple: convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité). acidose, toxicité rénale, hémolyse) (voir rubrique 4.3).

Kaletra n’est pas un remède contre l’infection par le VIH ou le SIDA. Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales. Les personnes prenant Kaletra peuvent encore développer des infections ou d’autres maladies associées au VIH et au SIDA.

Outre le propylèneglycol décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l’alcool (42% v / v) potentiellement dangereux pour les personnes souffrant de maladies hépatiques, d’alcoolisme, d’épilepsie, de lésions cérébrales ou de maladies ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. Il peut modifier ou augmenter les effets d’autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,8 g de fructose par dose lorsqu’il est pris selon les recommandations posologiques. Cela peut être inadapté à l’intolérance héréditaire au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,3 g de glycérol par dose. Seulement à des doses élevées par inadvertance, il peut causer des maux de tête et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l’huile de ricin hydrogénée polyoxol 40 et le potassium présents dans la solution orale de Kaletra peuvent causer seulement des doses élevées par inadvertance de troubles gastro-intestinaux. Les patients suivant un régime pauvre en potassium doivent être avertis.

Risque particulier de toxicité par rapport à la quantité d’alcool et de propylène glycol contenue dans Kaletra solution buvable

Les professionnels de la santé doivent savoir que la solution buvable Kaletra est très concentrée et contient 42,4% d’alcool (v / v) et 15,3% de propylèneglycol (p / v). Chaque 1 ml de solution buvable Kaletra contient 356,3 mg d’alcool et 152,7 mg de propylène glycol.

Une attention particulière doit être accordée au calcul précis de la dose de Kaletra, à la transcription de l’ordonnance de médication, aux informations de distribution et aux instructions de dosage afin de minimiser le risque d’erreurs de médication et de surdosage. Ceci est particulièrement important pour les nourrissons et les jeunes enfants.

Les quantités totales d’alcool et de propylène glycol de tous les médicaments qui doivent être administrés aux nourrissons doivent être prises en compte afin d’éviter la toxicité de ces excipients. Les enfants doivent être étroitement surveillés pour la toxicité liée à Kaletra solution orale comprenant: hyperosmolalité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du système nerveux central (SNC) (y compris la stupeur, le coma et l’apnée), convulsions, hypotonie, arythmies cardiaques et ECG changements et hémolyse. Des cas de toxicité cardiaque potentiellement mortels (y compris un bloc auriculo-ventriculaire complet, bradycardie et cardiomyopathie), une acidose lactique, une insuffisance rénale aiguë, une dépression du SNC et des complications respiratoires entraînant la mort ont été signalés, surtout chez les nouveau-nés prématurés recevant Kaletra (voir les sections 4.3 et 4.9).

D’après les résultats d’une étude pédiatrique (expositions observées d’environ 35% ASC 12 et 75% C min inférieures à celles des adultes), les jeunes enfants de 14 jours à 3 mois pourraient avoir une exposition sous-optimale avec un risque potentiel de suppression virologique inadéquate et émergence de la résistance (voir rubrique 5.2).

Parce que Kaletra solution buvable contient de l’alcool, il n’est pas recommandé de l’utiliser avec des tubes d’alimentation en polyuréthane en raison d’une incompatibilité potentielle.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, deux inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro . L’administration concomitante de Kaletra et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’autre médicament, ce qui pourrait augmenter ou prolonger ses effets thérapeutiques et indésirables. Kaletra n’inhibe pas le CYP2D6, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2E1, le CYP2B6 ou le CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.3).

Kaletra a été montré in vivo pour induire son propre métabolisme et pour augmenter la biotransformation de certains médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (y compris CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronidation. Cela peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques et une diminution potentielle de l’efficacité des médicaments co-administrés.

Les médicaments contre-indiqués spécifiquement en raison de l’ampleur attendue de l’interaction et de la possibilité d’événements indésirables graves sont énumérés à la section 4.3.

Les interactions connues et théoriques avec des antirétroviraux sélectionnés et des médicaments non antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous.

Table d’interaction

Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”, une fois par jour par “QD”, deux fois par jour par “BID” et trois fois par jour comme “TID”).

Sauf indication contraire, les études détaillées ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir / ritonavir (soit 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co-administré par zone thérapeutique

Effets sur les niveaux de drogue

Changement de moyenne géométrique (%) en AUC, C max , C min

Mécanisme d’interaction

Recommandation clinique concernant la co-administration avec Kaletra

Agents antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir: ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine:

Les concentrations peuvent être réduites en raison de l’augmentation de la glucuronidation par le lopinavir / ritonavir.

La signification clinique des concentrations réduites d’abacavir et de zidovudine est inconnue.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

C max : ↔

C min : ↑ 51%

Lopinavir: ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire.

Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

AUC: ↓ 20%

C max : ↓ 13%

C min : ↓ 42%

La dose de Kaletra doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec l’éfavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

(Lopinavir / ritonavir 500/125 mg bid)

Lopinavir: ↔

(Relatif à 400/100 mg BID administré seul)

Névirapine, 200 mg BID

Lopinavir:

AUC: ↓ 27%

C max : ↓ 19%

C min : ↓ 51%

La dose de Kaletra doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante de névirapine.

Etravirine

(Lopinavir / ritonavir comprimé 400/100 mg bid)

Etravirine:

AUC: ↓ 35%

C min : ↓ 45%

C max : ↓ 30%

Lopinavir:

AUC: ↔

C min : ↓ 20%

C max : ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire

Rilpivirine

(Capsule Lopinavir / ritonavir 400/100 mg bid)

Rilpivirine:

AUC: ↑ 52%

C min : ↑ 74%

C max : ↑ 29%

Lopinavir:

AUC: ↔

C min : ↓ 11%

C max : ↔

(inhibition des enzymes CYP3A)

L’utilisation concomitante de Kaletra avec

La rilpivirine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, mais aucun ajustement posologique n’est requis.

VIH CCR5 – antagoniste

Maraviroc

Maraviroc:

AUC: ↑ 295%

C max : ↑ 97%

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

La dose de maraviroc doit être réduite à 150 mg deux fois par jour lors de l’administration concomitante de Kaletra 400/100 mg deux fois par jour.

Inhibiteur d’intégrase

Raltegravir

Raltegravir:

AUC: ↔

C max : ↔

C 12 : ↓ 30%

Lopinavir: ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire

Co-administration avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Selon les directives de traitement actuelles, la bithérapie avec des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir / ritonavir (700/100 mg bid)

(Lopinavir / ritonavir 400/100 mg bid)

ou

Fosamprénavir (1400 mg bid)

(Lopinavir / ritonavir 533/133 mg bid)

Fosamprenavir:

Les concentrations d’amprénavir sont significativement réduites.

L’administration concomitante de doses croissantes de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de Kaletra (533/133 mg deux fois par jour) à des inhibiteurs de la protéase a entraîné une incidence plus élevée d’effets indésirables gastro-intestinaux et d’élévation des triglycérides sans augmentation de l’efficacité virologique. , par rapport aux doses standard de fosamprénavir / ritonavir. L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas recommandée.

Indinavir, 600 mg deux fois par jour

Indinavir:

AUC: ↔

C min : ↑ 3,5 fois

C max : ↓

(par rapport à l’indinavir 800 mg TID seul)

Lopinavir: ↔

(par rapport à la comparaison historique)

Les doses appropriées pour cette association, en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité, n’ont pas été établies.

Saquinavir

1000 mg bid

Saquinavir: ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire.

Tipranavir / ritonavir

(500/100 mg bid)

Lopinavir:

AUC: ↓ 55%

C min : ↓ 70%

C max : ↓ 47%

L’administration concomitante de ces médicaments n’est pas recommandée.

Agents réducteurs d’acide

Oméprazole (40 mg QD)

Oméprazole: ↔

Lopinavir: ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire

Ranitidine (dose unique de 150 mg)

Ranitidine: ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire

Alpha 1 antagoniste des adrénorécepteurs

Alfuzosin

Alfuzosin:

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir, les concentrations d’alfuzosine devraient augmenter.

L’administration concomitante de Kaletra et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) car la toxicité liée à l’alfuzosine, y compris l’hypotension, peut être augmentée.

Analgésiques

Fentanyl

Fentanyl:

Augmentation du risque d’effets secondaires (dépression respiratoire, sédation) en raison de concentrations plasmatiques plus élevées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par le lopinavir / ritonavir.

Une surveillance attentive des effets indésirables (notamment une dépression respiratoire mais aussi une sédation) est recommandée lorsque le fentanyl est administré en concomitance avec Kaletra.

Antianginal

Ranolazine

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir, les concentrations de ranolazine devraient augmenter.

L’administration concomitante de Kaletra et de ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiarythmiques

Amiodarone, Dronedarone

Amiodarone, dronédarone: Les concentrations peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par le lopinavir / ritonavir.

L’administration concomitante de Kaletra et d’amiodarone ou de dronédarone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3), car le risque d’arythmie ou d’autres effets indésirables graves peut être augmenté.

Digoxin

Digoxine:

Les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la glycoprotéine P par le lopinavir / ritonavir. L’augmentation du taux de digoxine peut diminuer avec le temps à mesure que l’induction de la Pgp se développe.

La prudence est de mise et la surveillance thérapeutique des concentrations de digoxine, si disponible, est recommandée en cas d’administration concomitante de Kaletra et de digoxine. Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de Kaletra chez les patients prenant de la digoxine, car l’effet inhibiteur aigu du ritonavir sur la Pgp devrait augmenter significativement les niveaux de digoxine. L’initiation de la digoxine chez les patients prenant déjà Kaletra est susceptible d’entraîner une augmentation plus faible que prévu des concentrations de digoxine.

Bepridil, lidocaïne systémique et quinidine

Bepridil, lidocaïne systémique, quinidine:

Les concentrations peuvent être augmentées en cas de co-administration avec lopinavir / ritonavir.

La prudence est recommandée et la surveillance de la concentration en médicaments thérapeutiques est recommandée lorsqu’elle est disponible.

Antibiotiques

Clarithromycine

Clarithromycine:

Des augmentations modérées de l’ASC de la clarithromycine sont attendues en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

Pour les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr <30 ml / min), une réduction de la dose de clarithromycine doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Kalitra à la clarithromycine à des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

Agents anticancéreux

Afatinib

(Ritonavir 200 mg deux fois par jour)

Afatinib:

AUC: ↑

C max : ↑

L’ampleur de l’augmentation dépend du moment de l’administration du ritonavir.

En raison de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein / ABCG2) et de l’inhibition aiguë de la P-gp par le lopinavir / ritonavir.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’afatinib avec Kaletra. Référez-vous au Smatin afatinib pour les recommandations d’ajustement de dosage. Surveiller les réactions indésirables liées à l’afatinib.

Ceritinib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le lopinavir / ritonavir.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de ceritinib avec Kaletra. Référez-vous au RCP de ceritinib pour les recommandations d’ajustement de dosage. Surveiller les réactions indésirables liées au ceritinib.

La plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase tels que le dasatinib et le nilotinib, la vincristine, la vinblastine

La plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase tels que le dasatinib et le nilotinib, ainsi que la vincristine et la vinblastine:

Risque d’augmentation des événements indésirables dus à des concentrations sériques plus élevées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par le lopinavir / ritonavir.

Surveillance attentive de la tolérance de ces agents anticancéreux.

Venetoclax

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir, entraînant un risque accru de syndrome de lyse tumorale à l’initiation de la dose et pendant la phase de montée en température (voir rubrique 4.3).

Pour les patients ayant achevé la phase de montée en charge et recevant une dose quotidienne régulière de venetoclax, réduire la dose de venetoclax d’au moins 75% en cas d’utilisation d’inhibiteurs puissants du CYP3A (se référer au RCP du venetoclax pour les instructions posologiques). Les patients devraient être étroitement surveillés pour les signes liés aux toxicités de venetoclax.

Anticoagulants

Warfarine

Warfarine:

Les concentrations peuvent être affectées en cas de co-administration avec le lopinavir / ritonavir en raison de l’induction du CYP2C9.

Il est recommandé de surveiller l’INR (rapport normalisé international).

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg deux fois par jour)

Rivaroxaban:

AUC: ↑ 153%

C max : ↑ 55%

En raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le lopinavir / ritonavir.

L’administration concomitante de rivaroxaban et de Kaletra peut augmenter l’exposition au rivaroxaban, ce qui peut augmenter le risque de saignement.

L’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par Kaletra (voir rubrique 4.4).

Vorapaxar

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

La co-administration de vorapaxar avec Kaletra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se référer au Smor vorapaxar).

Anticonvulsivants

Phénytoïne

Phénytoïne:

Les concentrations à l’état d’équilibre ont été modérément diminuées en raison de l’induction du CYP2C9 et du CYP2C19 par le lopinavir / ritonavir.

Lopinavir:

Les concentrations sont diminuées en raison de l’induction du CYP3A par la phénytoïne.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de la phénytoïne avec Kaletra.

Les taux de phénytoïne doivent être surveillés lors de la co-administration avec Kaletra.

En cas de co-administration avec la phénytoïne, une augmentation de la posologie de Kaletra peut être envisagée. L’ajustement de la dose n’a pas été évalué en pratique clinique.

Carbamazépine et phénobarbital

Carbamazépine:

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

Lopinavir:

Les concentrations peuvent être diminuées en raison de l’induction du CYP3A par la carbamazépine et le phénobarbital.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de carbamazépine ou de phénobarbital avec Kaletra.

Les taux de carbamazépine et de phénobarbital doivent être surveillés lors de l’administration concomitante de Kaletra.

En cas de co-administration avec la carbamazépine ou le phénobarbital, une augmentation de la posologie de Kaletra peut être envisagée. L’ajustement de dose n’a pas été évalué dans la pratique clinique

Lamotrigine et Valproate

Lamotrigine:

AUC: ↓ 50%

C max : ↓ 46%

C min : ↓ 56%

En raison de l’induction de la glucuronidation lamotrigine

Valproate: ↓

Les patients doivent être étroitement surveillés pour une diminution de l’effet du VPA lorsque Kaletra et l’acide valproïque ou le valproate sont administrés en concomitance.

Chez les patients débutant ou arrêtant Kaletra alors qu’ils prennent actuellement une dose d’entretien de lamotrigine : la dose de lamotrigine peut devoir être augmentée si Kaletra est ajouté, ou diminuée si Kaletra est arrêté; par conséquent, une surveillance de la lamotrigine plasmatique doit être effectuée, en particulier avant et pendant les deux semaines suivant le début ou l’arrêt de Kaletra, afin de voir si un ajustement de la dose de lamotrigine est nécessaire.

Chez les patients prenant actuellement Kaletra et commençant à prendre de la lamotrigine : aucun ajustement posologique de l’augmentation recommandée de la dose de lamotrigine ne devrait être nécessaire.

Antidépresseurs et anxiolytiques

Trazodone dose unique

(Ritonavir, 200 mg deux fois par jour)

Trazodone:

AUC: ↑ 2,4 fois

Des effets indésirables de nausées, d’étourdissements, d’hypotension et de syncope ont été observés après l’administration concomitante de trazodone et de ritonavir.

On ne sait pas si la combinaison de Kaletra entraîne une augmentation similaire de l’exposition au trazodone. La combinaison doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.

Antifongiques

Kétoconazole et Itraconazole

Kétoconazole, Itraconazole: Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

De fortes doses de kétoconazole et d’itraconazole (> 200 mg / jour) ne sont pas recommandées.

Voriconazole

Voriconazole:

Les concentrations peuvent être diminuées.

L’administration concomitante de voriconazole et de faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) telle que contenue dans Kaletra doit être évitée à moins qu’une évaluation du rapport bénéfice / risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole.

Agents anti-goutte

Colchicine dose unique

(Ritonavir 200 mg deux fois par jour)

Colchicine:

AUC: ↑ 3 fois

C max : ↑ 1,8 fois

En raison de l’inhibition de la P-gp et / ou du CYP3A4 par le ritonavir.

L’administration concomitante de Kaletra et de colchicine chez les patients insuffisants rénaux et / ou hépatiques est contre-indiquée en raison d’une augmentation potentielle des réactions graves et / ou potentiellement mortelles liées à la colchicine telles que la toxicité neuromusculaire (y compris rhabdomyolyse) (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une réduction du dosage de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par Kaletra est requis. Se référer aux informations de prescription de la colchicine.

Antihistaminiques

Astémizole

Terfenadine

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

L’administration concomitante de Kaletra et d’astémizole et de terfénadine est contre-indiquée car elle peut augmenter le risque d’arythmies graves de ces agents (voir rubrique 4.3).

Anti-infectieux

Acide fusidique

Acide fusidique:

Les concentrations peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

L’administration concomitante de Kaletra et d’acide fusidique est contre-indiquée dans les indications dermatologiques en raison du risque accru d’événements indésirables liés à l’acide fusidique, notamment la rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’elle est utilisée pour les infections ostéo-articulaires, lorsque la co-administration est inévitable, une surveillance clinique étroite des événements indésirables musculaires est fortement recommandée (voir rubrique 4.4).

Antimycobactériens

Bedaquiline

(une seule dose)

(Lopinavir / ritonavir 400/100 mg bid, dose multiple)

Bedaquiline:

AUC: ↑ 22%

C max : ↔

Un effet plus prononcé sur l’exposition plasmatique à la bédaquiline peut être observé lors d’une co-administration prolongée avec le lopinavir / ritonavir.

L’inhibition du CYP3A4 est probablement due au lopinavir / ritonavir.

En raison du risque d’événements indésirables liés à la bédaquiline, l’association de la bédaquiline et de Kaletra doit être évitée. Si le bénéfice l’emporte sur le risque, l’administration concomitante de bédaquiline et de Kaletra doit être effectuée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et la surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4 et se référer au RCP de la bédaquiline).

Delamanid (100 mg bid)

(Lopinavir / ritonavir 400/100 mg bid)

Delamanid:

AUC: ↑ 22%

DM-6705 (métabolite actif de delamanide):

AUC: ↑ 30%

Un effet plus prononcé sur l’exposition au DM-6705 peut être observé lors d’une co-administration prolongée avec le lopinavir / ritonavir.

En raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une administration concomitante de delamanide et de Kaletra est jugée nécessaire, un suivi ECG très fréquent pendant toute la durée du traitement par delamanide est recommandé (voir rubrique 4.4 et se référer au RCP delamanide).

Rifabutine, 150 mg QD

Rifabutine (médicament parent et métabolite actif du 25-O-désacétyle):

AUC: ↑ 5,7 fois

C max : ↑ 3,5 fois

Lorsqu’elle est administrée avec Kaletra, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine les jours fixés (par exemple du lundi au mercredi au vendredi). Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, y compris une neutropénie et une uvéite, est justifiée en raison d’une augmentation attendue de l’exposition à la rifabutine. Une réduction supplémentaire de la dose de rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixés est recommandée chez les patients chez qui la dose de 150 mg 3 fois par semaine n’est pas tolérée. Il convient de garder à l’esprit que le dosage de 150 mg deux fois par semaine peut ne pas fournir une exposition optimale à la rifabutine, ce qui entraîne un risque de résistance à la rifamycine et un échec thérapeutique. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour Kaletra.

Rifampicine

Lopinavir:

Des diminutions importantes des concentrations de lopinavir peuvent être observées en raison de l’induction du CYP3A par la rifampicine.

L’administration concomitante de Kaletra et de rifampicine n’est pas recommandée, car la diminution des concentrations de lopinavir pourrait à son tour diminuer significativement l’effet thérapeutique du lopinavir. Un ajustement de la dose de Kaletra 400 mg / 400 mg (c.-à-d. Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) deux fois par jour a permis de compenser l’effet inducteur du CYP 3A4 de la rifampicine. Cependant, un tel ajustement de la dose pourrait être associé à des élévations d’ALAT / AST et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par conséquent, cette co-administration devrait être évitée à moins d’être jugée strictement nécessaire. Si cette co-administration est jugée inévitable, une augmentation de la dose de Kaletra à 400 mg / 400 mg deux fois par jour peut être administrée avec de la rifampicine sous étroite surveillance et sous surveillance médicamenteuse. La dose de Kaletra ne doit être augmentée qu’après l’instauration de la rifampicine (voir rubrique 4.4).

Antipsychotiques

Lurasidone

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir, les concentrations de lurasidone devraient augmenter.

L’administration concomitante de lurasidone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pimozide

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir, les concentrations de pimozide devraient augmenter.

L’administration concomitante de Kaletra et de pimozide est contre-indiquée car elle peut augmenter le risque d’anomalies hématologiques graves ou d’autres effets indésirables graves de cet agent (voir rubrique 4.3).

Quétiapine

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir, les concentrations de quétiapine devraient augmenter.

L’administration concomitante de Kaletra et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine.

Benzodiazépines

Midazolam

Midazolam oral:

AUC: ↑ 13 fois

Midazolam par voie parentérale:

AUC: ↑ 4 fois

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir

Kaletra ne doit pas être co-administré avec le midazolam par voie orale (voir rubrique 4.3), la prudence étant de rigueur lors de l’administration concomitante de Kaletra et de midazolam par voie parentérale. Si Kaletra est co-administré avec le midazolam par voie parentérale, il doit être fait dans une unité de soins intensifs ou un cadre similaire qui assure une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. L’ajustement posologique du midazolam doit être envisagé, surtout si plus d’une dose unique de midazolam est administrée.

Agoniste des récepteurs bêta 2 -adrénergiques (à action prolongée)

Salmétérol

Salmétérol:

Les concentrations devraient augmenter en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

La combinaison peut entraîner un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, y compris un allongement de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Par conséquent, l’administration concomitante de Kaletra et de salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Bloqueurs de canaux calciques

Felodipine, Nifédipine et Nicardipine

Felodipine, Nifédipine, Nicardipine:

Les concentrations peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

La surveillance clinique des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec Kaletra.

Corticostéroïdes

Dexaméthasone

Lopinavir:

Les concentrations peuvent être diminuées en raison de l’induction du CYP3A par la dexaméthasone.

La surveillance clinique de l’efficacité antivirale est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec Kaletra.

Propionate de fluticasone inhalé, injectable ou intranasal, budésonide, triamcinolone

Propionate de fluticasone, 50 μg intranasal 4 fois par jour:

Concentrations plasmatiques ↑

Niveaux de cortisol ↓ 86%

Des effets plus importants peuvent être attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques sur les corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surrénales, ont été signalés chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale; cela pourrait également se produire avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par la voie P450 3A, par exemple le budésonide et la triamcinolone. En conséquence, l’administration concomitante de Kaletra et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel du traitement ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques des corticoïdes (voir rubrique 4.4). Une réduction de la dose de glucocorticoïde doit être envisagée avec une surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou un passage à un glucocorticoïde, qui n’est pas un substrat pour le CYP3A4 (par exemple le béclométhasone). De plus, en cas de retrait des glucocorticoïdes, une réduction progressive de la dose peut être nécessaire sur une période plus longue.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

Avanafil

(ritonavir 600 mg bid)

Avanafil:

AUC: ↑ 13 fois

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

L’utilisation d’Avanafil avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Tadalafil

Tadalafil:

AUC: ↑ 2 fois

En raison de l’inhibition du CYP3A4 par le lopinavir / ritonavir.

Pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire : L’administration concomitante de Kaletra et de sildénafil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante de Kaletra et de tadalafil n’est pas recommandée.

Pour la dysfonction érectile :

Une prudence particulière doit être utilisée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil chez les patients recevant Kaletra avec une surveillance accrue des effets indésirables, y compris l’hypotension, la syncope, les changements visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.4).

En cas de co-administration avec Kaletra, les doses de sildénafil ne doivent pas dépasser 25 mg en 48 heures et les doses de tadalafil ne doivent pas dépasser 10 mg toutes les 72 heures

Sildénafil

Sildénafil:

AUC: ↑ 11 fois

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

Vardénafil

Vardénafil:

AUC: ↑ 49 fois

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

L’utilisation du vardénafil avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

L’administration concomitante de Kaletra et d’alcaloïdes de l’ergot est contre-indiquée car elle peut entraîner une toxicité aiguë de l’ergot, y compris un vasospasme et une ischémie (voir rubrique 4.3).

Agent de motilité GI

Cisapride

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

L’administration concomitante de Kaletra et de cisapride est contre-indiquée car elle peut augmenter le risque d’arythmies graves de cet agent (voir rubrique 4.3).

Antiviraux à action directe contre le VHC

Elbasvir / grazoprevir

(50/200 mg QD)

Elbasvir:

AUC: ↑ 2,71 fois

C max : ↑ 1,87 fois

C 24 : ↑ 3,58 fois

Grazoprévir:

ASC: ↑ 11.86 fois

C max : ↑ 6,31 fois

C 24 : ↑ 20,70 fois

(combinaisons de mécanismes incluant l’inhibition du CYP3A)

Lopinavir: ↔

L’administration concomitante d’elbasvir / grazoprévir et de Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Ombitasvir / paritaprévir / ritonavir + dasabuvir

(25/150/100 mg QD + 400 mg bid)

Lopinavir / ritonavir

400/100 mg BID

Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:

ASC: ↑ 2,17 fois

C max : ↑ 2,04 fois

C auge : ↑ 2,36 fois

(inhibition des transporteurs CYP3A / efflux)

Dasabuvir: ↔

Lopinavir: ↔

La co-administration est contre-indiquée.

Lopinavir / ritonavir 800/200 mg QD a été administré avec ombitasvir / paritaprévir / ritonavir avec ou sans dasabuvir. L’effet sur les AAD et le lopinavir était similaire à celui observé lors de l’administration de lopinavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.3).

Ombitasvir / paritaprévir / ritonavir

(25/150/100 mg QD)

Lopinavir / ritonavir

400/100 mg BID

Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:

AUC: ↑ 6,10 fois

C max : ↑ 4,76 fois

C creux : ↑ 12,33 fois

(inhibition des transporteurs CYP3A / efflux)

Lopinavir: ↔

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Bocéprévir 800 mg trois fois par jour

Bocéprévir:

AUC: ↓ 45%

C max : ↓ 50%

C min : ↓ 57%

Lopinavir:

AUC: ↓ 34%

C max : ↓ 30%

C min : ↓ 43%

Il n’est pas recommandé de co-administrer Kaletra et le bocéprévir.

Siméprévir 200 mg par jour (ritonavir 100 mg bid)

Simeprevir:

AUC: ↑ 7,2 fois

C max : ↑ 4,7 fois

C min : ↑ 14,4 fois

Il n’est pas recommandé de co-administrer Kaletra et le siméprévir.

Télaprévir 750 mg trois fois par jour

Telaprevir:

AUC: ↓ 54%

C max : ↓ 53%

C min : ↓ 52%

Lopinavir: ↔

Il n’est pas recommandé de co-administrer Kaletra et le télaprévir.

Produits à base de plantes

Millepertuis ( Hypericum perforatum)

Lopinavir:

Les concentrations peuvent être réduites en raison de l’induction du CYP3A par la préparation à base de plantes du millepertuis.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être combinées avec le lopinavir et le ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêtez le millepertuis et, si possible, vérifiez les niveaux viraux. Les niveaux de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose de Kaletra peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis (voir rubrique 4.3). Par conséquent, Kaletra peut être démarré en toute sécurité 2 semaines après la cessation du millepertuis.

Immunosuppresseurs

Cyclosporine, sirolimus (rapamycine) et tacrolimus

Cyclosporine, Sirolimus (rapamycine), Tacrolimus:

Les concentrations peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

Une surveillance plus fréquente de la concentration thérapeutique est recommandée jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques de ces produits aient été stabilisées.

Agents abaissant les lipides

Lovastatine et simvastatine

Lovastatine, Simvastatine:

Augmentation marquée des concentrations plasmatiques dues à l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

Étant donné que des concentrations accrues d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse, la combinaison de ces agents avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine:

AUC: ↑ 5,9 fois

C max : ↑ 4,7 fois

En raison de l’inhibition du CYP3A par le lopinavir / ritonavir.

La combinaison de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la dose la plus faible possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance attentive de l’innocuité (voir rubrique 4.4).

Rosuvastatin, 20 mgs QD

Rosuvastatin:

AUC: ↑ 2 fois

C max : ↑ 5 fois

Alors que la rosuvastatine est peu métabolisée par le CYP3A4, une augmentation de ses concentrations plasmatiques a été observée. Le mécanisme de cette interaction peut résulter de l’inhibition des protéines de transport.

Des précautions doivent être prises et des doses réduites doivent être envisagées lorsque Kaletra est co-administré avec la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Fluvastatine ou Pravastatine

Fluvastatine, Pravastatine:

Aucune interaction cliniquement pertinente attendue.

La pravastatine n’est pas métabolisée par le CYP450.

La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9.

Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la fluvastatine ou la pravastatine est recommandée.

Opioïdes

Buprénorphine, 16 mg QD

Buprénorphine: ↔

Aucun ajustement de dose nécessaire.

Méthadone

Méthadone: ↓

La surveillance des concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.

Contraceptifs oraux

Ethinyl Oestradiol

Ethinyl Oestradiol: ↓

En cas d’administration concomitante de Kaletra et de contraceptifs contenant de l’éthinylœstradiol (quelle que soit la forme contraceptive, par exemple orale ou transdermique), d’autres méthodes de contraception doivent être utilisées.

Aides au sevrage tabagique

Bupropion

Buproprion et son métabolite actif, l’hydroxybupropion:

AUC et C max ↓ ~ 50%

Cet effet peut être dû à l’induction du métabolisme du bupropion.

Si la co-administration de Kaletra avec le bupropion est jugée inévitable, cela doit être fait sous étroite surveillance clinique de l’efficacité du bupropion, sans dépasser la dose recommandée, malgré l’induction observée.

Agents vasodilatateurs

Bosentan

Lopinavir – ritonavir:

Les concentrations plasmatiques de lopinavir / ritonavir peuvent diminuer en raison de l’induction du CYP3A4 par le bosentan.

Bosentan:

AUC: ↑ 5 fois

C max : ↑ 6 fois

Initialement, le bosentan C min : ↑ d’environ 48 fois.

En raison de l’inhibition du CYP3A4 par le lopinavir / ritonavir.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Kaletra avec le bosentan.

Lorsque Kaletra est administré en concomitance avec le bosentan, l’efficacité du traitement anti-VIH doit être surveillée et les patients doivent être étroitement surveillés quant à la toxicité du bosentan, en particulier pendant la première semaine de l’administration concomitante.

Riociguat

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le lopinavir / ritonavir.

La co-administration de riociguat avec Kaletra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se référer à riociguat SmPC).

Autres médicaments

D’après les profils métaboliques connus, des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues entre Kaletra et la dapsone, le triméthoprime / sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque l’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux et les femmes enceintes doivent être prises en compte. compte afin de caractériser la sécurité pour le fœtus.

Le lopinavir / ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000 au cours du premier trimestre.

Depuis la mise sur le marché par le registre des grossesses antirétrovirales, établi depuis janvier 1989, aucun risque accru d’exposition à des malformations congénitales n’a été signalé chez plus de 1 000 femmes exposées au cours du premier trimestre. La prévalence des anomalies congénitales après une exposition trimestrielle au lopinavir est comparable à la prévalence observée dans la population générale. Aucun modèle de malformations congénitales suggérant une étiologie commune n’a été observé. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des données mentionnées, le risque de malformation est peu probable chez l’homme. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire sur le plan clinique.

Allaitement maternel

Des études chez le rat ont révélé que le lopinavir est excrété dans le lait. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. En règle générale, il est recommandé que les mères infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs bébés afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité. Aucune donnée humaine sur l’effet du lopinavir / ritonavir sur la fertilité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique 4.8).

Kaletra solution buvable contient environ 42% v / v d’alcool.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

L’innocuité de Kaletra a été étudiée chez plus de 2600 patients dans des essais cliniques de phase II-IV, dont plus de 700 ont reçu une dose de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, Kaletra et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) ont été utilisés en association avec l’éfavirenz ou la névirapine.

Les réactions défavorables les plus communes liées au traitement de Kaletra pendant les essais cliniques étaient la diarrhée, la nausée, le vomissement, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie. Des diarrhées, des nausées et des vomissements peuvent survenir au début du traitement, tandis qu’une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie peuvent survenir plus tard. Les événements indésirables liés au traitement ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez 7% des sujets des études de phase II-IV.

Il est important de noter que des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par Kaletra, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées lors du traitement par Kaletra (voir rubrique 4.4).

b. Liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables des essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation chez les patients adultes et pédiatriques:

Les événements suivants ont été identifiés comme des effets indésirables. La catégorie de fréquence comprend tous les événements signalés d’intensité modérée à sévère, indépendamment de l’évaluation de la causalité individuelle. Les effets indésirables sont affichés par classe de système d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les événements notés comme ayant une fréquence «Inconnu» ont été identifiés par surveillance post-commercialisation.

Effets indésirables dans les études cliniques et post-commercialisation chez les patients adultes

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Très commun

Infection des voies respiratoires supérieures

Commun

Infection des voies respiratoires inférieures, infections de la peau, y compris cellulite, folliculite et furoncle

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité, y compris l’urticaire et l’œdème de Quincke

Rare

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Troubles endocriniens

Rare

Hypogonadisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Les troubles de la glycémie, y compris le diabète sucré, l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, le poids diminué, la perte d’appétit

Rare

Poids augmenté, augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques

Commun

Anxiété

Rare

Rêves anormaux, baisse de la libido

Troubles du système nerveux

Commun

Maux de tête (y compris la migraine), neuropathie (y compris la neuropathie périphérique), vertiges, insomnie

Rare

Accident vasculaire cérébral, convulsion, dysgueusie, ageusie, tremblement

Troubles oculaires

Rare

Déficience visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Acouphène, vertiges

Troubles cardiaques

Rare

Athérosclérose comme l’infarctus du myocarde 1 , bloc auriculo-ventriculaire, incompétence de la valve tricuspide

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension

Rare

Thrombose veineuse profonde

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, nausée

Commun

Pancréatite 1 , vomissements, reflux gastro-œsophagien, gastro-entérite et colite, douleurs abdominales (supérieures et inférieures), distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulence

Rare

Hémorragie gastro-intestinale, y compris ulcère gastro-intestinal, duodénite, gastrite et hémorragie rectale, stomatite et ulcères buccaux, incontinence fécale, constipation, bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Commun

L’hépatite, y compris AST, ALT et GGT augmente

Rare

Stéatose hépatique, hépatomégalie, cholangite, hyperbilirubinémie

Pas connu

Jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruptions cutanées comprenant une éruption maculopapuleuse, une dermatite / éruption cutanée, y compris un eczéma et une dermatite séborrhéique, des sueurs nocturnes, un prurit

Rare

Alopécie, capillarite, vascularite

Pas connu

Syndrome de Steven-Johnson, érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Myalgie, douleurs musculo-squelettiques, y compris arthralgies et maux de dos, troubles musculaires tels que faiblesse et spasmes

Rare

Rhabdomyolyse, ostéonécrose

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Clairance de la créatinine diminuée, néphrite, hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Dysfonction érectile, troubles menstruels – aménorrhée, ménorragie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue incluant l’asthénie

1 Voir rubrique 4.4: pancréatite et lipides

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Le syndrome de Cushing a été signalé chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale; cela pourrait également se produire avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par la voie P450 3A, par exemple le budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des cas de créatine phosphokinase (CPK), de myalgie, de myosite et, rarement, de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des inhibiteurs de protéase, en particulier en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

ré. Populations pédiatriques

Chez les enfants de 14 jours et plus, la nature du profil de sécurité est similaire à celle observée chez les adultes (voir le tableau de la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune:

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

À ce jour, il existe une expérience humaine limitée d’un surdosage aigu avec Kaletra.

Des surdosages avec la solution orale de Kaletra ont été rapportés (y compris des issues fatales). Les événements suivants ont été rapportés en association avec des surdoses involontaires chez les nouveau-nés prématurés: bloc auriculo-ventriculaire complet, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance rénale aiguë.

Les signes cliniques indésirables observés chez les chiens incluaient la salivation, les vomissements et la diarrhée / selles anormales. Les signes de toxicité observés chez la souris, le rat ou le chien comprenaient une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage avec Kaletra. Le traitement d’un surdosage avec Kaletra doit consister en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, l’élimination de la substance active non absorbée doit être réalisée par des vomissements ou un lavage gastrique. L’administration de charbon actif peut également être utilisée pour faciliter l’élimination de la substance active non absorbée. Étant donné que Kaletra est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour l’élimination significative de la substance active.

Cependant, la dialyse peut éliminer à la fois l’alcool et le propylène glycol en cas de surdosage avec la solution orale Kaletra.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections à VIH, associations, code ATC: J05AR10

Mécanisme d’action

Le lopinavir fournit l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition de la protéase du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol entraînant la production d’un virus immature non infectieux.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée, placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 39 adultes en bonne santé, avec 10 mesures sur 12 heures le jour 3. Les différences maximales moyennes (95% de confiance le placebo était de 3,6 (6,3) et 13,1 (15,8) pour 400/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutique 800/200 mg deux fois par jour LPV / r, respectivement. L’allongement de l’intervalle QRS induit de 6 ms à 9,5 ms avec une dose élevée de lopinavir / ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Les deux régimes ont entraîné des expositions au jour 3 qui étaient environ 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées avec les doses de LPV / r recommandées une fois par jour ou deux fois par jour à l’état d’équilibre. Aucun sujet n’a présenté une augmentation de l’intervalle QTcF ≥ 60 ms par rapport à la ligne de base ou un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 ms.

Une prolongation modérée de l’intervalle PR a également été observée chez les sujets recevant du lopinavir / ritonavir dans la même étude au jour 3. Les changements moyens par rapport aux valeurs initiales de l’intervalle PR allaient de 11,6 ms à 24,4 ms dans l’intervalle de 12 heures après la dose. L’intervalle PR maximum était de 286 ms et aucun bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré n’a été observé (voir rubrique 4.4).

Activité antivirale in vitro

L’activité antivirale in vitro du lopinavir vis-à-vis des souches VIH et de laboratoire a été évaluée dans des lignées lymphoblastiques aiguës et des lymphocytes du sang périphérique, respectivement. En l’absence de sérum humain, la CI50 moyenne du lopinavir contre cinq souches de laboratoire du VIH-1 différentes était de 19 nM. En l’absence et en présence de 50% de sérum humain, la CI50 moyenne du lopinavir contre le VIH-1 IIIB dans les cellules MT4 était respectivement de 17 nM et 102 nM. En l’absence de sérum humain, la CI50 moyenne du lopinavir était de 6,5 nM contre plusieurs isolats cliniques du VIH-1.

La résistance

Sélection in vitro d’ isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au lopinavir ont été sélectionnés in vitro . Le VIH-1 a été passé in vitro avec le lopinavir seul et avec le lopinavir plus le ritonavir à des taux de concentration représentant la gamme des taux de concentration plasmatique observés pendant le traitement par Kaletra. L’analyse génotypique et phénotypique des virus sélectionnés dans ces passages suggère que la présence de ritonavir, à ces rapports de concentration, n’influence pas de manière mesurable la sélection des virus résistants au lopinavir. Globalement, la caractérisation in vitro de la résistance croisée phénotypique entre le lopinavir et d’autres inhibiteurs de la protéase suggère une diminution de la sensibilité au lopinavir et une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais ne sont pas corrélées avec l’amprénavir, le saquinavir et le nelfinavir.

Analyse de la résistance chez les patients naïfs d’ARV

Dans les études cliniques portant sur un nombre limité d’isolats analysés, le choix de la résistance au lopinavir n’a pas été observé chez les patients naïfs sans résistance significative aux inhibiteurs de la protéase au départ. Voir plus loin la description détaillée des études cliniques.

Analyse de la résistance chez les patients ayant une IP

La sélection de la résistance au lopinavir chez des patients ayant échoué à un traitement antérieur par inhibiteurs de la protéase a été caractérisée par l’analyse des isolats longitudinaux de 19 sujets expérimentés avec des inhibiteurs de protéase dans 2 études de phase II et une phase III qui présentaient une suppression virologique incomplète ou un rebond viral postérieur à la réponse initiale Kaletra et qui ont démontré une résistance in vitro incrémentale entre la ligne de base et le rebond (définie comme l’émergence de nouvelles mutations ou le double changement de la sensibilité phénotypique au lopinavir). La résistance incrémentielle était plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées aux inhibiteurs de la protéase, mais une sensibilité <40 fois moindre au lopinavir au départ. Les mutations V82A, I54V et M46I ont émergé le plus fréquemment. Des mutations L33F, I50V et V32I combinées à I47V / A ont également été observées. Les 19 isolats ont démontré une augmentation de 4,3 fois la CI 50 par rapport aux isolats de départ (de 6,2 à 43 fois, comparativement au virus de type sauvage).

Corrélats génotypiques de la sensibilité phénotypique réduite au lopinavir chez les virus sélectionnés par d’autres inhibiteurs de la protéase. L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre 112 isolats cliniques prélevés chez des patients ne recevant pas de traitement avec un ou plusieurs inhibiteurs de la protéase a été évaluée. Dans ce panel, les mutations suivantes de la protéase du VIH étaient associées à une sensibilité in vitro réduite au lopinavir: L10F / I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / L, F53L, I54L / T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V et L90M. La CE 50 médiane du lopinavir contre les isolats présentant des mutations 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 et 8 – 10 aux positions d ‘acides aminés ci – dessus était 0,8, 2,7 13,5 et 44,0 fois plus élevée que la CE 50 contre le VIH sauvage; respectivement. Les 16 virus présentant un changement de susceptibilité de 20 fois contenaient tous des mutations aux positions 10, 54, 63 plus 82 et / ou 84. En outre, ils contenaient une médiane de 3 mutations aux positions d’acides aminés 20, 24, 46, 53 , 71 et 90. Outre les mutations décrites ci-dessus, des mutations V32I et I47A ont été observées dans des isolats de rebond avec une sensibilité réduite au lopinavir chez des patients expérimentés recevant Kaletra, et des mutations I47A et L76V ont été observées dans des isolats de rebond avec lopinavir réduit. sensibilité des patients recevant un traitement par Kaletra.

Les conclusions concernant la pertinence de mutations particulières ou de modèles de mutation sont sujettes à changement avec des données supplémentaires, et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actuels pour analyser les résultats des tests de résistance.

L’activité antivirale de Kaletra chez les patients ayant échoué à un traitement par inhibiteur de la protéase

La pertinence clinique de la réduction de la sensibilité in vitro au lopinavir a été étudiée en évaluant la réponse virologique au traitement par Kaletra, par rapport au génotype viral initial et au phénotype, chez 56 patients ayant précédemment échoué avec plusieurs inhibiteurs de la protéase. La CE 50 du lopinavir contre les 56 isolats viraux de référence variait de 0,6 à 96 fois plus que la CE 50 contre le VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement par Kaletra, l’éfavirenz et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l’ARN plasmatique du VIH ≤ 400 copies / ml a été observé chez 93% (25/27), 73% (11/15) et 25% (2/8) chez les patients ayant une sensibilité au lopinavir <10 fois, 10 à 40 fois et> 40 fois inférieure, respectivement. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) patients avec 0 – 5, 6 – 7 et 8 – 10 mutations des mutations ci-dessus. dans la protéase du VIH associée à une sensibilité in vitro réduite au lopinavir. Comme ces patients n’avaient auparavant pas été exposés au Kaletra ou à l’éfavirenz, une partie de la réponse peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, en particulier chez les patients porteurs d’un virus hautement résistant au lopinavir. L’étude ne contenait pas de bras témoin des patients ne recevant pas Kaletra.

Résistance croisée

Activité d’autres inhibiteurs de protéase contre des isolats ayant développé une résistance progressive au lopinavir après un traitement par Kaletra chez des patients expérimentés en inhibiteurs de protéase: La résistance croisée à d’autres inhibiteurs de protéase a été analysée chez 18 isolats de rebond ayant démontré une évolution de la résistance au lopinavir une étude de phase III sur Kaletra chez des patients ayant déjà pris des inhibiteurs de protéase. La CI 50 médiane du lopinavir pour ces 18 isolats à la ligne de base et au rebond était respectivement de 6,9 et de 63 fois, comparativement au virus de type sauvage. En général, les isolats de rebond sont conservés (s’ils présentent une résistance croisée au départ) ou développent une résistance croisée significative à l’indinavir, au saquinavir et à l’atazanavir. Des diminutions modestes de l’activité de l’amprénavir ont été observées avec une augmentation médiane de la CI 50 de 3,7 à 8 fois dans les isolats de référence et de rebond, respectivement. Isolations rétention susceptibilité au tipranavir avec une augmentation médiane de IC 50 dans les isolats de départ et de rebond de 1,9 et 1,8 fois, respectivement, par rapport au virus de type sauvage. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit Aptivus pour plus d’informations sur l’utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 résistant au lopinavir.

Résultats cliniques

Les effets de Kaletra (en association avec d’autres antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (taux plasmatiques d’ARN VIH et numération des lymphocytes T CD4 +) ont été étudiés dans des études contrôlées de Kaletra d’une durée de 48 à 360 semaines.

Usage adulte

Patients sans traitement antirétroviral préalable

L’étude M98-863 était un essai randomisé en double aveugle portant sur 653 patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et ayant étudié Kaletra (400/100 mg deux fois par jour) par rapport au nelfinavir (750 mg trois fois par jour) plus stavudine et lamivudine. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4 + était de 259 cellules / mm 3 (plage: 2 à 949 cellules / mm 3 ) et l’ARN plasmatique plasmatique initial était de 4,9 log 10 copies / ml (extrêmes: 2,6 à 6,8 log 10 copies / ml) ).

Tableau 1

Résultats à la semaine 48: étude M98-863

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

ARN du VIH <400 copies / ml *

75%

63%

ARN du VIH <50 copies / ml * †

67%

52%

Augmentation moyenne du nombre de lymphocytes T CD4 + par rapport au départ (cellules / mm 3 )

207

195

* intention de traiter l’analyse lorsque les patients dont les valeurs sont manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

† p <0,001

Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir / ritonavir ont eu un ARN VIH supérieur à 400 copies / ml pendant le traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ceux-ci, des isolats de 96 patients sous nelfinavir et 51 lopinavir / ritonavir les patients traités peuvent être amplifiés pour les tests de résistance. La résistance au nelfinavir, définie comme la présence de la mutation D30N ou L90M dans la protéase, a été observée chez 41 patients sur 96 (43%). La résistance au lopinavir, définie comme la présence de mutations primaires ou actives du site dans la protéase (voir ci-dessus), a été observée chez 0/51 (0%) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été confirmée par l’analyse phénotypique.

Une réponse virologique soutenue à Kaletra (en association avec des inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée dans une petite étude de phase II (M97-720) pendant 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités avec Kaletra dans l’étude (y compris 51 patients recevant 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit 200/100 mg deux fois par jour ou 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients ont été convertis en Kaletra en ouvert à la dose de 400/100 mg deux fois par jour entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39%) ont abandonné l’étude, dont 16 (16%) en raison d’effets indésirables. qui était associé à un décès. Soixante et un patients ont terminé l’étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour tout au long de l’étude).

Tableau 2

Résultats à la semaine 360: étude M97-720

Kaletra (N = 100)

ARN du VIH <400 copies / ml

61%

ARN du VIH <50 copies / ml

59%

Augmentation moyenne du nombre de lymphocytes T CD4 + par rapport au départ (cellules / mm 3 )

501

Au cours de 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux a été menée avec succès chez 19 des 28 patients dont l’ARN confirmé au-dessus de 400 copies / ml n’a révélé aucune mutation primaire ou active dans la protéase (acides aminés aux positions 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou la résistance phénotypique de l’inhibiteur de protéase.

Patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral

M97-765 est un essai randomisé en double aveugle évaluant Kaletra à deux doses (400/100 mg et 400/200 mg, deux fois par jour) plus névirapine (200 mg deux fois par jour) et deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse dans 70 protéases uniques. inhibiteurs expérimentés, non-nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse naïfs patients. La numération médiane CD4 initiale était de 349 cellules / mm 3 (72 à 807 cellules / mm 3 ) et l’ARN du VIH-1 plasmatique médian à l’inclusion était de 4,0 log 10 copies / ml (plage de 2,9 à 5,8 log 10 copies / ml).

Tableau 3

Résultats à la semaine 24: étude M97-765

Kaletra 400/100 mg (N = 36)

ARN du VIH <400 copies / ml (ITT) *

75%

ARN du VIH <50 copies / ml (ITT) *

58%

Augmentation moyenne du nombre de lymphocytes T CD4 + par rapport au départ (cellules / mm 3 )

174

* intention de traiter l’analyse lorsque les patients dont les valeurs sont manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

M98-957 est une étude ouverte randomisée évaluant le traitement par Kaletra à deux doses (400/100 mg et 533/133 mg, deux fois par jour) plus l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse dans 57 protéases multiples inhibiteurs expérimentés, non-nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse naïfs patients. Entre les semaines 24 et 48, les patients randomisés à une dose de 400/100 mg ont été convertis à une dose de 533/133 mg. La numération médiane CD4 de la ligne de base était de 220 cellules / mm 3 (gamme 13 à 1030 cellules / mm 3 ).

Tableau 4

Résultats à la semaine 48: étude M98-957

Kaletra 400/100 mg (N = 57)

ARN du VIH <400 copies / ml *

65%

Augmentation moyenne du nombre de lymphocytes T CD4 + par rapport au départ (cellules / mm 3 )

94

* intention de traiter l’analyse lorsque les patients dont les valeurs sont manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

Utilisation pédiatrique

M98-940 était une étude ouverte d’une formulation liquide de Kaletra chez 100 patients pédiatriques naïfs d’antirétroviraux (44%) et expérimentés (56%). Tous les patients étaient naïfs d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés soit à 230 mg de lopinavir / 57,5 mg de ritonavir par m 2, soit à 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m 2 . Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients expérimentés ont reçu de la névirapine et jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L’innocuité, l’efficacité et les profils pharmacocinétiques des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement chez chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué à la dose de 300/75 mg par m2. Les patients avaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans) avec 14 patients de moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. Le nombre moyen de cellules T CD4 + initiales était de 838 cellules / mm 3 et l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,7 log 10 copies / ml.

Tableau 5

Résultats à la semaine 48: étude M98-940 *

Naïf antirétroviral (N = 44)

Antirétroviraux expérimentés (N = 56)

ARN du VIH <400 copies / ml

84%

75%

Augmentation moyenne du nombre de lymphocytes T CD4 + par rapport au départ (cellules / mm 3 )

404

284

* intention de traiter l’analyse lorsque les patients dont les valeurs sont manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

L’étude P1030 était un essai ouvert de détermination de la dose évaluant le profil pharmacocinétique, la tolérabilité, l’innocuité et l’efficacité de Kaletra solution buvable à la dose de 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m2 deux fois par jour plus deux INTI chez les patients infectés par le VIH-1. nourrissons ≥ 14 jours et <6 mois. À l’entrée, l’ARN du VIH-1 médian (intervalle) était de 6,0 (4,7-7,2) log 10 copies / ml et le médian (fourchette) CD4 + pourcentage de lymphocytes T était de 41 (16-59).

Tableau 6

Résultats à la semaine 24: étude P1030

Âge: ≥ 14 jours et

<6 semaines

(N = 10)

Âge: ≥ 6 semaines et

<6 mois

(N = 21)

ARN du VIH <400 copies / ml *

70%

48%

Changement médian par rapport aux valeurs initiales du nombre de lymphocytes T CD4 + (cellules / mm 3 )

– 1% (IC à 95%: -10, 18) (n = 6)

+ 4% (IC à 95%: -1, 9) (n = 19)

* Proportion de sujets qui avaient le VIH-1 <400 copies / ml et qui étaient restés sous traitement à l’étude

L’étude P1060 était un essai contrôlé randomisé de névirapine versus lopinavir / ritonavir chez des sujets de 2 à 36 mois infectés par le VIH-1 qui avaient (Cohorte I) et qui n’avaient pas (Cohorte II) été exposés à la névirapine pendant la grossesse pour la prévention de la transmission de la mère à l’enfant. Lopinavir / ritonavir a été administré deux fois par jour à 16/4 mg / kg pour les sujets de 2 mois à <6 mois, 12/3 mg / kg pour les sujets ≥ 6 mois et <15 kg, 10 / 2,5 mg / kg pour les sujets ≥ 6 mois et ≥ 15 kg à <40 kg, ou 400/100 mg pour les sujets ≥ 40 kg. Le régime à base de névirapine était de 160-200 mg / m2 une fois par jour pendant 14 jours, puis 160-200 mg / m2 toutes les 12 heures. Les deux bras de traitement comprenaient 180 mg / m 2 de zidovudine toutes les 12 heures et 4 mg / kg de lamivudine toutes les 12 heures. Le suivi médian était de 48 semaines dans la cohorte I et de 72 semaines dans la cohorte II. À l’entrée, l’âge médian était de 0,7 ans, le nombre médian de lymphocytes T CD4 était de 1147 cellules / mm 3 , le T CD4 médian était de 19% et l’ARN médian du VIH-1 était> 750 000 copies / ml. Parmi les 13 sujets présentant une insuffisance virale dans le groupe lopinavir / ritonavir avec des données de résistance disponibles, aucune résistance au lopinavir / ritonavir n’a été trouvée.

Tableau 7

Résultats à la semaine 24: étude P1060

Cohorte I

Cohorte II

lopinavir / ritonavir (N = 82)

névirapine (N = 82)

lopinavir / ritonavir (N = 140)

névirapine (N = 147)

Échec Virologique

21,7%

39,6%

19,3%

40,8%

* Défini comme taux confirmé d’ARN du VIH-1 plasmatique> 400 copies / ml à 24 semaines ou rebond viral> 4000 copies / ml après la semaine 24. Taux d’échec global combinant les différences de traitement entre les tranches d’âge, pondéré par la précision de l’estimation strate d’âge

p = 0,015 (Cohorte I); p <0,001 (Cohorte II)

L’étude CHER était une étude ouverte randomisée comparant 3 stratégies de traitement (traitement différé, traitement précoce de 40 semaines ou traitement précoce de 96 semaines) chez des enfants atteints d’une infection par le VIH-1 acquise périnatale. Le régime de traitement était zidovudine plus lamivudine plus 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m2 deux fois par jour jusqu’à l’âge de 6 mois, puis 230 mg de lopinavir / 57,5 mg de ritonavir par m2 deux fois par jour. Aucun cas d’échec n’a été rapporté en raison d’une toxicité limitant le traitement.

Tableau 8

Ratio de risque de décès ou d’échec du traitement de première intention par rapport au TART: étude du CHER

Bras de 40 semaines (N = 13)

Bras de 96 semaines (N = 13)

Ratio de risque de décès ou d’échec du traitement *

0.319

0,332

* Échec défini comme étant une progression clinique, immunologique, un échec virologique ou un régime limitant la toxicité de l’ART

p = 0,0005 (bras de 40 semaines); p <0,0008 (bras de 96 semaines)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir co-administré avec le ritonavir ont été évaluées chez des volontaires adultes en bonne santé et chez des patients infectés par le VIH; aucune différence substantielle n’a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement complètement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, augmentant ainsi les taux plasmatiques de lopinavir. Dans toutes les études, l’administration de Kaletra 400/100 mg deux fois par jour entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir à l’état d’équilibre 15 à 20 fois plus élevées que celles du ritonavir chez les patients infectés par le VIH. Les concentrations plasmatiques de ritonavir sont inférieures à 7% de celles obtenues après l’administration de ritonavir à raison de 600 mg deux fois par jour. La CE 50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. Par conséquent, l’activité antivirale de Kaletra est due au lopinavir.

Absorption

Des doses multiples de 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction de repas ont produit une concentration plasmatique maximale (± max ) de lopinavir SD de 12,3 ± 5,4 μg / ml, survenue environ 4 heures après l’administration. La concentration résiduelle moyenne à l’état d’équilibre avant la dose du matin était de 8,1 ± 5,7 μg / ml. L’ASC du lopinavir sur une période de 12 heures était en moyenne de 113,2 ± 60,5 μg • h / ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir co-formulé avec le ritonavir chez l’humain n’a pas été établie.

Effets de la nourriture sur l’absorption orale

Il a été démontré que les capsules molles et les liquides de Kaletra sont bioéquivalents dans des conditions sans repas (repas riche en graisses). L’administration d’une dose unique de 400/100 mg de capsules molles de Kaletra avec un repas riche en graisses (500 – 682 kcal, 22,7 – 25,1% de graisse) a été associée à une augmentation moyenne de 48% et 23% de l’ASC et du C max du lopinavir, respectivement, par rapport au jeûne. Pour la solution orale de Kaletra, les augmentations correspondantes de l’ASC et de la C max du lopinavir étaient respectivement de 80% et 54%. L’administration de Kaletra avec un repas riche en graisses (872 kcal, 55,8% de matières grasses) a augmenté l’ASC et la C max du lopinavir respectivement de 96% et 43% pour les capsules molles et de 130% et 56% respectivement pour la solution buvable. Pour améliorer la biodisponibilité et minimiser la variabilité, Kaletra doit être pris avec de la nourriture.

Distribution

À l’état d’équilibre, le lopinavir est lié à environ 98 à 99% des protéines sériques. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et à l’albumine, mais il a une plus grande affinité pour l’AAG. À l’état d’équilibre, la liaison aux protéines du lopinavir reste constante dans l’intervalle des concentrations observées après 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour, et elle est similaire entre les volontaires sains et les patients séropositifs.

Biotransformation

Des expériences in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est largement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isozyme CYP3A. Le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A qui inhibe le métabolisme du lopinavir et, par conséquent, augmente les concentrations plasmatiques du lopinavir. Une étude sur le 14 C-lopinavir chez l’homme a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la substance mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’homme. La paire épimère 4-oxo et 4-hydroxymétabolite sont les principaux métabolites ayant une activité antivirale, mais ne comprennent que des quantités infimes de radioactivité plasmatique totale. Il a été démontré que le ritonavir induit des enzymes métaboliques, ce qui entraîne l’induction de son propre métabolisme et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les concentrations de lopinavir avant l’administration du médicament diminuent avec le temps au cours des prises multiples et se stabilisent après environ 10 jours à 2 semaines.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14 C-lopinavir / ritonavir, environ 10,4 ± 2,3% et 82,6 ± 2,5% d’une dose administrée de 14 C-lopinavir peuvent être pris en compte dans l’urine et les fèces, respectivement. Le lopinavir inchangé représentait environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée dans l’urine et les fèces, respectivement. Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie efficace (pic à creux) du lopinavir sur un intervalle de 12 heures est en moyenne de 5 à 6 heures, et la clairance orale apparente (CL / F) du lopinavir est de 6 à 7 l / h.

Populations spéciales

Pédiatrie

Les données issues des essais cliniques chez les enfants de moins de 2 ans incluent la pharmacocinétique de Kaletra 300/75 mg / m 2 deux fois par jour, étudiée chez un total de 31 patients pédiatriques, âgés de 14 jours à 6 mois. La pharmacocinétique de Kaletra 300/75 mg / m 2 deux fois par jour avec la névirapine et de 230 / 57,5 mg / m 2 deux fois par jour a été étudiée chez 53 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 12 ans. La moyenne (SD) des études est indiquée dans le tableau ci-dessous. Le régime de 230 / 57,5 mg / m2 deux fois par jour sans névirapine et le régime de 300/75 mg / m2 deux fois par jour de névirapine ont donné des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues chez les adultes recevant 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

C max (μg / ml)

C min (μg / ml)

ASC 12 (μg • h / ml)

Âge ≥ 14 jours à <6 semaines de cohorte (N = 9):

5,17 (1,84)

1,40 (0,48)

43,39 (14,80)

Âge ≥ 6 semaines à <6 mois cohorte (N = 18):

9,39 (4,91)

1,95 (1,80)

74,50 (37,87)

Âge ≥ 6 mois à <12 ans cohorte (N = 53):

8,2 (2,9) a

3,4 (2.1) a

72,6 (31,1) a

10,0 (3,3) b

3,6 (3,5) b

85,8 (36,9) b

Cadulte

12,3 (5,4)

8,1 (5,7)

113,2 (60,5)

une. Kaletra solution buvable 230 / 57,5 mg / m 2 deux fois par jour sans névirapine

b. Kaletra solution buvable 300/75 mg / m 2 deux fois par jour avec névirapine

c. Kaletra comprimés pelliculés 400/100 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre

Genre, race et âge

La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence pharmacocinétique liée à l’âge ou au sexe n’a été observée chez les patients adultes. Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été identifiées.

Insuffisance rénale

Kaletra pharmacokinetics n’a pas été étudié dans les patients avec l’insuffisance rénale; Cependant, comme la clairance rénale du lopinavir est négligeable, on ne s’attend pas à une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale dans une étude à doses multiples avec lopinavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Une augmentation limitée des concentrations totales de lopinavir d’environ 30% a été observée, ce qui ne devrait pas être cliniquement pertinent (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les principaux organes cibles comme le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les globules rouges circulants. Les changements hépatiques ont indiqué un gonflement cellulaire avec dégénérescence focale. Même si l’exposition provoquant ces changements était comparable ou inférieure à l’exposition clinique chez l’humain, les doses chez les animaux étaient plus de six fois supérieures à la dose clinique recommandée. La dégénérescence tubulaire rénale légère était confinée aux souris exposées avec au moins deux fois l’exposition humaine recommandée; le rein n’a pas été affecté chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a conduit à une augmentation de la libération de TSH avec une hypertrophie des cellules folliculaires résultante dans les glandes thyroïdiennes des rats. Ces changements étaient réversibles avec le retrait de la substance active et étaient absents chez les souris et les chiens. Anisocytose Coombs négatif et poïkilocytose ont été observés chez les rats, mais pas chez les souris ou les chiens. Des rates élargies avec histiocytose ont été observées chez le rat, mais pas chez d’autres espèces. Le taux de cholestérol sérique était élevé chez les rongeurs, mais pas chez les chiens, tandis que les triglycérides n’étaient élevés que chez les souris.

Au cours des études in vitro , les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés à 30% aux concentrations les plus élevées de lopinavir / ritonavir testées, correspondant à une exposition au lopinavir multipliée par 7 et multipliée par 15 dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir / ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation dans les fibres cardiaques de Purkinje. Des concentrations plus faibles de lopinavir / ritonavir n’ont pas produit de blocage significatif du potassium (HERG). Les études de distribution tissulaire menées chez le rat ne suggèrent pas de rétention cardiaque significative de la substance active; L’ASC de 72 heures dans le cœur était d’environ 50% de l’ASC plasmatique mesurée. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les niveaux de lopinavir cardiaque ne soient pas significativement plus élevés que les taux plasmatiques.

Chez les chiens, des ondes U proéminentes sur l’électrocardiogramme ont été observées associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Ces effets ont été supposés être causés par une perturbation électrolytique.

La pertinence clinique de ces données précliniques est inconnue, cependant, les effets cardiaques potentiels de ce produit chez l’homme ne peuvent pas être exclus (voir également rubriques 4.4 et 4.8).

Chez le rat, une embryofoetotoxicité (perte de grossesse, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids corporel fœtal, augmentation de la fréquence des variations squelettiques) et toxicité postnatale (diminution de la survie des ratons) a été observée à des doses toxiques pour la mère. L’exposition systémique au lopinavir / ritonavir aux doses toxiques pour la mère et le développement était inférieure à l’exposition thérapeutique prévue chez l’humain.

Des études à long terme sur la cancérogénicité du lopinavir / ritonavir chez la souris ont révélé une induction mitogène non congénitale des tumeurs hépatiques, généralement considérée comme peu pertinente pour le risque humain. Les études de cancérogénicité chez les rats n’ont révélé aucun résultat tumorigène. Le lopinavir / ritonavir n’est pas mutagène ou clastogène dans une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation inverse bactérienne Ames, le test de lymphome murin, le test du micronoyau chez la souris et les tests d’aberration chromosomique chez les lymphocytes humains.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

La solution orale contient :

alcool (42,4% v / v),

sirop de maïs riche en fructose,

propylène glycol (15,3% m / v),

eau purifiée,

glycérol,

povidone,

arôme magnasweet-110 (mélange de glycyrrhizinate de monoammonium et de glycérol),

saveur de vanille (contenant de l’acide p-hydroxybenzoïque, du p-hydroxybenzaldéhyde, de l’acide vanillique, de la vanilline, de l’héliotropine, de l’éthylvanilline),

huile de ricin hydrogénée polyoxyl 40,

arôme de barbe à papa (contenant de l’éthylmaltol, de l’éthylvanilline, de l’acétoïne, du dihydrocoumarine, du propylèneglycol),

acésulfame de potassium,

la saccharine sodique,

chlorure de sodium,

huile de menthe poivrée,

citrate de sodium,

acide citrique,

levomenthol.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

En cours de stockage: Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C en dehors du réfrigérateur et jeter tout contenu inutilisé après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d’inscrire la date d’enlèvement du réfrigérateur sur l’emballage.

Évitez l’exposition à une chaleur excessive.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Kaletra solution buvable est fourni dans des flacons de polyéthylène téréphtalate (PET) à doses multiples de couleur ambre dans une taille de 60 ml.

Deux tailles de conditionnement sont disponibles pour la solution orale Kaletra:

– Multipack contenant 120 ml (2 flacons de 60 ml) avec 2 seringues de 2 ml avec graduations de 0,1 ml

Pour les volumes jusqu’à 2 ml. Pour des volumes plus importants, un pack alternatif est disponible.

– Multipack contenant 300 ml (5 flacons de 60 ml) avec 5 seringues de 5 ml avec graduations de 0,1 ml

Pour les volumes supérieurs à 2 ml. Pour les plus petits volumes, un pack alternatif est disponible.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

AbbVie Ltd

Virginité

SL6 4UB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/01/172/003

EU / 1/01/172/009

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 mars 2001

Date du dernier renouvellement: 20 mars 2011

10. Date de révision du texte

24 août 2017

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu