Jakavi 5mg comprimés


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1. Nom du médicament

Jakavi ® 5 mg comprimés

Jakavi ® 10 mg comprimés

Jakavi ® 15 mg comprimés

Jakavi ® 20 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Jakavi 5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 71,45 mg de lactose monohydraté.

Jakavi 10 mg comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 142,90 mg de lactose monohydraté.

Jakavi 15 mg comprimés

Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 214,35 mg de lactose monohydraté.

Jakavi 20 mg comprimés

Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 285,80 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Jakavi 5 mg comprimés

Comprimés ronds incurvés blancs à presque blancs d’environ 7,5 mm de diamètre, portant l’inscription «NVR» gravée d’un côté et «L5» gravée de l’autre côté.

Jakavi 10 mg comprimés

Comprimés ronds incurvés blancs à presque blancs d’environ 9,3 mm de diamètre portant l’inscription «NVR» gravée d’un côté et «L10» gravée de l’autre côté.

Jakavi 15 mg comprimés

Comprimés incurvés blancs ovales à presque blancs d’environ 15,0 x 7,0 mm avec «NVR» gravé d’un côté et «L15» de l’autre côté.

Jakavi 20 mg comprimés

Comprimés allongés blanc incolore à presque blanc d’environ 16,5 x 7,4 mm avec «NVR» en creux d’un côté et «L20» en creux de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Myélofibrose (MF)

Jakavi est indiqué pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primaire (également connue sous le nom de myélofibrose idiopathique chronique), de myélofibrose post-polycythémie ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle.

Polycythémie vera (PV)

Jakavi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de polycythémie vera résistants ou intolérants à l’hydroxyurée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Jakavi ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l’administration de médicaments anticancéreux.

Une numération globulaire complète, y compris une numération leucocytaire, doit être effectuée avant de commencer le traitement par Jakavi.

La numération globulaire complète, y compris la numération leucocytaire, doit être surveillée toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à stabilisation des doses de Jakavi, puis selon les indications cliniques (voir rubrique 4.4).

Posologie

Dose de départ

La dose initiale recommandée de ruxolitinib dans la MF est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant une numération plaquettaire comprise entre 100 000 / mm 3 et 200 000 / mm 3 et 20 mg deux fois par jour chez les patients dont la numération plaquettaire est> 200 000 / mm 3 . La dose initiale recommandée de ruxolitinib dans PV est de 10 mg administrés par voie orale deux fois par jour.

Il y a peu d’information pour recommander une dose initiale pour les patients dont le nombre de plaquettes est compris entre 50 000 / mm 3 et <100 000 / mm 3 . La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour et les patients doivent être titrés avec prudence.

Les modifications de dose

Les doses peuvent être titrées en fonction de la sécurité et de l’efficacité. Le traitement doit être interrompu pour les numérations plaquettaires inférieures à 50 000 / mm 3 ou les numérations absolues des neutrophiles inférieures à 500 / mm 3 . En PV, le traitement doit également être interrompu lorsque l’hémoglobine est inférieure à 8 g / dl. Après la récupération des numérations globulaires au-dessus de ces niveaux, la dose peut être recommencée à 5 mg deux fois par jour et augmentée graduellement sur la base d’un suivi minutieux de la numération globulaire complète, y compris une numération leucocytaire.

Des réductions de dose doivent être envisagées si la numération plaquettaire descend en dessous de 100 000 / mm 3 , dans le but d’éviter les interruptions de dose pour la thrombocytopénie. En VP, des réductions de dose doivent également être envisagées si l’hémoglobine descend en dessous de 12 g / dl et est recommandée si elle diminue en dessous de 10 g / dl.

Si l’efficacité est jugée insuffisante et que la numération sanguine est adéquate, les doses peuvent être augmentées d’un maximum de 5 mg deux fois par jour, jusqu’à la dose maximale de 25 mg deux fois par jour.

La dose initiale ne doit pas être augmentée dans les quatre premières semaines de traitement et par la suite, pas plus fréquemment qu’à intervalles de deux semaines.

La dose maximale de ruxolitinib est de 25 mg deux fois par jour.

Ajustement de la dose avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du fluconazole

Lorsque le ruxolitinib est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des inhibiteurs doubles des enzymes CYP2C9 et CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être réduite d’environ 50%, à administrer deux fois par jour (voir rubrique 4.5). Éviter l’utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.

Une surveillance plus fréquente (par exemple deux fois par semaine) des paramètres hématologiques et des signes cliniques et des symptômes des effets indésirables liés au ruxolitinib est recommandée sur les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les inhibiteurs doubles des enzymes CYP2C9 et CYP3A4.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose spécifique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min), la dose initiale recommandée basée sur la numération plaquettaire chez les patients MF doit être réduite d’environ 50% pour être administrée deux fois par jour. La dose initiale recommandée pour les patients PV atteints d’insuffisance rénale sévère est de 5 mg deux fois par jour. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité du traitement par le ruxolitinib.

Il existe peu de données pour déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) en hémodialyse. Les simulations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques basées sur les données disponibles dans cette population suggèrent que la dose initiale pour l’hémodialyse chez les patients atteints de MF avec hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg administrées à 12 heures d’intervalle, à administrer après la dialyse. seulement le jour de l’hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée chez les patients MF dont la numération plaquettaire est comprise entre 100 000 / mm 3 et 200 000 / mm 3 . Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg administrées à 12 heures d’intervalle est recommandée chez les patients atteints de MF dont la numération plaquettaire est> 200 000 / mm 3 . Les doses subséquentes (administration unique ou deux doses de 10 mg administrées à 12 heures d’intervalle) ne doivent être administrées que les jours d’hémodialyse suivant chaque séance de dialyse.

La dose initiale recommandée pour les patients PV atteints d’IRCT sous hémodialyse est une dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg administrées à 12 heures d’intervalle, à administrer après la dialyse et uniquement le jour de l’hémodialyse. Ces recommandations de dose sont basées sur des simulations et toute modification de la dose dans l’IRT doit être suivie d’un suivi attentif de l’innocuité et de l’efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n’est disponible pour le dosage des patients en dialyse péritonéale ou en hémofiltration veino-veineuse continue (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur la numération plaquettaire doit être réduite d’environ 50% pour être administrée deux fois par jour. Les doses subséquentes doivent être ajustées en fonction d’un suivi attentif de la sécurité et de l’efficacité. Les patients atteints d’insuffisance hépatique recevant du ruxolitinib doivent avoir une numération globulaire complète, y compris une numération leucocytaire, surveillée au moins une fois toutes les deux semaines pendant les six premières semaines suivant l’instauration du traitement par le ruxolitinib et cliniquement après la fonction hépatique. et les numérations sanguines ont été stabilisées. La dose de Ruxolitinib peut être augmentée pour réduire le risque de cytopénie.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de dose supplémentaire n’est recommandé chez les patients âgés.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Jakavi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir section 5.1).

Arrêt du traitement

Le traitement peut être poursuivi tant que le rapport bénéfice / risque reste positif. Cependant, le traitement doit être interrompu après 6 mois s’il n’y a pas eu de réduction de la taille de la rate ou d’amélioration des symptômes depuis le début du traitement.

Chez les patients ayant démontré un certain degré d’amélioration clinique, il est recommandé d’interrompre le traitement par le ruxolitinib s’ils présentent une augmentation de la longueur de la rate de 40% par rapport à la taille initiale (environ 25% du volume de la rate). plus longtemps ont une amélioration tangible des symptômes liés à la maladie.

Méthode d’administration

Jakavi doit être pris par voie orale, avec ou sans nourriture.

Si une dose est manquée, le patient ne devrait pas prendre une dose supplémentaire, mais devrait prendre la prochaine dose prescrite habituelle.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myélosuppression

Le traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables hématologiques, notamment une thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie. Une numération globulaire complète, y compris un différentiel de globules blancs, doit être effectuée avant d’initier un traitement par Jakavi. Le traitement doit être arrêté chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 50 000 / mm 3 ou dont la numération des neutrophiles absoute est inférieure à 500 / mm 3 (voir rubrique 4.2).

Il a été observé que les patients ayant un faible nombre de plaquettes (<200 000 / mm 3 ) au début du traitement sont plus susceptibles de développer une thrombocytopénie au cours du traitement.

La thrombocytopénie est généralement réversible et est habituellement prise en charge en réduisant la dose ou en bloquant temporairement Jakavi (voir rubriques 4.2 et 4.8). Cependant, des transfusions plaquettaires peuvent être nécessaires selon les indications cliniques.

Les patients développant une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Des modifications ou des interruptions de dose chez les patients développant une anémie peuvent également être envisagées.

Les patients ayant un taux d’hémoglobine inférieur à 10,0 g / dl au début du traitement ont un risque plus élevé de développer un taux d’hémoglobine inférieur à 8,0 g / dl pendant le traitement par rapport aux patients ayant un taux d’hémoglobine plus élevé (79,3% versus 30,1%). Une surveillance plus fréquente des paramètres hématologiques et des signes cliniques et des symptômes des effets indésirables associés à Jakavi est recommandée chez les patients dont l’hémoglobine initiale est inférieure à 10,0 g / dl.

La neutropénie (nombre absolu de neutrophiles <500) était généralement réversible et a été prise en charge par une suspension temporaire de Jakavi (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Les numérations sanguines complètes doivent être surveillées selon les indications cliniques et ajustées en fonction des besoins (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Infections

Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales et autres infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par Jakavi. Les patients doivent être évalués pour le risque de développer des infections graves. Les médecins doivent observer attentivement les patients recevant Jakavi pour les signes et les symptômes d’infections et initier un traitement approprié rapidement. Le traitement par Jakavi ne doit pas être commencé tant que les infections graves actives ne sont pas résolues.

Une tuberculose a été rapportée chez des patients recevant Jakavi. Avant de commencer le traitement, les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive («latente»), selon les recommandations locales. Cela peut inclure des antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose et / ou un dépistage approprié tel qu’une radiographie pulmonaire, un test tuberculinique et / ou un test de libération de l’interféron gamma, selon le cas. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs des tests cutanés tuberculiniques, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Des augmentations de la charge virale de l’hépatite B (titre VHB-ADN), avec et sans élévations associées de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, ont été signalées chez des patients atteints d’infections chroniques à VHB prenant Jakavi. L’effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHB est inconnu. Les patients atteints d’une infection chronique par le VHB doivent être traités et surveillés conformément aux directives cliniques.

Zona

Les médecins devraient éduquer les patients sur les signes et les symptômes précoces du zona, en leur conseillant de traiter le plus tôt possible.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée avec le traitement par Jakavi. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que les patients ne remarquent pas (p. Ex. Symptômes ou signes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients doivent être surveillés pour l’un de ces symptômes ou signes nouveaux ou s’aggravant, et si de tels symptômes / signes apparaissent, il faut envisager de consulter un neurologue et de prendre des mesures de diagnostic appropriées pour la LEMP. En cas de suspicion de LEMP, l’administration d’autres doses doit être suspendue jusqu’à ce que la LEMP ait été exclue.

Cancer de la peau non-mélanome

Des cancers de la peau autres que les mélanomes (NMSC), y compris les cellules basocellulaires, les cellules squameuses et le carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par le ruxolitinib. La plupart de ces patients avaient des antécédents de traitement prolongé avec de l’hydroxyurée et des lésions cutanées précancéreuses ou NMSC antérieures. Une relation causale avec le ruxolitinib n’a pas été établie. Un examen périodique de la peau est recommandé pour les patients qui présentent un risque accru de cancer de la peau.

Anomalies lipidiques / élévations

Le traitement par Jakavi a été associé à une augmentation des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides. La surveillance des lipides et le traitement de la dyslipidémie selon les recommandations cliniques sont recommandés.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

La dose initiale de Jakavi doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose initiale pour les patients MF doit être basée sur la numération plaquettaire (voir rubrique 4.2). Les doses subséquentes (dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg administrées à 12 heures d’intervalle chez les patients MF, dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg administrées à 12 heures d’intervalle chez les patients PV) ne doivent être administrées que les jours d’hémodialyse séance de dialyse. Des modifications supplémentaires de la posologie doivent être effectuées avec un suivi attentif de l’innocuité et de l’efficacité (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La dose initiale de Jakavi doit être réduite d’environ 50% chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les autres modifications posologiques doivent être basées sur l’innocuité et l’efficacité du médicament (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interactions

Si Jakavi doit être co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des inhibiteurs doubles des enzymes CYP3A4 et CYP2C9 (par exemple fluconazole), la dose unitaire de Jakavi doit être réduite d’environ 50%, à administrer deux fois par jour (cf. et 4.5).

L’utilisation concomitante de thérapies cytoréductrices ou de facteurs de croissance hématopoïétiques avec Jakavi n’a pas été étudiée. L’innocuité et l’efficacité de ces co-administrations ne sont pas connues (voir rubrique 4.5).

Effets de sevrage

Après l’interruption ou l’arrêt du traitement par Jakavi, les symptômes de MF peuvent se manifester sur une période d’environ une semaine. Il y a eu des cas de patients qui ont arrêté Jakavi et qui ont eu des événements plus graves, en particulier en présence d’une maladie intercurrente aiguë. Il n’a pas été établi si l’interruption brutale de Jakavi a contribué à ces événements. À moins qu’un arrêt brusque ne soit nécessaire, on peut envisager une réduction graduelle de la dose de Jakavi, bien que l’utilité de la réduction ne soit pas prouvée.

Excipients

Jakavi contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Le ruxolitinib est éliminé par métabolisme catalysé par le CYP3A4 et le CYP2C9. Ainsi, les médicaments inhibant ces enzymes peuvent entraîner une augmentation de l’exposition au ruxolitinib.

Interactions entraînant une réduction de la dose de ruxolitinib

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, mais sans s’y limiter, bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir / ritonavir, ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole)

Chez les sujets sains, l’administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de 33% et de 91% respectivement de la Cmax et de l’ASC du ruxolitinib par rapport au ruxolitinib seul. La demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures avec l’administration concomitante de kétoconazole.

Lors de l’administration de ruxolitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose unitaire de ruxolitinib doit être réduite d’environ 50%, à administrer deux fois par jour. Les patients doivent être étroitement surveillés (par exemple, deux fois par semaine) pour les cytopénies et la posologie de la dose en fonction de l’innocuité et de l’efficacité (voir rubrique 4.2).

Double inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4

Une réduction de dose de 50% doit être envisagée lors de l’utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs doubles des enzymes CYP2C9 et CYP3A4 (par exemple le fluconazole). Éviter l’utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.

Inducteurs d’enzymes

Inducteurs du CYP3A4 (tels que, mais sans s’y limiter, l’avasimibe, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine (rifampicine), le millepertuis (Hypericum perforatum))

Les patients doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être adaptée en fonction de leur innocuité et de leur efficacité (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets sains recevant du ruxolitinib (dose unique de 50 mg) suivant la puissante rifampicine inducteur du CYP3A4 (dose quotidienne de 600 mg pendant 10 jours), l’ASC du ruxolitinib était 70% plus faible qu’après l’administration du ruxolitinib seul. L’exposition aux métabolites actifs du ruxolitinib était inchangée. Dans l’ensemble, l’activité pharmacodynamique du ruxolitinib était similaire, ce qui suggère que l’induction du CYP3A4 a eu un effet minimal sur la pharmacodynamique. Cependant, cela pourrait être lié à la dose élevée de ruxolitinib entraînant des effets pharmacodynamiques près de E max . Il est possible que chez le patient individuel, une augmentation de la dose de ruxolitinib soit nécessaire lors du début du traitement avec un inducteur enzymatique puissant.

Autres interactions à considérer affectant le ruxolitinib

Inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4 (tels que, mais sans s’y limiter, la ciprofloxacine, l’érythromycine, l’amprénavir, l’atazanavir, le diltiazem, la cimétidine)

Chez les sujets sains, l’administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d’érythromycine 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC respectivement de 8% et 27% par rapport au ruxolitinib seul.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé lorsque le ruxolitinib est co-administré avec des inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4 (par exemple l’érythromycine). Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés pour les cytopénies lors de l’initiation du traitement avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Effets du ruxolitinib sur d’autres médicaments

Substances transportées par la glycoprotéine P ou d’autres transporteurs

Le ruxolitinib peut inhiber la glycoprotéine P et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l’intestin. Cela peut entraîner une augmentation de l’exposition sytémique des substrats de ces transporteurs, tels que le dabigatran etexilate, la ciclosporine, la rosuvastatine et potentiellement la digoxine. Un suivi thérapeutique des médicaments (TDM) ou une surveillance clinique de la substance affectée sont conseillés.

Il est possible que l’inhibition potentielle de la P-gp et de la BCRP dans l’intestin puisse être minimisée si le temps entre les administrations est maintenu aussi longtemps que possible.

Facteurs de croissance hématopoïétiques

L’utilisation simultanée de facteurs de croissance hématopoïétiques et de ruxolitinib n’a pas été étudiée. On ne sait pas si l’inhibition par le ruxolitinib de Janus Associated Kinase (JAK) réduit l’efficacité des facteurs de croissance hématopoïétiques ou si les facteurs de croissance hématopoïétiques affectent l’efficacité du ruxolitinib (voir rubrique 4.4).

Thérapies cytoréductrices

L’utilisation concomitante de thérapies cytoréductrices et de ruxolitinib n’a pas été étudiée. L’innocuité et l’efficacité de cette co-administration ne sont pas connues (voir rubrique 4.4).

Une étude chez des sujets sains a indiqué que le ruxolitinib n’inhibait pas le métabolisme du midazolam, substrat du CYP3A4 oral. Par conséquent, aucune augmentation de l’exposition des substrats du CYP3A4 n’est anticipée en les associant au ruxolitinib. Une autre étude chez des sujets sains a indiqué que le ruxolitinib n’affecte pas la pharmacocinétique d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Par conséquent, il n’est pas prévu que l’efficacité contraceptive de cette association soit compromise par l’administration concomitante de ruxolitinib.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de Jakavi chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et foetotoxique. La tératogénicité n’a pas été observée chez les rats ou les lapins. Cependant, les marges d’exposition par rapport à la dose clinique la plus élevée étaient faibles et les résultats sont donc d’une pertinence limitée pour l’homme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Par mesure de précaution, l’utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. En cas de grossesse pendant le traitement par Jakavi, une évaluation des risques / bénéfices doit être effectuée sur une base individuelle avec un conseil soigneux concernant les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3) et l’allaitement doit donc être interrompu au début du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

La fertilité

Il n’y a pas de données humaines sur l’effet du ruxolitinib sur la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n’a été observé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Jakavi n’a aucun effet sédatif ou négligeable. Cependant, les patients qui ont des vertiges après la prise de Jakavi doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’évaluation de l’innocuité était basée sur un total de 982 patients (avec MF ou PV) recevant Jakavi dans les études de phase 2 et 3.

Myélofibrose

Dans la période randomisée des deux études pivots, COMFORT-I et COMFORT-II, la durée médiane d’exposition à Jakavi était de 10,8 mois (intervalle de 0,3 à 23,5 mois). La majorité des patients (68,4%) ont été traités pendant au moins 9 mois. Parmi les 301 patients, 111 (36,9%) avaient une numération plaquettaire initiale comprise entre 100 000 / mm 3 et 200 000 / mm 3 et 190 (63,1%) avaient une numération plaquettaire initiale de> 200 000 / mm 3 .

Dans ces études cliniques, l’abandon dû à des événements indésirables, indépendamment de la causalité, a été observé chez 11,3% des patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la thrombocytopénie et l’anémie.

Les effets indésirables hématologiques (tous les critères de terminologie communs pour les effets indésirables) étaient l’anémie (82,4%), la thrombocytopénie (69,8%) et la neutropénie (16,6%).

L’anémie, la thrombocytopénie et la neutropénie sont des effets liés à la dose.

Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été des ecchymoses (21,3%), des étourdissements (15,3%) et des céphalées (14,0%).

Les trois anomalies de laboratoire non hématologiques les plus fréquentes étaient l’alanine aminotransférase (27,2%), l’aspartate aminotransférase (19,9%) et l’hypercholestérolémie (16,9%). Dans les études cliniques de phase 3 sur MF, aucune hypercholestérolémie CTCAE grade 3 ou 4, aspartate aminotransférase élevée ou alanine aminotransférase CTCAE grade 4 n’ont été observées.

Sécurité à long terme

Les données d’innocuité à long terme de deux études pivotales de phase 3 ont évalué 457 patients atteints de MF traités par ruxolitinib, incluant des patients initialement randomisés en ruxolitinib (n = 301, exposition 0,3-68,1 mois, exposition médiane 33,4 mois) et des patients ayant reçu du ruxolitinib des traitements témoins (n = 156, exposition: 0,5-59,8 mois, exposition médiane 25,0 mois). La fréquence cumulative des événements indésirables dans ces études a augmenté proportionnellement à l’augmentation du temps de suivi. Avec ces données mises à jour, l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été observée chez 27,4% des patients traités par le ruxolitinib.

Polycythémie vera

L’innocuité de Jakavi a été évaluée chez 184 patients atteints de PV dans deux études ouvertes, randomisées et contrôlées, dans l’étude RESPONSE de phase 3 et dans l’étude RESPONSE 2 de phase 3b. Les effets indésirables listés ci-dessous reflètent la période d’étude randomisée (jusqu’à 32 semaines pour la RÉPONSE et jusqu’à 28 semaines pour la RÉPONSE 2) avec une exposition équivalente au ruxolitinib et à la meilleure thérapie disponible (MTD). La durée médiane d’exposition à Jakavi pendant les périodes d’étude randomisées était de 7,85 mois (intervalle de 0,03 à 7,85 mois).

L’interruption due à des événements indésirables, indépendamment de la causalité, a été observée chez 2,2% des patients.

Les effets indésirables hématologiques (de grade CTCAE) étaient l’anémie (40,8%) et la thrombocytopénie (16,8%). L’anémie ou la thrombocytopénie CTCAE grade 3 et 4 ont été rapportés respectivement de 1,1% ou 3,3%.

Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été les vertiges (9,2%), la constipation (8,7%) et l’hypertension (6,5%).

Les trois anomalies de laboratoire non hématologiques les plus fréquentes (toutes les formes de CTCAE) identifiées comme des effets indésirables étaient l’aspartate aminotransférase (26,1%), l’alanine aminotransférase (22,3%) et l’hypercholestérolémie (20,7%). Celles-ci étaient toutes de grade CTCAE 1 et 2, à l’exception d’un événement de type alanine aminotransférase surélevée CTCAE de grade 3.

L’innocuité à long terme a été évaluée à l’aide des données de deux études de phase 3 incluant les patients initialement randomisés au ruxolitinib (n = 184, exposition de 0,03 à 43,5 mois, exposition médiane: 18,9 mois) et les patients ayant reçu le ruxolitinib après = 149, exposition: 0,2 à 33,5 mois, exposition médiane 12,0 mois): Avec une exposition plus longue, la fréquence cumulée des effets indésirables a augmenté mais aucune nouvelle découverte de sécurité n’a été observée. Après ajustement pour l’exposition, les taux d’événements indésirables étaient généralement comparables à ceux observés pendant les périodes comparatives des études randomisées.

Liste tabulée des effets indésirables d’études cliniques

Dans le programme d’étude clinique, la sévérité des effets indésirables a été évaluée sur la base du CTCAE, en définissant le grade 1 = léger, le grade 2 = modéré, le grade 3 = sévère et le grade 4 = le pronostic vital.

Les effets indésirables d’études cliniques (Tableau 1) sont listés par classe d’organe MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont classées par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Tableau 1 Catégorie de fréquence des réactions indésirables aux médicaments signalées dans les études de phase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RÉPONSE, RÉPONSE 2)

Réaction indésirable

Catégorie de fréquence pour les patients MF

Catégorie de fréquence pour les patients PV

Infections et infestations

Infections des voies urinaires a, d

Très commun

Commun

Pneumonie

Commun

Zona , a, d

Commun

Commun

État septique

Commun

Tuberculose e

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique b, d

Anémie b

CTCAE c grade 4

(<6.5g / dl)

Très commun

Rare

CTCAE c grade 3

(<8.0 – 6.5g / dl)

Très commun

Rare

Toute catégorie CTCAE c

Très commun

Très commun

Thrombocytopénie b

CTCAE c grade 4

(<25 000 / mm 3 )

Commun

Rare

CTCAE c grade 3

(50 000 – 25 000 / mm 3 )

Commun

Commun

Toute catégorie CTCAE c

Très commun

Très commun

Neutropénie b

CTCAE c grade 4

(<500 / mm 3 )

Commun

CTCAE c grade 3

(<1,000 – 500 / mm 3 )

Commun

Toute catégorie CTCAE c

Très commun

Saignements (tout saignement, y compris intracrânien, et saignements gastro-intestinaux, ecchymoses et autres saignements)

Très commun

Très commun

Saignement intracrânien

Commun

Saignement gastro-intestinal

Commun

Ecchymoses

Très commun

Très commun

Autres saignements (y compris épistaxis, hémorragie post-interventionnelle et hématurie)

Commun

Très commun

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Gain de poids a

Très commun

Commun

Hypercholestérolémie b

CTCAE c grades 1 et 2

Très commun

Très commun

Hypertriglycéridémie b

CTCAE c grade 1

Très commun

Troubles du système nerveux

Vertiges a

Très commun

Très commun

Maux de tête a

Très commun

Problèmes gastro-intestinaux

Flatulence a

Commun

Constipation a

Commun

Troubles hépatobiliaires

Alanine aminotransférase élevée

CTCAE c grade 3

(> 5x – 20 x ULN)

Commun

Rare

Toute catégorie CTCAE c

Très commun

Très commun

Aspartate aminotransférase élevée

Toute catégorie CTCAE c

Très commun

Très commun

Troubles vasculaires

Hypertension a

Très commun

Une fréquence est basée sur des données d’événements indésirables.

– Un sujet avec apparition répétée d’un effet indésirable (ADR) n’est compté qu’une fois dans cette catégorie de réactions indésirables.

– Les effets indésirables rapportés sont traités ou jusqu’à 28 jours après la fin du traitement.

b La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire.

– Un sujet avec plusieurs occurrences d’un ADR n’est compté qu’une seule fois dans cette catégorie ADR.

– Les effets indésirables rapportés sont traités ou jusqu’à 28 jours après la fin du traitement.

c Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 3.0; grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = grave, grade 4 = potentiellement mortel

d Ces ADR sont discutés dans le texte.

La fréquence est basée sur tous les patients exposés au ruxolitinib dans les études cliniques (N = 4755)

Après l’arrêt du traitement, les patients atteints de MF peuvent présenter un retour des symptômes de la MF tels que fatigue, douleur osseuse, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids. Au cours des études cliniques sur MF, le score symptomatique total des symptômes MF est progressivement revenu à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l’arrêt de la dose (voir rubrique 4.4).

Description de certaines réactions indésirables aux médicaments

Anémie

Dans les études cliniques de phase 3 sur MF, le délai médian avant l’apparition de la première anémie CTCAE grade 2 ou plus était de 1,5 mois. Un patient (0,3%) a arrêté le traitement à cause de l’anémie.

Chez les patients recevant du ruxolitinib, les diminutions moyennes de l’hémoglobine ont atteint un nadir d’environ 10 g / litre en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement puis se sont progressivement rétablies pour atteindre un nouvel état d’équilibre d’environ 5 g / litre. Ce profil a été observé chez les patients, qu’ils aient ou non reçu une transfusion pendant le traitement.

Dans l’étude randomisée contrôlée contre placebo, 60,6% des patients MF traités par Jakavi et 37,7% des patients MF traités par placebo ont reçu des transfusions de globules rouges lors d’un traitement randomisé. Dans l’étude COMFORT-II, le taux de transfusions de globules rouges était de 53,4% dans le bras Jakavi et de 41,1% dans le meilleur bras de traitement disponible.

Dans la période randomisée des études pivots, l’anémie était moins fréquente chez les patients PV que chez les patients MF (40,8% contre 82,4%). Dans la population PV, les événements CTCAE grade 3 et 4 ont été rapportés dans 2,7%, tandis que chez les patients MF, la fréquence était de 42,56%.

Thrombocytopénie

Dans les études cliniques de phase 3 sur la MF, chez les patients ayant développé une thrombocytopénie de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue était d’environ 8 semaines. La thrombocytopénie était généralement réversible avec une réduction de dose ou une interruption de la dose. Le délai médian de récupération des numérations plaquettaires supérieures à 50 000 / mm 3 était de 14 jours. Au cours de la période randomisée, des transfusions de plaquettes ont été administrées à 4,7% des patients recevant du ruxolitinib et à 4,0% des patients recevant des régimes de contrôle. L’arrêt du traitement en raison d’une thrombocytopénie est survenu chez 0,7% des patients recevant du ruxolitinib et chez 0,9% des patients recevant des schémas de contrôle. Les patients ayant une numération plaquettaire de 100 000 / mm 3 à 200 000 / mm 3 avant le début du ruxolitinib présentaient une fréquence plus élevée de thrombocytopénie de grade 3 ou 4 que les patients ayant une numération plaquettaire> 200 000 / mm 3 (64,2% versus 38,5%).

Dans la période randomisée des études pivots, le taux de patients présentant une thrombocytopénie était plus faible chez les patients PV (16,8%) que chez les patients MF (69,8%). La fréquence des thrombocytopénies sévères (CTCAE grade 3 et 4) était plus faible chez les patients PV (2,7%) que chez les patients MF (11,6%).

Neutropénie

Dans les études cliniques de phase 3 sur la MF, chez les patients ayant développé une neutropénie de grade 3 ou 4, le délai médian de survenue était de 12 semaines. Au cours de la période randomisée, 1,0% des patients ont présenté des doses ou des réductions dues à une neutropénie, et 0,3% des patients ont arrêté le traitement en raison d’une neutropénie.

Au cours de la période randomisée de l’étude pivot chez les patients PV, une neutropénie a été rapportée chez trois patients (1,6%), dont un patient ayant développé une neutropénie CTCAE grade 4.

Saignement

Au cours des études de phase 3, des hémorragies MF (notamment intracrâniennes et gastro-intestinales, hémorragies et autres hémorragies) ont été signalées chez 32,6% des patients exposés au ruxolitinib et chez 23,2% des patients exposés aux traitements de référence (placebo ou meilleur traitement disponible). La fréquence des événements de grade 3-4 était similaire chez les patients traités par le ruxolitinib ou les traitements de référence (4,7% contre 3,1%). La plupart des patients avec des événements hémorragiques au cours du traitement ont rapporté des ecchymoses (65,3%). Les ecchymoses ont été plus fréquemment rapportées chez les patients prenant du ruxolitinib par rapport aux traitements de référence (21,3% contre 11,6%). Des saignements intracrâniens ont été rapportés chez 1% des patients exposés au ruxolitinib et 0,9% exposés à des traitements de référence. Des saignements gastro-intestinaux ont été signalés chez 5,0% des patients exposés au ruxolitinib, comparativement à 3,1% exposés aux traitements de référence. D’autres événements hémorragiques (y compris des événements tels que l’épistaxis, l’hémorragie post-interventionnelle et l’hématurie) ont été rapportés chez 13,3% des patients traités par le ruxolitinib et 10,3% traités avec des traitements de référence.

Dans la période comparative des études de phase 3 chez les patients PV, des hémorragies (y compris intracrâniennes et gastro-intestinales, ecchymoses et autres saignements) ont été rapportées chez 16,8% des patients traités par ruxolitinib, 15,3% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE et 12,0 % des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE 2. Des ecchymoses ont été rapportées chez 10,3% des patients traités par ruxolitinib, 8,1% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE et 2,7% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE 2. Aucun saignement intracrânien ou hémorragie gastro-intestinale n’a été rapporté chez des patients recevant du ruxolitinib. Un patient traité par le ruxolitinib a présenté une hémorragie de grade 3 (saignement post-opératoire); Aucun saignement de grade 4 n’a été signalé. D’autres événements hémorragiques (y compris épistaxis, hémorragie post-interventionnelle, saignement gingival) ont été rapportés chez 8,7% des patients traités par ruxolitinib, 6,3% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE et 6,7% des patients recevant le meilleur thérapie dans l’étude RESPONSE 2.

Infections

Dans les études pivots de phase 3 de MF, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0% des patients, un herpès zoster chez 4,3% et une tuberculose chez 1,0%. Dans les études cliniques de phase 3, une septicémie a été rapportée chez 3,0% des patients. Un suivi prolongé des patients traités au ruxolitinib n’a montré aucune tendance vers une augmentation du taux de septicémie au cours du temps.

Dans la période randomisée de l’étude pivotale chez les patients PV, une (0,5%) CTCAE de grade 3 et aucune infection des voies urinaires de grade 4 ont été rapportées. Le taux de zona était similaire chez les patients PV (4,3%) et MF (4,0%). Il y a eu un cas de névralgie post-herpétique CTCAE grade 3 parmi les patients PV.

Augmentation de la pression artérielle systolique

Dans les études cliniques pivotales de phase 3 sur MF, une augmentation de la pression artérielle systolique de 20 mmHg ou plus par rapport aux valeurs initiales a été enregistrée chez 31,5% des patients lors d’au moins une visite par rapport à 19,5% des patients témoins. Dans le groupe COMFORT-I (patients atteints de MF), l’augmentation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale était de 0-2 mmHg avec le ruxolitinib contre une diminution de 2-5 mmHg dans le bras placebo. Dans les valeurs moyennes de COMFORT-II, il y avait peu de différence entre les patients MF traités au ruxolitinib et ceux traités par témoin.

Dans la période randomisée de l’étude pivot chez les patients PV, la pression artérielle systolique moyenne a augmenté de 0,65 mmHg dans le bras ruxolitinib versus une diminution de 2 mmHg dans le bras BAT.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Il n’y a aucun antidote connu pour les overdoses avec Jakavi. Des doses uniques allant jusqu’à 200 mg ont été administrées avec une tolérabilité aiguë acceptable. Des doses répétées plus élevées que celles recommandées sont associées à une myélosuppression accrue, y compris une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie. Un traitement de soutien approprié doit être administré.

L’hémodialyse ne devrait pas favoriser l’élimination du ruxolitinib.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE18

Mécanisme d’action

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des kinases Janus Associated Kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (IC50 de 3,3 nM et 2,8 nM pour les enzymes JAK1 et JAK2, respectivement). Ceux-ci médient la signalisation d’un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance qui sont importants pour l’hématopoïèse et la fonction immunitaire.

MF et PV sont des néoplasmes myéloprolifératifs connus pour être associés à une signalisation JAK1 et JAK2 dérégulée. La base de la dérégulation est censée inclure des niveaux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK-STAT, des mutations de gain de fonction telles que JAK2V617F, et l’inhibition des mécanismes de régulation négatifs. Les patients MF présentent une signalisation JAK dérégulée indépendamment du statut de la mutation JAK2V617F. Des mutations activatrices dans JAK2 (V617F ou exon 12) sont retrouvées chez> 95% des patients PV.

Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK-STAT et la prolifération cellulaire des modèles cellulaires de tumeurs malignes hématologiques dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba / F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec une CI 50 allant de 80 à 320 nM.

Effets pharmacodynamiques

Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets sains, de patients atteints de MF et de PV. Le ruxolitinib a entraîné une inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 2 heures après l’administration, qui est revenu à près de 8 heures chez les sujets sains et les patients atteints de MF, ce qui indique l’absence d’accumulation de métabolites parentaux ou actifs.

Les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associées à des symptômes constitutionnels tels que le TNFα, l’IL-6 et la CRP chez les sujets atteints de MF ont diminué après un traitement au ruxolitinib. Les patients atteints de MF ne sont pas devenus réfractaires aux effets pharmacodynamiques du traitement par le ruxolitinib au fil du temps. De même, les patients atteints de PV présentaient également des élévations initiales des marqueurs inflammatoires et ces marqueurs étaient diminués après un traitement au ruxolitinib.

Dans une étude approfondie de l’intervalle QT chez des sujets sains, il n’y avait aucune indication d’un allongement de l’intervalle QT / QTc du ruxolitinib en dose unique jusqu’à une dose suprathérapeutique de 200 mg, indiquant que le ruxolitinib n’a aucun effet sur la repolarisation cardiaque.

Efficacité clinique et sécurité

Myélofibrose

Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été réalisées chez des patients atteints de MF (MF primaire, MF post-polycythémie ou MF thrombocytémie post-essentielle). Dans les deux études, les patients présentaient une splénomégalie palpable d’au moins 5 cm en dessous de la marge costale et de la catégorie de risque de risque intermédiaire ou élevé selon les critères de consensus du Groupe de travail international (GTI). La dose initiale de Jakavi était basée sur le nombre de plaquettes.

COMFORT-I était une étude à double insu, randomisée, contrôlée contre placebo chez 309 patients réfractaires ou non à un traitement disponible. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la proportion de sujets ayant obtenu une réduction de ≥ 35% du volume de la rate à la semaine 24, mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou par tomodensitométrie (TDM).

Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la durée du maintien d’une réduction ≥35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale, une réduction du score total des symptômes ≥50%, des changements dans les scores totaux des symptômes entre le début et la 24ème semaine. Formulaire d’évaluation (MFSAF) v2.0 journal, et la survie globale.

COMFORT-II était une étude ouverte et randomisée chez 219 patients. Les patients ont été randomisés 2: 1 pour le ruxolitinib par rapport au meilleur traitement disponible. Dans le meilleur groupe de traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l’hydroxyurée et 16% des patients ont reçu des glucocorticoïdes. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la proportion de patients ayant obtenu une réduction de ≥ 35% du volume de la rate à la semaine 48, mesurée par IRM ou TDM.

Les paramètres secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une réduction du volume de la rate de ≥ 35% par rapport au départ à la semaine 24 et la durée du maintien d’une réduction ≥ 35% du volume de la rate au départ.

Dans COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie étaient comparables entre les groupes de traitement.

Tableau 2 Pourcentage de patients ayant une réduction ≥ 35% du volume de la rate à la semaine 24 dans COMFORT-I et 48 jours dans COMFORT-II (ITT)

CONFORT-I

COMFORT-II

Jakavi

(N = 155)

Placebo

(N = 153)

Jakavi

(N = 144)

Meilleure thérapie disponible

(N = 72)

Points de temps

Semaine 24

Semaine 48

Nombre (%) de sujets ayant un volume de rate réduit de ≥35%

65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

0

Intervalles de confiance de 95%

34,1, 50,1

0, 3,6

21,3, 36,6

0.0, 5.0

valeur p

<0.0001

<0.0001

Une proportion significativement plus élevée de patients du groupe Jakavi ont obtenu une réduction ≥ 35% du volume splénique initial (Tableau 2) indépendamment de la présence ou de l’absence de la mutation JAK2V617F ou du sous-type de maladie (MF primaire, polycythémie vera MF, thrombocytémie essentielle MF).

Tableau 3: Pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale, par statut de mutation JAK (ensemble de sécurité)

CONFORT-I

COMFORT-II

Jakavi

Placebo

Jakavi

Meilleure thérapie disponible

Statut de mutation JAK

Positif

(N = 113)

n (%)

Négatif

(N = 40)

n (%)

Positif

(N = 121)

n (%)

Négatif

(N = 27)

n (%)

Positif

(N = 110)

n (%)

Négatif

(N = 35)

n (%)

Positif

(N = 49)

n (%)

Négatif

(N = 20)

n (%)

Nombre (%) de sujets ayant un volume de rate réduit de ≥35%

54

(47,8)

11

(27.5)

1

(0,8)

0

36

(32,7)

5

(14.3)

0

0

Point de temps

Après 24 semaines

Après 48 semaines

La probabilité de maintenir la réponse de la rate (réduction de 35%) sur Jakavi pendant au moins 24 semaines était de 89% dans COMFORT-I et de 87% dans COMFORT-II; 52% ont maintenu des réponses spléniques pendant au moins 48 semaines dans COMFORT-II.

Dans COMFORT-I, 45,9% des sujets du groupe Jakavi ont obtenu une amélioration de 50% par rapport aux valeurs initiales du score symptomatique total de la semaine 24 (mesuré à l’aide du journal MFSAF v2.0) contre 5,3% dans le groupe placebo (p <0,0001 en utilisant le test du chi-carré). Le changement moyen de l’état de santé global à la semaine 24, mesuré par EORTC QLQ C30, était de +12,3 pour Jakavi et de -3,4 pour le placebo (p <0,0001).

Dans COMFORT-I, après un suivi médian de 34,3 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 27,1% contre 35,1% chez les patients randomisés en placebo; HR 0,687; IC à 95% 0,459-1,029; p = 0,0668.

Dans COMFORT-I, après un suivi médian de 61,7 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 44,5% (69 sur 155) versus 53,2% (82 sur 154) chez les patients randomisés sous placebo. Il y avait une réduction de 31% du risque de décès dans le bras ruxolitinib par rapport au placebo (HR 0,69, IC 95% 0,50-0,96, p = 0,025).

Dans COMFORT-II, après un suivi médian de 34,7 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés contre le ruxolitinib était de 19,9% contre 30,1% chez les patients randomisés pour le meilleur traitement disponible (MTD); HR 0,48; IC à 95% 0,28-0,85; p = 0,009. Dans les deux études, les taux de mortalité les plus faibles observés dans le bras ruxolitinib étaient principalement attribuables aux résultats obtenus dans les sous-groupes post-polycythémie vera et post-thrombocytémie essentielle.

Dans COMFORT-II, après un suivi médian de 55,9 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 40,4% (59/146) contre 47,9% (35/73) chez les patients randomisés pour la meilleure thérapie disponible (CHAUVE SOURIS). Il y avait une réduction de 33% du risque de décès dans le bras ruxolitinib par rapport au bras BAT (HR 0,67; IC 95% 0,44-1,02; p = 0,062).

Polycythémie vera

Une étude de phase 3 randomisée, en ouvert, à contrôle actif (RESPONSE) a été menée chez 222 patients atteints de PV résistants ou intolérants à l’hydroxyurée définie sur la base des critères publiés par le groupe de travail international LeucemiaNet (ELN). 110 patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 patients dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées chez des patients individuels en fonction de la tolérabilité et de l’efficacité avec une dose maximale de 25 mg deux fois par jour. La MTD a été choisie par l’investigateur patient par patient et comprenait l’hydroxyurée (59,5%), l’interféron / interféron pégylé (11,7%), l’anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et l’observation (15,3%).

Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L’âge médian était de 60 ans (de 33 à 90 ans). Les patients du bras ruxolitinib ont eu un diagnostic de PV pendant une durée médiane de 8,2 ans et avaient déjà reçu de l’hydroxyurée pendant une durée médiane d’environ 3 ans. La plupart des patients (> 80%) avaient reçu au moins deux phlébotomies au cours des 24 dernières semaines avant le dépistage. Il manque des données comparatives sur la survie à long terme et l’incidence des complications de la maladie.

Le paramètre composite primaire était la proportion de patients obtenant à la fois une absence d’admissibilité à la phlébotomie (contrôle HCT) et une réduction de ≥35% du volume de la rate par rapport au départ à la semaine 32. L’admissibilité à la phlébotomie était définie comme un HCT confirmé> 45%, c.-à-d. moins de 3 points de pourcentage de plus que l’HCT obtenu au départ ou un HCT confirmé de> 48%, selon ce qui était inférieur. Les paramètres secondaires clés comprenaient la proportion de patients ayant atteint le critère principal et qui sont restés sans progression à la semaine 48, ainsi que la proportion de patients ayant obtenu une rémission hématologique complète à la semaine 32.

L’étude a atteint son objectif principal et une proportion plus élevée de patients du groupe Jakavi a atteint le critère composite principal et chacun de ses composants individuels. Un nombre significativement plus élevé de patients traités par Jakavi (23%) ont obtenu une réponse primaire (p <0,0001) par rapport aux MTD (0,9%). Le contrôle de l’hématocrite a été réalisé chez 60% des patients du bras Jakavi contre 18,8% dans le bras MTD et une réduction du volume de la rate de 35% chez les patients du bras Jakavi contre 0,9% dans le bras MTD ( Figure 1).

Les deux paramètres secondaires clés ont également été satisfaits. La proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète était de 23,6% sur Jakavi contre 8,0% sur les MTD (p = 0,0013) et la proportion de patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48 était de 20% sur Jakavi et de 0,9% sur <0,0001).

Figure 1 Patients atteignant le critère principal et les composants du critère principal à la semaine 32

Le fardeau des symptômes a été évalué en utilisant le journal électronique du patient MPN-SAF score total des symptômes (TSS), qui se composait de 14 questions. À la semaine 32, 49% et 64% des patients traités par le ruxolitinib ont respectivement obtenu une réduction de 50% du TSS-14 et du TSS-5, contre seulement 5% et 11% des patients sous MTD.

La perception des bienfaits du traitement a été mesurée par le questionnaire Patient Global Impression of Change (PGIC). 66% des patients traités par le ruxolitinib contre 19% des patients traités par les MTD ont rapporté une amélioration dès quatre semaines après le début du traitement. L’amélioration de la perception du bénéfice du traitement était également plus élevée chez les patients traités par le ruxolitinib à la semaine 32 (78% contre 33%).

Des analyses supplémentaires de l’étude RESPONSE pour évaluer la durabilité de la réponse ont été réalisées à la semaine 80 seulement dans le bras Jakavi. Dans ce groupe, 83% des patients étaient toujours sous traitement au moment de la semaine 80. Parmi les patients ayant obtenu une réponse primaire à la semaine 32, 80% ont maintenu leur réponse pendant au moins 48 semaines après la réponse initiale.

Une deuxième étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, contrôlée par un agent actif (RESPONSE 2) a été réalisée chez 149 patients PV résistants ou intolérants à l’hydroxyurée, mais sans splénomégalie palpable. Le critère d’évaluation principal défini comme la proportion de patients ayant obtenu un contrôle HCT (absence d’admissibilité à la phlébotomie) à la semaine 28 a été atteint (62,2% dans le bras Jakavi contre 18,7% dans le bras BAT). Le critère secondaire principal défini comme la proportion de patients atteignant une rémission hématologique complète à la semaine 28 a également été atteint (23,0% dans le bras Jakavi versus 5,3% dans le bras BAT).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Jakavi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la MF et de la VP (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le ruxolitinib est un composé de classe 1 du système de classification biopharmaceutique (BCS), présentant des caractéristiques de perméabilité élevée, de solubilité élevée et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est rapidement absorbé après l’administration orale avec une concentration plasmatique maximale (C max ) atteinte environ 1 heure après la dose. Sur la base d’une étude de bilan massique chez l’homme, l’absorption orale du ruxolitinib, sous forme de ruxolitinib ou de métabolites formés lors du premier passage, est de 95% ou plus. L’exposition moyenne et maximale (ASC) du ruxolitinib a augmenté proportionnellement à une dose unique de 5 à 200 mg. Il n’y avait pas de changement cliniquement pertinent dans la pharmacocinétique du ruxolitinib lors de l’administration d’un repas riche en graisses. La C max moyenne était modérément diminuée (24%) tandis que l’ASC moyenne était presque inchangée (augmentation de 4%) lors de l’administration d’un repas riche en graisses.

Distribution

Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 75 litres chez les patients MF et PV. À des concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques in vitro est d’environ 97%, principalement à l’albumine. Une étude d’autoradiographie de tout le corps chez le rat a montré que le ruxolitinib ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (> 50%), avec une contribution supplémentaire du CYP2C9. Le composé parent est l’entité prédominante dans le plasma humain, représentant environ 60% du matériel lié au médicament en circulation. Deux métabolites majeurs et actifs sont présents dans le plasma, représentant 25% et 11% de l’ASC des parents. Ces métabolites ont une moitié à un cinquième de l’activité pharmacologique parentale JAK. La somme de tous les métabolites actifs contribue à 18% de la pharmacodynamique globale du ruxolitinib. À des concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 ou le CYP3A4 et n’est pas un puissant inducteur du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4 d’après des études in vitro . Les données in vitro indiquent que le ruxolitinib peut inhiber la P-gp et la BCRP.

Élimination

Le ruxolitinib est principalement éliminé par le métabolisme. La demi-vie d’élimination moyenne du ruxolitinib est d’environ 3 heures. Après une dose orale unique de ruxolitinib marqué au [ 14 C] chez des sujets adultes en bonne santé, l’élimination a été principalement métabolique, 74% de la radioactivité étant excrétée dans l’urine et 22% dans les fèces. La substance mère inchangée représentait moins de 1% de la radioactivité totale excrétée.

Linéarité / non-linéarité

La proportionnalité de la dose a été démontrée dans les études à doses uniques et multiples.

Populations spéciales

Effets de l’âge, du sexe ou de la race

Sur la base d’études chez des sujets sains, aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne la pharmacocinétique du ruxolitinib en ce qui concerne le sexe et la race. Dans une évaluation pharmacocinétique de population chez des patients atteints de MF, aucune relation n’était apparente entre la clairance orale et l’âge ou la race du patient. La clairance orale prédite était de 17,7 l / h chez les femmes et de 22,1 l / h chez les hommes, avec 39% de variabilité inter-individuelle chez les patients MF. La clairance était de 12,7 l / h chez les patients PV, avec une variabilité inter-sujets de 42% et aucune relation apparente entre clairance orale et sexe, âge du patient ou race, basée sur une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients PV.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1 «Population pédiatrique»).

Insuffisance rénale

La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois la modification de l’alimentation dans la maladie rénale (MDRD) et la créatinine urinaire. Après une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, l’exposition au ruxolitinib était similaire chez les sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, l’AUC plasmatique des métabolites du ruxolitinib avait tendance à augmenter avec l’augmentation de la gravité de l’insuffisance rénale et était plus marquée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère. On ne sait pas si l’augmentation de l’exposition aux métabolites est préoccupante pour la sécurité. Une modification de dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2). L’administration seulement le jour de la dialyse réduit l’exposition aux métabolites, mais aussi l’effet pharmacodynamique, en particulier les jours entre les dialyses.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique, l’ASC moyenne du ruxolitinib a été augmentée de 87%, 28% et 65% respectivement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. fonction hépatique normale. Il n’y avait pas de relation claire entre l’ASC et le degré d’insuffisance hépatique basé sur les scores de Child-Pugh. La demi-vie d’élimination terminale a été prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux témoins en bonne santé (4,1-5,0 heures contre 2,8 heures). Une réduction de dose d’environ 50% est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Le ruxolitinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et dans une étude de cancérogénicité. Les organes cibles associés à l’action pharmacologique du ruxolitinib dans les études à doses répétées comprennent la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à l’immunosuppression ont été notées chez les chiens. Une diminution de la pression artérielle et des augmentations de la fréquence cardiaque ont été notées dans une étude de télémétrie chez le chien, et une diminution du volume minute a été notée dans une étude respiratoire chez le rat. Les marges (basées sur la C max non liée) au niveau non négatif dans les études chez le chien et le rat étaient respectivement de 15,7 fois et de 10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’humain de 25 mg deux fois par jour. Aucun effet n’a été noté dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib.

Le ruxolitinib a diminué le poids du fœtus et augmenté la perte post-implantation dans les études animales. Il n’y avait aucune évidence d’un effet tératogène chez les rats et les lapins. Cependant, les marges d’exposition par rapport à la dose clinique la plus élevée étaient faibles et les résultats sont donc d’une pertinence limitée pour les humains. Aucun effet n’a été noté sur la fertilité. Dans une étude de développement pré et post-natal, une période de gestation légèrement prolongée, un nombre réduit de sites d’implantation et un nombre réduit de chiots ont été observés. Chez les chiots, on a observé une diminution du poids corporel initial moyen et une courte période de diminution du gain pondéral moyen. Chez les rates en lactation, le ruxolitinib et / ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait avec une concentration 13 fois plus élevée que la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n’était pas mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n’était pas cancérogène dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Povidone K30

Hydroxypropylcellulose 300 à 600 cps

Lactose monohydraté

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / PCTFE / Aluminium contenant 14 ou 56 comprimés ou multipacks contenant 168 (3 paquets de 56) comprimés.

Tous les formats ou types d’emballage ne peuvent pas être commercialisés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Jakavi 5 mg comprimés

EU / 1/12/773 / 004-006

Jakavi 10 mg comprimés

EU / 1/12/773 / 014-016

Jakavi 15 mg comprimés

EU / 1/12/773 / 007-009

Jakavi 20 mg comprimés

EU / 1/12/773 / 010-012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 août 2012

Date du dernier renouvellement:

10. Date de révision du texte

1er décembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM