Ivabradine 7.5mg comprimés enrobés par film


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1. Nom du médicament

Ivabradine Actavis 7.5mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’ivabradine (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire : 80,48 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc ou presque blanc, triangulaire, biconvexe, portant l’inscription «A267» d’un côté, comprimé de 7,5 x 7,2 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’angine de poitrine chronique stable

L’ivabradine est indiquée pour le traitement symptomatique de l’angine de poitrine chronique stable chez les adultes atteints d’une maladie coronarienne avec un rythme sinusal normal et une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm. Ivabradine est indiqué:

– chez les adultes incapables de tolérer ou avec une contre-indication à l’utilisation des bêta-bloquants

– ou en association avec des bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés avec une dose optimale de bêta-bloquants.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique

L’ivabradine est indiquée en cas d’insuffisance cardiaque chronique classe II à IV avec troubles systoliques, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est ≥ 75 bpm, en association avec un traitement standard comprenant un bêtabloquant ou lorsque le traitement par bêta-bloquants est contre-indiqué toléré (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour les différentes doses, des comprimés pelliculés contenant 5 mg et 7,5 mg d’ivabradine sont disponibles.

Traitement symptomatique de l’angine de poitrine chronique stable

Il est recommandé que la décision d’initier ou de titrer le traitement se fasse avec la disponibilité de mesures de fréquence cardiaque en série, d’ECG ou de surveillance ambulatoire 24 heures sur 24.

La dose initiale d’ivabradine ne doit pas dépasser 5 mg deux fois par jour chez les patients âgés de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de traitement, si le patient présente toujours des symptômes, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque au repos reste supérieure à 60 bpm, la dose peut être augmentée à la dose suivante chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. La dose d’entretien ne doit pas dépasser 7,5 mg deux fois par jour.

S’il n’y a pas d’amélioration des symptômes de l’angine de poitrine dans les 3 mois suivant le début du traitement, le traitement par ivabradine doit être interrompu.

En outre, l’arrêt du traitement doit être envisagé si la réponse symptomatique est limitée et s’il n’y a pas de réduction cliniquement significative de la fréquence cardiaque au repos dans les trois mois.

Si, au cours du traitement, la fréquence cardiaque diminue au-dessous de 50 battements par minute (bpm) au repos ou si le patient présente des symptômes de bradycardie tels que vertiges, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée de 2,5 mg deux fois par jour. un demi comprimé de 5 mg deux fois par jour). Après la réduction de la dose, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4). Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de la bradycardie persistent malgré la réduction de la dose.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique

Le traitement doit être initié uniquement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin traitant ait l’expérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique.

La dose initiale recommandée d’ivabradine est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est constamment supérieure à 60 bpm ou réduite à 2,5 mg deux fois par jour (un demi comprimé de 5 mg deux fois par jour). ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que des vertiges, de la fatigue ou de l’hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la dose de 5 mg deux fois par jour doit être maintenue.

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque diminue constamment en dessous de 50 battements par minute (bpm) au repos ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être diminuée jusqu’à la dose inférieure suivante chez les patients recevant 7,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. . Si la fréquence cardiaque augmente constamment au-delà de 60 battements par minute au repos, la dose peut être augmentée jusqu’à la prochaine dose supérieure chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de la bradycardie persistent (voir rubrique 4.4).

Population spéciale

Personnes âgées

Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, une dose initiale plus faible doit être envisagée (2,5 mg deux fois par jour, soit un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) avant de procéder à une augmentation de la dose si nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml / min (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n’est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml / min. L’ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’ivabradine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car elle n’a pas été étudiée dans cette population et une forte augmentation de l’exposition systémique est attendue (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’ivabradine dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Les comprimés doivent être pris par voie orale deux fois par jour, c’est-à-dire une fois le matin et une fois le soir pendant les repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Fréquence cardiaque au repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement

– Choc cardiogénique

– Infarctus aigu du myocarde

– Hypotension sévère (<90/50 mmHg)

– Insuffisance hépatique sévère

– Maladie du sinus

– Bloc sino-auriculaire

– Insuffisance cardiaque instable ou aiguë

– Dépendant du stimulateur cardiaque (fréquence cardiaque imposée exclusivement par le stimulateur cardiaque)

– Une angine instable

– Bloc AV du 3ème degré

– Association avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone (voir rubriques 4.5 et 5.2)

– Association avec le vérapamil ou le diltiazem qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 avec des propriétés de réduction de la fréquence cardiaque (voir rubrique 4.5)

– Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements spéciaux

L’ivabradine est indiquée uniquement pour le traitement symptomatique de l’angine de poitrine chronique stable, car l’ivabradine n’a aucun effet sur les issues cardiovasculaires (par exemple infarctus du myocarde ou mort cardiovasculaire) (voir rubrique 5.1).

Mesure de la fréquence cardiaque

Étant donné que la fréquence cardiaque peut fluctuer considérablement au fil du temps, des mesures cardiaques sérielles, un ECG ou une surveillance ambulatoire de 24 heures devraient être envisagés pour déterminer la fréquence cardiaque au repos avant le début du traitement par ivabradine et chez les patients sous ivabradine. Ceci s’applique également aux patients dont la fréquence cardiaque est basse, en particulier lorsque la fréquence cardiaque diminue en dessous de 50 bpm ou après une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Arythmies cardiaques

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et perd probablement son efficacité en cas de tachyarythmie (par exemple tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L’ivabradine n’est donc pas recommandée chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques qui interfèrent avec la fonction du nœud sinusal.

Chez les patients traités par ivabradine, le risque de développer une fibrillation auriculaire est augmenté (voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients qui prenaient de l’amiodarone en concomitance ou de puissants antiarythmiques de classe I. Il est recommandé de surveiller régulièrement les patients traités par ivabradine cliniquement afin de détecter la survenue d’une fibrillation auriculaire (soutenue ou paroxystique), qui doit également inclure une surveillance ECG si cliniquement indiquée (ex.: Angine exacerbée, palpitations, pouls irrégulier).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de la fibrillation auriculaire et il est conseillé de contacter leur médecin si cela se produit.

Si la fibrillation auriculaire se développe au cours du traitement, l’équilibre des avantages et des risques associés au traitement continu par l’ivabradine doit être soigneusement reconsidéré.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique présentant des anomalies de la conduction intraventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droite) et dyssynchronie ventriculaire doivent être étroitement surveillés.

Utilisez chez les patients avec AV-bloc de 2 ème degré

L’ivabradine n’est pas recommandée chez les patients ayant un bloc AV de 2 ème degré.

Utilisez chez les patients avec une fréquence cardiaque basse

L’ivabradine ne doit pas être instaurée chez les patients dont la fréquence cardiaque au repos avant le traitement est inférieure à 70 battements par minute (voir rubrique 4.3).

Si la fréquence cardiaque au repos diminue en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes de bradycardie tels qu’étourdissements, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée ou interrompue si la fréquence cardiaque est inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de la bradycardie persistent ( voir la section 4.2).

Combinaison avec des inhibiteurs calciques

L’utilisation concomitante d’ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant le rythme cardiaque, tels que le vérapamil ou le diltiazem, est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Aucun problème d’innocuité n’a été soulevé concernant l’association de l’ivabradine avec des nitrates et des inhibiteurs calciques dihydropyridiniques tels que l’amlodipine. Une efficacité supplémentaire de l’ivabradine en association avec les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Insuffisance cardiaque chronique

L’insuffisance cardiaque doit être stable avant d’envisager un traitement par l’ivabradine. L’ivabradine doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants cardiaques avec la classification fonctionnelle IV de la NYHA en raison de la quantité limitée de données dans cette population.

Accident vasculaire cérébral

L’utilisation d’ivabradine n’est pas recommandée immédiatement après un AVC, car aucune donnée n’est disponible dans ces situations.

Fonction visuelle

Ivabradine influence la fonction rétinienne. Il n’y a aucune preuve d’un effet toxique du traitement à long terme par l’ivabradine sur la rétine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit être envisagé en cas de détérioration inattendue de la fonction visuelle. La prudence devrait être exercée chez les patients atteints de rétinite pigmentaire.

Précautions d’emploi

Patients avec hypotension

Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une hypotension légère à modérée et l’ivabradine doit donc être utilisée avec précaution chez ces patients. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) (voir rubrique 4.3).

Fibrillation auriculaire – Arythmies cardiaques

Il n’y a pas de signe de risque de bradycardie (excessive) au retour au rythme sinusal lorsque la cardioversion pharmacologique est initiée chez des patients traités par ivabradine. Cependant, en l’absence de données complètes, une cardioversion DC non urgente doit être envisagée 24 heures après la dernière dose d’ivabradine.

Utilisation chez les patients atteints du syndrome du QT congénital ou traités avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT

L’utilisation d’ivabradine chez les patients présentant un syndrome du QT congénital ou traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si la combinaison semble nécessaire, une surveillance cardiaque étroite est nécessaire.

La réduction de la fréquence cardiaque, causée par l’ivabradine, peut exacerber l’allongement de l’intervalle QT, ce qui peut entraîner des arythmies graves, en particulier une torsade de pointes.

Patients hypertendus nécessitant des modifications du traitement de la pression artérielle.

Dans l’essai SHIFT, un plus grand nombre de patients ont présenté des épisodes d’augmentation de la tension artérielle pendant qu’ils recevaient de l’ivabradine (7,1%) comparativement aux patients traités par placebo (6,1%). Ces épisodes sont survenus le plus souvent peu de temps après que le traitement de la pression artérielle a été modifié, transitoire et n’a pas affecté l’effet du traitement par l’ivabradine. Lorsque des modifications du traitement sont effectuées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à un intervalle approprié (voir rubrique 4.8).

Excipients

Comme les comprimés d’Ivabradine contiennent du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Utilisation concomitante non recommandée

QT prolongeant les médicaments

– Médicaments prolongeant le QT cardiovasculaire (par exemple quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).

– Médicaments prolongeant l’intervalle QT non cardiovasculaires (par exemple pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine intraveineuse).

L’utilisation concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QT cardiovasculaires et non cardiovasculaires avec l’ivabradine doit être évitée car l’allongement de l’intervalle QT peut être aggravé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si la combinaison semble nécessaire, une surveillance cardiaque rapprochée est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante avec précaution

Diurétiques appauvrissant le potassium (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse): l’hypokaliémie peut augmenter le risque d’arythmie. Comme l’ivabradine peut causer la bradycardie, la combinaison d’hypokaliémie et de bradycardie qui en résulte est un facteur prédisposant à l’apparition d’arythmies graves, en particulier chez les patients atteints du syndrome du QT long, qu’ils soient congénitaux ou induits par des substances.

Interactions pharmacocinétiques

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

L’ivabradine est métabolisée par le CYP3A4 seulement et c’est un inhibiteur très faible de ce cytochrome. Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (inhibiteurs légers, modérés et puissants). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 sont susceptibles d’interagir avec l’ivabradine et d’influencer son métabolisme et sa pharmacocinétique dans une mesure cliniquement significative. Des études d’interaction médicamenteuse ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine peut être associée au risque de bradycardie excessive (voir rubrique 4.4).

Contre-indication d’utilisation concomitante

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). . Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) ont augmenté l’exposition plasmatique moyenne à l’ivabradine de 7 à 8 fois.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4: des études d’interactions spécifiques chez des volontaires sains et des patients ont montré que l’association ivabradine-diltiazem ou vérapamil entraînait une augmentation de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’ASC) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L’administration concomitante d’ivabradine avec ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée

Jus de pamplemousse: l’exposition à l’ivabradine a été multipliée par deux après l’administration concomitante de jus de pamplemousse. Par conséquent, l’ingestion de jus de pamplemousse doit être évitée.

Utilisation concomitante avec précautions

– Inhibiteurs modérés du CYP3A4: l’administration concomitante d’ivabradine et d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. Fluconazole) peut être envisagée à la dose initiale de 2,5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm.

– Inducteurs du CYP3A4: les inducteurs du CYP3A4 (p. Ex. Rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum [millepertuis]) peuvent diminuer l’exposition et l’activité de l’ivabradine. L’utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 peut nécessiter un ajustement de la dose d’ivabradine. La combinaison d’ivabradine 10 mg deux fois par jour avec le millepertuis a réduit de moitié l’ASC de l’ivabradine. La consommation de millepertuis devrait être restreinte pendant le traitement par l’ivabradine.

Autre utilisation concomitante

Des études spécifiques d’interaction médicamenteuse n’ont montré aucun effet cliniquement significatif des médicaments suivants sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’ivabradine: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dihydropyridiniques (amlodipine, lacidipine), la digoxine et la warfarine. De plus, il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif de l’ivabradine sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine et sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans les essais cliniques pivots de phase III, les médicaments suivants ont été systématiquement associés à l’ivabradine sans danger: inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, bêta-bloquants, diurétiques, anti-aldostérone, nitrates courts et longs, HMG CoA les inhibiteurs de la réductase, les fibrates, les inhibiteurs de la pompe à protons, les antidiabétiques oraux, l’aspirine et d’autres médicaments antiplaquettaires.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation d’ivabradine chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Par conséquent, l’ivabradine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

Des études chez l’animal indiquent que l’ivabradine est excrétée dans le lait. Par conséquent, l’ivabradine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Les femmes qui ont besoin d’un traitement par ivabradine doivent arrêter d’allaiter et choisir une autre façon de nourrir leur enfant.

La fertilité

Des études chez le rat n’ont montré aucun effet sur la fertilité chez les mâles et les femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une étude spécifique visant à évaluer l’influence possible de l’ivabradine sur la performance de conduite a été réalisée chez des volontaires sains, où aucune altération de la performance de conduite n’a été mise en évidence. Cependant, après la commercialisation, des cas de conduite avec facultés affaiblies dus à des symptômes visuels ont été signalés. L’ivabradine peut provoquer des phénomènes lumineux transitoires constitués principalement de phosphènes (voir rubrique 4.8). L’apparition éventuelle de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite ou de l’utilisation de machines dans des situations où des variations brutales de l’intensité lumineuse peuvent se produire, en particulier lors de la conduite de nuit.

Ivabradine n’a aucune influence sur la capacité à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’ivabradine a été étudiée dans des essais cliniques impliquant près de 45 000 participants.

Les effets indésirables les plus fréquents avec l’ivabradine, les phénomènes lumineux (phosphènes) et la bradycardie dépendent de la dose et sont liés à l’effet pharmacologique du médicament.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées pendant les essais cliniques et sont classées en utilisant la fréquence suivante: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Terme préféré

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Éosinophilie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hyperuricémie

Troubles du système nerveux

Commun

Maux de tête, généralement au cours du premier mois de traitement

Vertiges, possiblement liés à la bradycardie

Rare*

Syncope, possiblement liée à la bradycardie

Troubles oculaires

Très commun

Phénomènes lumineux (phosphènes)

Commun

Vision floue

Rare*

Diplopia

Déficience visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Commun

Bradycardie

Bloc AV 1 er degré (intervalle PQ prolongé ECG)

Extrasystoles ventriculaires

La fibrillation auriculaire

Rare

Palpitations, extrasystoles supraventriculaires

Très rare

Bloc AV 2 e degré, bloc AV 3 e degré

Maladie du sinus

Troubles vasculaires

Commun

Tension artérielle incontrôlée

Rare*

Hypotension, possiblement liée à la bradycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

La nausée

Constipation

La diarrhée

Douleur abdominale*

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare*

Angioedème

Téméraire

Rare*

Érythème

Prurit

Urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Crampes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare*

Asthénie, possiblement liée à la bradycardie

Fatigue, possiblement liée à la bradycardie

Rare*

Malaise, possiblement lié à la bradycardie

Enquêtes

Rare

Créatinine élevée dans le sang

ECG intervalle QT prolongé

* Fréquence calculée à partir des essais cliniques pour les événements indésirables détectés à partir d’un rapport spontané

Description des effets indésirables sélectionnés

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité accrue transitoire dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont généralement déclenchés par des variations brusques d’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition d’image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées ou une image multiple (persistance rétinienne). L’apparition des phosphènes est généralement dans les deux premiers mois de traitement, après quoi ils peuvent se produire à plusieurs reprises. Les phosphènes étaient généralement d’intensité légère à modérée. Tous les phosphènes se sont résolus pendant ou après le traitement, dont une majorité (77,5%) s’est résorbée pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont changé leur routine quotidienne ou arrêté le traitement en relation avec les phosphènes.

Une bradycardie a été signalée par 3,3% des patients, en particulier au cours des 2 à 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère inférieure ou égale à 40 bpm.

Dans l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients prenant de l’ivabradine par rapport à 3,8% dans le groupe placebo. Dans une analyse groupée de tous les essais cliniques contrôlés en double aveugle de phase II / III d’une durée d’au moins 3 mois incluant plus de 40 000 patients, l’incidence de fibrillation auriculaire était de 4,86% chez les patients traités par ivabradine contre 4,08% chez les témoins. à un hazard ratio de 1,26, IC 95% [1,15-1,39].

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage peut entraîner une bradycardie grave et prolongée (voir rubrique 4.8).

La gestion

Une bradycardie sévère doit être traitée de façon symptomatique dans un environnement spécialisé. En cas de bradycardie avec une faible tolérance hémodynamique, un traitement symptomatique comprenant des médicaments bêta-stimulants intraveineux tels que l’isoprénaline peut être envisagé. Une stimulation électrique cardiaque temporaire peut être instaurée si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Thérapie cardiaque, autres préparations cardiaques, code ATC: C01EB17.

Mécanisme d’action

L’ivabradine est un abaisseur purement cardiaque, agissant par inhibition sélective et spécifique du stimulateur cardiaque If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée dans le nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire, ni sur la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien I h qui ressemble étroitement au cardiaque I f . Il participe à la résolution temporelle du système visuel, en réduisant la réponse rétinienne aux stimuli lumineux. Dans des circonstances de déclenchement (par exemple, des changements rapides de luminosité), l’inhibition partielle de Ih par l’ivabradine sous-tend les phénomènes lumineux qui peuvent être occasionnellement ressentis par les patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une luminosité accrue transitoire dans une zone limitée du champ visuel (voir section 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La principale propriété pharmacodynamique de l’ivabradine chez les humains est une réduction dose-dépendante spécifique de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance vers un effet de plateau qui est compatible avec un risque réduit de bradycardie sévère en dessous de 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux doses recommandées habituelles, la réduction de la fréquence cardiaque est d’environ 10 bpm au repos et pendant l’exercice. Cela conduit à une réduction de la charge de travail cardiaque et de la consommation d’oxygène myocardique. L’ivabradine n’influence pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:

– dans les études d’électrophysiologie clinique, l’ivabradine n’a eu aucun effet sur les temps de conduction auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire ni sur les intervalles QT corrigés;

– chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) comprise entre 30 et 45%), l’ivabradine n’a eu aucune influence délétère sur la FEVG.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été étudiée dans cinq essais randomisés en double aveugle (trois contre placebo, et chacun contre l’aténolol et l’amlodipine). Ces essais ont porté sur un total de 4 111 patients atteints d’angine de poitrine chronique stable, dont 2 617 ont reçu de l’ivabradine.

L’ivabradine 5 mg deux fois par jour s’est révélée efficace sur les paramètres du test d’effort dans les 3 à 4 semaines suivant le traitement. L’efficacité a été confirmée avec 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice additionnel supérieur à 5 mg deux fois par jour a été établi dans une étude contrôlée par rapport à l’aténolol: la durée totale de l’exercice au creux était augmentée d’environ 1 minute après un mois de traitement par 5 mg deux fois par jour. après une période supplémentaire de 3 mois avec une titration forcée à 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, les bénéfices antianginaux et anti-ischémiques de l’ivabradine ont été confirmés chez des patients âgés de 65 ans ou plus. L’efficacité de 5 et 7,5 mg deux fois par jour était cohérente entre les études sur les paramètres du test d’effort (durée totale de l’exercice, temps pour limiter l’angor, délai d’apparition de l’angor et délai pour 1 mm de ST) et était associée à une diminution d’environ 70% dans le taux d’attaques d’angine. Le schéma posologique deux fois par jour de l’ivabradine a donné une efficacité uniforme sur 24 heures.

Dans une étude randomisée contre placebo de 889 patients, l’ivabradine administrée en plus de 50 mg d’aténolol une fois par jour a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres de l’ETT au niveau de l’activité médicamenteuse (12 heures après l’ingestion).

Dans une étude randomisée contre placebo de 725 patients, l’ivabradine n’a pas montré d’efficacité supplémentaire par rapport à l’amlodipine 10 mg au creux de l’activité médicamenteuse (12 heures après l’ingestion) alors qu’une efficacité supplémentaire a été démontrée au pic (3-4 heures). après prise orale).

Dans une étude randomisée contre placebo de 1277 patients, l’ivabradine a démontré une efficacité supplémentaire statistiquement significative sur la réponse au traitement (définie comme une diminution d’au moins 3 crises d’angine par semaine et / ou une augmentation du au moins 60 s au cours d’un tapis roulant ETT) sur amlodipine 5 mg une fois par jour ou nifédipine GITS 30 mg une fois par jour au creux de l’activité médicamenteuse (12 heures après l’ivabradine orale) pendant une période de traitement de 6 semaines (OR = 1,3, IC à 95% [1,0-1,7], p = 0,012). L’ivabradine n’a pas montré d’efficacité supplémentaire sur les paramètres secondaires des paramètres de l’ETT au creux de l’activité médicamenteuse, tandis qu’une efficacité supplémentaire a été démontrée au pic (3-4 heures après la prise orale d’ivabradine).

L’efficacité de l’ivabradine a été entièrement maintenue tout au long des périodes de traitement de 3 ou 4 mois dans les essais d’efficacité. Il n’y avait aucun signe de tolérance pharmacologique (perte d’efficacité) apparaissant au cours du traitement ni de phénomènes de rebond après l’arrêt brutal du traitement. Les effets antiangineux et anti-ischémiques de l’ivabradine ont été associés à des réductions dose-dépendantes de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du taux de pression produit (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et pendant l’exercice. Les effets sur la tension artérielle et la résistance vasculaire périphérique étaient mineurs et non cliniquement significatifs.

Une réduction soutenue de la fréquence cardiaque a été démontrée chez les patients traités par ivabradine depuis au moins un an (n = 713). Aucune influence sur le métabolisme du glucose ou des lipides n’a été observée.

L’efficacité antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été préservée chez les patients diabétiques (n = 457) présentant un profil d’innocuité similaire à celui de l’ensemble de la population.

Une vaste étude sur les résultats, BELLE, a été réalisée chez 10917 patients atteints de coronaropathie et de dysfonction ventriculaire gauche (FEVG <40%) en plus d’un traitement de fond optimal avec 86,9% des patients recevant des bêta-bloquants. Le principal critère d’efficacité était le composite de la mort cardiovasculaire, de l’hospitalisation pour un IM aigu ou de l’hospitalisation pour une nouvelle apparition ou une aggravation de l’insuffisance cardiaque. L’étude n’a montré aucune différence dans le taux du principal résultat composite dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo (risque relatif ivabradine: placebo 1,00, p = 0,945).

Dans un sous-groupe post-hoc de patients présentant un angor symptomatique randomisé (n = 1507), aucun signal d’innocuité n’a été identifié concernant la mort cardiovasculaire, l’hospitalisation pour MI ou insuffisance cardiaque (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).

Une étude de grande envergure, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients atteints de coronaropathie et sans insuffisance cardiaque clinique (FEVG> 40%), en plus d’un traitement de fond optimal. Un schéma thérapeutique supérieur à la posologie approuvée a été utilisé (dose initiale de 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour, si âge ≥ 75 ans) et titration jusqu’à 10 mg deux fois par jour). Le principal critère d’efficacité était le composite de décès cardiovasculaire ou d’IM non mortel. L’étude n’a montré aucune différence dans le taux du paramètre composite primaire (PCE) dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo (risque relatif ivabradine / placebo 1,08, p = 0,197). Une bradycardie a été rapportée par 17,9% des patients du groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Le vérapamil, le diltiazem ou les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 ont été administrés à 7,1% des patients au cours de l’étude.

Une petite augmentation statistiquement significative du PCE a été observée dans un sous-groupe pré-spécifié de patients souffrant d’angine de classe II ou plus au CCS de classe II (n = 12049) (taux annuel 3,4% vs 2,9%, risque relatif ivabradine / placebo 1,18, p = 0,018), mais pas dans le sous-groupe de la population totale d’angine de la classe CSC ≥ I (n = 14286) (risque relatif ivabradine / placebo 1,11, p = 0,110).

La dose plus élevée que la dose approuvée utilisée dans l’étude n’a pas entièrement expliqué ces résultats.

L’étude SHIFT était un vaste essai multicentrique international randomisé en double aveugle contre placebo, mené chez 6505 patients adultes présentant une ICC chronique stable (≥ 4 semaines), classe II à IV de la NYHA, avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque au repos ≥ 70 bpm.

Les patients ont reçu des soins standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l’ECA et / ou des antagonistes de l’angiotensine II (91%), des diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont reçu 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi était de 22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à la valeur initiale de 80 bpm. La différence de fréquence cardiaque entre les bras ivabradine et placebo était de 10,8 bpm à 28 jours, de 9,1 bpm à 12 mois et de 8,3 bpm à 24 mois.

L’étude a démontré une réduction cliniquement et statistiquement significative du risque relatif de 18% du taux de mortalité primaire cardiovasculaire et d’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (hazard ratio: 0,82, IC 95% [0,75; 0,90] – p <0,0001) apparente dans les 3 mois suivant le début du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats sur le critère principal sont principalement motivés par les paramètres cardiaques, l’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 4,7%) et les décès par insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 1,1%).

Effet du traitement sur le critère composite principal, ses composants et ses paramètres secondaires

Ivabradine

(N = 3241)

n (%)

Placebo

(N = 3264)

n (%)

Taux de dangerosité

[IC 95%]

valeur p

Paramètre composite principal

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0.0001

Composants du composite:

– Mort CV

– Hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15.04)

672 (20.59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0.0001

Autres critères secondaires:

– Tout cause de mort

– Décès de HF

– Hospitalisation pour toute cause

– Hospitalisation pour raison de CV

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30.15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1.02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0.92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

La réduction du critère principal a été observée de façon constante quel que soit le sexe, la classe NYHA, l’étiologie de l’insuffisance cardiaque ischémique ou non ischémique et des antécédents de diabète ou d’hypertension.

Dans le sous-groupe de patients ≥ 75 bpm (n = 4150), une réduction plus importante a été observée pour le critère composite principal de 24% (rapport de risque: 0,76, IC 95% [0,68; 0,85] – p <0,0001) et autres paramètres secondaires, y compris toutes causes de décès (rapport de risque: 0,83, IC à 95% [0,72; 0,96] – p = 0,0109) et mort CV (rapport de risque: 0,83, IC à 95% [0,71, 0,97] – p = 0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine correspond à celui de l’ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère composite principal dans l’ensemble des patients sous traitement bêta-bloquant (rapport de risque: 0,85, IC95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec HR ≥ 75 bpm et sur la dose cible recommandée de bêta-bloquant, aucun avantage statistiquement significatif n’a été observé sur le paramètre composite principal (hazard ratio: 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) et critères d’évaluation, y compris l’hospitalisation pour une aggravation de l’insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,79, IC à 95% [0,56, 1,10]) ou la mort par insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Il y avait une amélioration significative dans la classe NYHA à la dernière valeur enregistrée, 887 (28%) des patients sous ivabradine se sont améliorés contre 776 (24%) des patients sous placebo (p = 0,001).

Dans une étude randomisée contre placebo de 97 patients, les données recueillies lors d’investigations ophtalmologiques spécifiques, visant à documenter la fonction des systèmes de cônes et de bâtonnets et la voie visuelle ascendante (électrorétinogramme, champs visuels statiques et cinétiques, vision des couleurs, acuité visuelle ), chez les patients traités par ivabradine pour une angine de poitrine stable depuis plus de 3 ans, n’a montré aucune toxicité rétinienne.

Population pédiatrique

Une étude randomisée, en double aveugle contre placebo a été réalisée chez 116 patients pédiatriques (17 âgés de [6-12] mois, 36 âgés de [1-3] ans et 63 âgés de [3-18] ans) atteints de CHF et de cardiomyopathie dilatée (DCM ) en plus du traitement de fond optimal. 74 ont reçu de l’ivabradine (rapport 2: 1).

La dose initiale était de 0,02 mg / kg bid dans l’âge-sous-groupe [6-12] mois, 0,05 mg / kg bid dans [1-3] ans et [3-18] ans <40 kg, et 2,5 mg bid dans [3] -18] ans et ≥ 40 kg. La dose a été adaptée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg / kg bid, de 0,3 mg / kg bid et de 15 mg bid respectivement. Dans cette étude, l’ivabradine a été administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé deux fois par jour. L’absence de différence pharmacocinétique entre les deux formulations a été démontrée dans une étude randomisée ouverte de deux périodes croisées portant sur 24 volontaires sains adultes.

Une réduction de la fréquence cardiaque de 20%, sans bradycardie, a été obtenue par 69,9% des patients du groupe ivabradine versus 12,2% du groupe placebo pendant la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio: E = 17,24, IC 95% [5,91 50,30].

Les doses moyennes d’ivabradine permettant d’atteindre un HRR de 20% étaient de 0,13 ± 0,04 mg / kg bid, de 0,10 ± 0,04 mg / kg bid et de 4,1 ± 2,2 mg bid dans les sous-ensembles d’âge [1-3] ans, [3-18] ans et <40 kg et [3-18] ans et ≥ 40 kg, respectivement.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8% à 45,3% à M012 dans le groupe ivabradine contre 35,4% à 42,3% dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration de la classe NYHA chez 37,7% des patients sous ivabradine versus 25,0% dans le groupe placebo. Ces améliorations n’étaient pas statistiquement significatives.

Le profil de sécurité, sur une année, était similaire à celui décrit chez les patients adultes CHF.

Les effets à long terme de l’ivabradine sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l’efficacité à long terme du traitement par ivabradine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’ont pas été étudiés.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec le produit de référence contenant de l’ivabradine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’angine de poitrine.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec le produit de référence contenant de l’ivabradine chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 mois pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans des conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est hautement soluble dans l’eau (> 10 mg / ml). L’ivabradine est l’énantiomère S sans bioconversion démontrée in vivo . Le dérivé N-desméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l’homme.

Absorption et biodisponibilité

L’ivabradine est rapidement et presque complètement absorbée après administration orale avec un pic plasmatique atteint en environ 1 heure à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est d’environ 40%, en raison de l’effet de premier passage dans l’intestin et le foie.

Les aliments ont retardé l’absorption d’environ 1 heure et augmenté l’exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise du comprimé pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle de l’exposition (voir rubrique 4.2).

Distribution

L’ivabradine est liée à environ 70% des protéines plasmatiques et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de 100 l chez les patients. La concentration plasmatique maximale après administration chronique à la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est de 22 ng / ml (CV = 29%). La concentration plasmatique moyenne est de 10 ng / ml (CV = 38%) à l’état d’équilibre.

Biotransformation

L’ivabradine est largement métabolisée par le foie et l’intestin par oxydation par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) seulement. Le principal métabolite actif est le dérivé N-déméthylé (S 18982) avec une exposition d’environ 40% de celle du composé parent. Le métabolisme de ce métabolite actif implique également CYP3A4. L’ivabradine a une faible affinité pour le CYP3A4, ne montre aucune induction ou inhibition cliniquement significative du CYP3A4 et est donc peu susceptible de modifier le métabolisme du substrat ou les concentrations plasmatiques du CYP3A4. Inversement, des inhibiteurs et des inducteurs puissants peuvent affecter de manière significative les concentrations plasmatiques d’ivabradine (voir rubrique 4.5).

Élimination

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie principale de 2 heures (70-75% de l’ASC) dans le plasma et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 ml / min et la clairance rénale est d’environ 70 ml / min. L’excrétion des métabolites se produit de la même façon par les fèces et l’urine. Environ 4% d’une dose orale est excrétée inchangée dans l’urine.

Linéarité / non linéarité

La cinétique de l’ivabradine est linéaire sur une gamme de doses orales de 0,5 à 24 mg.

Populations spéciales

– Personnes âgées: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre les patients âgés (≥ 65 ans) ou très âgés (≥ 75 ans) et la population globale (voir rubrique 4.2).

– Insuffisance rénale: l’impact de l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml / min) sur l’ivabradine pharmacocinétique est minime, en relation avec la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) à l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S 18982 (voir la section 4.2).

– Insuffisance hépatique: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh jusqu’à 7), l’ASC non liée de l’ivabradine et le principal métabolite actif étaient environ 20% plus élevées que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

– Population pédiatrique: Le profil pharmacocinétique de l’ivabradine chez les patients insuffisants cardiaques chroniques pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire à la pharmacocinétique décrite chez l’adulte lorsqu’un schéma de titration basé sur l’âge et le poids est appliqué.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD)

L’analyse des relations PK / PD a montré que la fréquence cardiaque diminue presque linéairement avec l’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S 18982 pour des doses allant jusqu’à 15-20 mg deux fois par jour. À des doses plus élevées, la diminution de la fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle aux concentrations plasmatiques de l’ivabradine et tend à atteindre un plateau. Les fortes expositions à l’ivabradine qui peuvent survenir lorsque l’ivabradine est associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent entraîner une diminution excessive de la fréquence cardiaque, bien que ce risque soit réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). La relation pharmacocinétique / pharmacodynamique de l’ivabradine chez les patients insuffisants cardiaques chroniques pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire à la relation PK / PD décrite chez l’adulte.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité pour la reproduction n’ont montré aucun effet de l’ivabradine sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Lorsque les animaux gravides ont été traités pendant l’organogenèse à des expositions proches des doses thérapeutiques, il y avait une incidence plus élevée de fœtus avec des anomalies cardiaques chez le rat et un petit nombre de fœtus avec ectrodactylie chez le lapin.

Chez les chiens recevant de l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg / kg / jour) pendant un an, des changements réversibles de la fonction rétinienne ont été observés mais n’ont pas été associés à des dommages aux structures oculaires. Ces données sont en accord avec l’effet pharmacologique de l’ivabradine lié à son interaction avec les courants Ih activés par l’hyperpolarisation dans la rétine, qui partagent une homologie étendue avec le stimulateur cardiaque I f actuel.

D’autres études à long terme sur les doses répétées et la cancérogénicité n’ont révélé aucun changement cliniquement pertinent.

Évaluation des risques environnementaux (ERA)

L’évaluation des risques environnementaux de l’ivabradine a été réalisée conformément aux directives européennes sur l’ERA.

Les résultats de ces évaluations confirment l’absence de risque environnemental lié à l’ivabradine et l’ivabradine ne constitue pas une menace pour l’environnement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Stéarate de magnésium (E470 B)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Maltodextrine

Amidon de maïs

Lactose monohydraté

Film-revêtement

Opadry II White 85F18422 contenant;

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées OPA-Aluminium-PE-Déshydratant / Aluminium-PE. Le dessiccatif est incorporé dans une couche d’agent d’étanchéité en polyoléfine. Le film multicouche ne permet pas le contact entre le dessiccatif et les comprimés. Les blisters sont emballés dans des boîtes en carton contenant: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112 et 120 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées OPA-Aluminium-PE-Déshydratant / Aluminium-PE. Le dessiccatif est incorporé dans une couche d’agent d’étanchéité en polyoléfine. Le film multicouche ne permet pas le contact entre le dessiccatif et les comprimés. Les plaquettes sont emballées dans des boîtes en carton contenant: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112 et 120 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0756

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11/05/2017

10. Date de révision du texte

26 octobre 2017