Itraconazole 10 mg / ml solution buvable


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1. Nom du médicament

Itraconazole 10 mg / ml solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml de solution buvable d’Itraconazole contient 10 mg d’itraconazole.

Excipient: Sorbitol E420 (190 microlitres par ml), éthanol.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale.

La solution orale d’Itraconazole est une solution limpide et jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La solution orale d’Itraconazole est indiquée:

• Pour le traitement de la candidose buccale et / ou œsophagienne chez les patients VIH-positifs ou immunodéprimés.

• La prophylaxie des infections fongiques profondes devant être prédisposée à l’itraconazole, lorsque le traitement standard est jugé inapproprié, chez les patients hématologiques malins ou subissant une greffe de moelle osseuse, et qui devraient devenir neutropéniques (c.-à-d. <500 cellules / μl). À l’heure actuelle, les données sur l’efficacité clinique sont insuffisantes pour la prévention de l’aspergillose.

Itraconazole solution buvable est indiqué pour une utilisation chez les adultes.

Il convient de prendre en compte les directives nationales et / ou locales concernant l’utilisation appropriée des agents antifongiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour une absorption optimale, la solution orale d’Itraconazole doit être prise sans aliments (il est conseillé aux patients de s’abstenir de manger pendant au moins 1 heure après l’ingestion).

Une tasse graduée graduée est fournie pour mesurer la dose correcte.

Pour le traitement de la candidose buccale et / ou œsophagienne, le liquide doit être aspiré autour de la cavité buccale (environ 20 secondes) et avalé. Il ne devrait pas y avoir de rinçage après avoir avalé.

Traitement de la candidose buccale et / ou œsophagienne: 200 mg (20 ml) par jour en deux prises, ou alternativement en une prise, pendant 1 semaine. S’il n’y a pas de réponse après 1 semaine, le traitement doit être poursuivi pendant une autre semaine.

Traitement de la candidose orale et / ou œsophagienne résistante au fluconazole: 100 à 200 mg (10-20 ml) deux fois par jour pendant 2 semaines. S’il n’y a pas de réponse après 2 semaines, le traitement doit être poursuivi pendant 2 semaines supplémentaires. La dose quotidienne de 400 mg ne doit pas être utilisée pendant plus de 14 jours s’il n’y a aucun signe d’amélioration.

Prophylaxie des infections fongiques: 5 mg / kg par jour administrés en deux prises. Dans les essais cliniques, le traitement prophylactique a été commencé immédiatement avant le traitement cytostatique et généralement une semaine avant la procédure de transplantation. Presque toutes les infections fongiques profondes avérées se sont produites chez des patients atteignant un nombre de neutrophiles inférieur à 100 cellules / μl. Le traitement a été poursuivi jusqu’à la récupération des neutrophiles (c’est-à-dire> 1000 cellules / ul).

Les paramètres pharmacocinétiques d’études cliniques chez des patients neutropéniques montrent une variation intersubjective considérable. La surveillance du niveau sanguin doit être envisagée en particulier en présence de lésions gastro-intestinales, de diarrhée et pendant les cycles prolongés de la solution orale d’Itraconazole.

Utiliser chez les enfants

Étant donné que les données cliniques sur l’utilisation de la solution orale d’itraconazole chez les patients pédiatriques sont limitées, son utilisation chez les enfants n’est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques potentiels. Voir la section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi.

Prophylaxie des infections fongiques: il n’y a pas de données d’efficacité disponibles chez les enfants neutropéniques. Une expérience limitée d’innocuité est disponible avec une dose de 5 mg / kg par jour administrée en deux prises. (Voir rubrique 4.8 Effets indésirables)

Utilisation chez les personnes âgées

Étant donné que les données cliniques sur l’utilisation de la solution orale d’Itraconazole chez les patients âgés sont limitées, il est conseillé d’utiliser la solution orale d’Itraconazole chez ces patients uniquement si les avantages potentiels l’emportent sur les risques potentiels. Voir la section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La prudence devrait être exercée quand ce médicament est administré dans cette population patiente. (Voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques, Populations particulières, Insuffisance hépatique)

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence devrait être exercée quand ce médicament est administré dans cette population patiente.

4.3 Contre-indications

La solution orale d’Itraconazole est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’itraconazole ou à l’un des excipients.

La co-administration des médicaments suivants est contre-indiquée avec la solution orale d’Itraconazole (voir également 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions):

• Les substrats métabolisés par le CYP3A4 qui prolongent l’intervalle QT, par exemple astémizole, bépridil, cisapride, dofétilide, lévacétylméthadol (lévométhadyl), mizolastine, pimozide, quinidine, sertindole et terfénadine sont contre-indiqués avec la solution orale d’Itraconazole. La co-administration peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substrats, ce qui peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes.

• Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 tels que l’atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine

• Triazolam et midazolam oral

• Alcaloïdes de l’ergot tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine), l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine).

• Elétriptan

• Nisoldipine

Itraconazole solution buvable ne doit pas être administré aux patients présentant des signes de dysfonction ventriculaire tels que l’insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d’ICC, sauf pour le traitement d’infections potentiellement mortelles ou d’autres infections graves (voir rubrique 4. 4 Mises en garde et précautions particulières) .

Itraconazole solution buvable ne doit pas être utilisé pendant la grossesse pour des indications non vitales (voir rubrique 4.6 Grossesse et allaitement).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité croisée

Il n’y a pas d’information concernant l’hypersensibilité croisée entre l’itraconazole et d’autres agents antifongiques azolés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’Itraconazole Oral Solution chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres azoles.

Effets cardiaques

Dans une étude de volontaires en bonne santé avec Itraconazole IV, une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche a été observée.

Il a été démontré que l’itraconazole a un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’insuffisance cardiaque était plus fréquemment rapportée parmi les rapports spontanés de 400 mg de dose quotidienne totale que parmi ceux de doses quotidiennes totales plus faibles, ce qui suggère que le risque d’insuffisance cardiaque pourrait augmenter avec la dose quotidienne totale d’itraconazole.

Itraconazole solution buvable ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive à moins que le bénéfice l’emporte nettement sur le risque. Cette évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque doit tenir compte de facteurs tels que la gravité de l’indication, la dose et la durée du traitement, et les facteurs de risque individuels d’insuffisance cardiaque congestive. Ces patients doivent être informés des signes et des symptômes de l’insuffisance cardiaque congestive, doivent être traités avec prudence et doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent pendant le traitement, la solution orale d’Itraconazole doit être arrêtée.

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration d’itraconazole et d’inhibiteurs calciques (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments).

Effets hépatiques

De très rares cas d’hépatotoxicité grave, y compris certains cas d’insuffisance hépatique aiguë mortelle, sont survenus lors de l’utilisation d’Itraconazole. Certains de ces cas impliquaient des patients sans maladie hépatique préexistante. Certains de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement, dont certains au cours de la première semaine. La surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients traités par l’itraconazole. Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin les signes et symptômes évocateurs d’hépatite tels que l’anorexie, la nausée, les vomissements, la fatigue, les douleurs abdominales ou les urines foncées. Chez ces patients, le traitement doit être arrêté immédiatement et un test de la fonction hépatique doit être effectué. La plupart des cas d’hépatotoxicité grave concernaient des patients ayant une maladie hépatique préexistante, traités pour des indications systémiques, souffraient d’autres pathologies importantes et / ou prenaient d’autres médicaments hépatotoxiques. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques ou une hépatopathie évolutive, ou ayant présenté une toxicité hépatique avec d’autres médicaments, le traitement ne doit pas être débuté à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque de lésion hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l’enzyme hépatique doit être étroitement surveillée lors de la prise d’itraconazole.

Utiliser chez les enfants

Étant donné que les données cliniques sur l’utilisation de la solution orale d’Itraconazole chez les patients pédiatriques sont limitées, son utilisation chez les enfants n’est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques potentiels.

Utilisation chez les personnes âgées

Étant donné que les données cliniques sur l’utilisation de la solution orale d’Itraconazole chez les patients âgés sont limitées, il est conseillé d’utiliser la solution orale d’Itraconazole chez ces patients uniquement si les avantages potentiels l’emportent sur les risques potentiels.

Insuffisance hépatique

Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La prudence devrait être exercée quand le médicament est administré dans cette population patiente. (Voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques, Populations particulières, Insuffisance hépatique)

Insuffisance rénale

Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence devrait être exercée quand ce médicament est administré dans cette population patiente.

Prophylaxie chez les patients neutropéniques

Dans les essais cliniques, la diarrhée était l’événement indésirable le plus fréquent. Cette perturbation du tractus gastro-intestinal peut entraîner une diminution de l’absorption et altérer la flore microbiologique qui favorise potentiellement la colonisation fongique. L’arrêt de la solution orale d’Itraconazole dans ces circonstances devrait être envisagé.

Traitement des patients gravement neutropéniques

La solution orale d’Itraconazole comme traitement de la candidose orale et / ou œsophagienne n’a pas été étudiée chez les patients sévèrement neutropéniques. En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques), l’administration d’Itraconazole en solution buvable n’est pas recommandée chez les patients présentant un risque immédiat de candidose systémique.

Perte auditive

Une perte auditive transitoire ou permanente a été rapportée chez des patients traités par l’itraconazole. Plusieurs de ces rapports incluaient une administration concomitante de quinidine contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). La perte auditive se résout généralement lorsque le traitement est arrêté, mais peut persister chez certains patients.

Neuropathie

Si une neuropathie peut être attribuable à la solution orale d’Itraconazole, le traitement doit être interrompu.

Résistance croisée

Dans la candidose systémique, si des souches Candida résistantes au fluconazole sont suspectées, on ne peut pas supposer qu’elles sont sensibles à l’itraconazole, d’où leur sensibilité doit être testée avant le début du traitement par l’itraconazole.

Potentiel d’interaction

La solution orale d’Itraconazole a un potentiel d’interactions médicamenteuses cliniquement importantes (voir rubrique 4.5).

L’itraconazole ne doit pas être utilisé dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement par les médicaments inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis)). L’utilisation de l’itraconazole avec ces médicaments peut entraîner des taux plasmatiques sous-thérapeutiques d’itraconazole et donc un échec du traitement.

La solution orale d’Itraconazole contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Contient également de l’éthanol à moins de 100 mg par dose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

4.5.1. Médicaments affectant le métabolisme de l’itraconazole:

L’itraconazole est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4. Des études d’interaction ont été réalisées avec la rifampicine, la rifabutine et la phénytoïne, qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du CYP3A4. Étant donné que la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole a diminué dans ces études à tel point que l’efficacité peut être grandement réduite, l’association de l’itraconazole avec ces inducteurs enzymatiques puissants n’est pas recommandée. Aucune donnée d’étude formelle n’est disponible pour d’autres inducteurs enzymatiques, tels que la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis), le phénobarbital et l’isoniazide, mais des effets similaires doivent être anticipés.

Les inhibiteurs puissants de cette enzyme tels que le ritonavir, l’indinavir, la clarithromycine et l’érythromycine peuvent augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole.

4.5.2. Effet de l’itraconazole sur le métabolisme d’autres médicaments:

4.5.2.1 L’ itraconazole peut inhiber le métabolisme des médicaments métabolisés par la famille des cytochromes 3A. Cela peut entraîner une augmentation et / ou une prolongation de leurs effets, y compris des effets secondaires. Lors de l’utilisation de médicaments concomitants, l’étiquette correspondante doit être consultée pour des informations sur la voie du métabolisme. Après l’arrêt du traitement, les taux plasmatiques d’itraconazole diminuent progressivement, en fonction de la dose et de la durée du traitement (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Ceci devrait être pris en compte lorsque l’effet inhibiteur de l’itraconazole sur les médicaments co-médicamentés est pris en compte.

Les médicaments suivants sont contre-indiqués avec l’itraconazole:

• L’astémizole, le bepridil, le cisapride, le dofétilide, le lévacétylméthadol (lévométhadyl), la mizolastine, le pimozide, la quinidine, le sertindole et la terfénadine sont contre-indiqués avec Itraconazole solution buvable car une co-administration peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substrats. occurrences rares de torsade de pointes .

• Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l’atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine.

• Triazolam et midazolam oral.

• Alcaloïdes de l’ergot tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine), l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine).

• Elétriptan

• Nisoldipine

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration d’itraconazole avec des inhibiteurs calciques en raison d’un risque accru d’insuffisance cardiaque congestive. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles impliquant l’enzyme métabolisante CYP3A4, les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s’ajouter à ceux de l’itraconazole.

Les médicaments suivants doivent être utilisés avec précaution, et leurs concentrations plasmatiques, effets ou effets secondaires doivent être surveillés. Leur dosage, s’il est co-administré avec l’itraconazole, doit être réduit si nécessaire:

• anticoagulants oraux;

• les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, l’indinavir, le saquinavir;

• Certains agents antinéoplasiques tels que le busulfan, le docetaxel, le trimetrexate et les vinca-alcaloïdes;

• les bloqueurs des canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 tels que les dihydropyridines et le vérapamil;

• Certains immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus, rapamycine (également connu sous le nom de sirolimus);

• Certains glucocorticostéroïdes tels que le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone et la méthylprednisolone;

• Digoxine (via l’inhibition de la P-glycoprotéine)

• Autres: cilostazol, disopyramide, carbamazépine, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam IV, rifabutine, ébastine, répaglinide, fentanyl, halofantrine, réboxétine et lopéramide. L’importance de l’augmentation de la concentration et la pertinence clinique de ces changements au cours de la co-administration avec l’itraconazole restent à établir.

4.5.2.2 Aucune interaction de l’itraconazole avec la zidovudine (AZT) et la fluvastatine n’a été observée.

Aucun effet inducteur de l’itraconazole sur le métabolisme de l’éthinyloestradiol et de la noréthistérone n’a été observé.

4.5.3. Effet sur la liaison protéique:

Des études in vitro ont montré qu’il n’y a pas d’interactions sur la liaison des protéines plasmatiques entre l’itraconazole et l’imipramine, le propranolol, le diazépam, la cimétidine, l’indométacine, le tolbutamide et la sulfaméthazine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

La solution orale d’Itraconazole ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf dans les cas mettant en jeu le pronostic vital, lorsque le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir 4.3 Contre-indications).

Dans des études animales, l’itraconazole a montré une toxicité pour la reproduction (voir 5.3 Données de sécurité préclinique).

Les données épidémiologiques sur l’exposition à Itraconazole durant le premier trimestre de la grossesse – principalement chez les patients recevant un traitement à court terme pour une candidose vulvovaginale – n’ont pas montré de risque accru de malformations par rapport aux sujets témoins non exposés aux tératogènes connus.

Femmes en âge de procréer:

Les femmes en âge de procréer prenant Itraconazole solution buvable doivent utiliser des précautions contraceptives. Une contraception efficace doit être poursuivie jusqu’à la prochaine période menstruelle suivant la fin du traitement par Itraconazole.

La fertilité:

Chez le rat, l’itraconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine à des doses présentant des signes de toxicité générale. L’effet chez les humains est inconnu.

Lactation:

Une très petite quantité d’itraconazole est excrétée dans le lait maternel. Itraconazole Oral Solution ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines, la possibilité de réactions indésirables telles que des étourdissements, des troubles visuels et une perte auditive (voir la section 4.8 Effets indésirables) pouvant survenir dans certains cas doit être prise en compte.

4.8 Effets indésirables

Environ 9% des patients peuvent s’attendre à des réactions indésirables lorsqu’ils prennent de l’itraconazole. Chez les patients recevant un traitement continu prolongé (environ 1 mois) en particulier, l’incidence des événements indésirables a été plus élevée (environ 15%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été d’origine gastro-intestinale, hépatique et dermatologique.

Le tableau ci-dessous présente les réactions indésirables aux médicaments par classe d’organes système. Dans chaque classe d’organes du système, les réactions indésirables aux médicaments sont présentées par incidence, selon la convention suivante:

Très commun (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000), Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Effets indésirables du médicament

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Maladie sérique, œdème angioneurotique, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hypokaliémie

Pas connu

Hypertriglycéridémie

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Rare

Neuropathie périphérique *, Vertiges

Pas connu

Paresthésie, Hypoesthésie

Troubles oculaires

Rare

Troubles visuels, y compris vision floue et diplopie

Trouble de l’oreille et du labyrinthe

Pas connu

Les acouphènes; Perte auditive transitoire ou permanente *

Troubles cardiaques

Pas connu

Insuffisance cardiaque congestive *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dyspnée

Pas connu

Œdème pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleur abdominale, vomissements, nausées, diarrhée, dysgueusie

Rare

Dyspepsie, constipation

Pas connu

Pancréatite

Troubles hépato-biliaires

Commun

Enzyme hépatique augmentée

Rare

Hépatite, hyperbilirubinémie

Pas connu

Hépatotoxicité *, Insuffisance hépatique aiguë *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Téméraire

Rare

Prurit

Pas connu

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthématique aiguë généralisée, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, vascularite leucocytoclasique, urticaire, alopécie, photosensibilité

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Myalgie, arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Pollakiurie, incontinence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Pas connu

Troubles menstruels, dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Pyrexie

Rare

Œdème

* voir la section 4.4.

Population pédiatrique

L’innocuité de la solution orale d’Itraconazole a été évaluée chez 250 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 14 ans ayant participé à cinq essais cliniques en ouvert. Ces patients ont reçu au moins une dose d’itraconazole pour la prophylaxie des infections fongiques ou pour le traitement du muguet buccal ou d’infections fongiques systémiques et ont fourni des données de sécurité.

Sur la base des données de sécurité regroupées issues de ces essais cliniques, les effets indésirables très fréquents chez les enfants étaient: vomissements (36,0%), pyrexie (30,8%), diarrhée (28,4%), inflammation muqueuse (23,2%), éruption cutanée (22,8%), Douleurs abdominales (17,2%), Nausées (15,6%), Hypertension (14,0%) et Toux (11,2%). La nature des réactions indésirables chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes, mais l’incidence est plus élevée chez les patients pédiatriques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via les éléments suivants:

Royaume-Uni: Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

IE: Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Symptômes:

En général, les effets indésirables rapportés avec un surdosage ont été en accord avec les effets indésirables déjà listés dans ce RCP pour l’itraconazole (voir rubrique 4.8).

Traitement:

En cas de surdosage, des mesures de soutien devraient être prises. Le charbon activé peut être administré s’il est jugé approprié. L’itraconazole ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Aucun antidote spécifique n’est disponible.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antimycosique à usage systémique, dérivé de triazole.

Code ATC : J02A C02

Mode d’action

L’itraconazole inhibe la 14α-déméthylase fongique, entraînant une déplétion de l’ergostérol et une perturbation de la synthèse membranaire par les champignons.

PK / PD relation

La relation PK / PD pour l’itraconazole, et pour les triazoles en général, est mal comprise et compliquée par une compréhension limitée de la pharmacocinétique antifongique.

Mécanisme (s) de résistance

La résistance des champignons aux azoles semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes qui ont été décrits sont

Surexpression d’ ERG11 , le gène qui code pour la 14-alpha-déméthylase (l’enzyme cible)

• Mutations ponctuelles dans ERG11 qui conduisent à une diminution de l’affinité de la 14-alpha-déméthylase pour l’itraconazole

• Surexpression du transporteur de médicaments entraînant une augmentation de l’efflux de l’itraconazole des cellules fongiques (c.-à-d. Élimination de l’itraconazole de sa cible)

• Résistance croisée. Une résistance croisée parmi les membres de la classe des médicaments azolés a été observée chez les espèces Candida, bien que la résistance à un membre de la classe ne confère pas nécessairement de résistance aux autres azoles.

Points d’arrêt

Les points de rupture pour les espèces de candida sont en préparation.

Espèces d’Aspergillus 1

Point de cassure MIC (mg / L)

≤ S (sensible)

> R (Résistant)

Aspergillus flavus

1

2

Aspergillus fumigatus

1

2

Aspergillus nidulans

1

2

Aspergillus niger

Preuves insuffisantes

Aspergillus terreus

Preuves insuffisantes

Points de rupture non liés aux espèces 2

Preuves insuffisantes

1 suivi des concentrations minimales d’itraconazole chez les patients traités pour une infection fongique est recommandé

2 Les valeurs de CMI des isolats de A.niger et A.versicolor sont en général plus élevées que celles de A.fumigatus. Si cela se traduit par une réponse clinique plus pauvre est inconnue

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces, et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

La sensibilité in vitro des champignons à l’itraconazole dépend de la taille de l’inoculum, de la température d’incubation, de la phase de croissance des champignons et du milieu de culture utilisé. Pour ces raisons, la concentration minimale inhibitrice d’itraconazole peut varier largement. La sensibilité dans le tableau ci-dessous est basée sur la CMI 90 <1 mg d’itraconazole / L. Il n’y a pas de corrélation entre la sensibilité in vitro et l’efficacité clinique.

Espèces communément sensibles

Aspergillus spp. 2

Blastomyces dermatitidis 1

Candida albicans

Candida parapsilose

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis 1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (anciennement Pityrosporum ) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis 1

Penicillium marneffei 1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp .

Trichosporon spp.

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Candida glabrata 3

Candida krusei

Candida tropicalis 3

Organismes intrinsèquement résistants

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Ces organismes peuvent être rencontrés chez des patients rentrés d’un voyage en dehors de l’Europe.

2 Des souches d’ Aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole ont été signalées.

3 Sensibilité intermédiaire naturelle.

Population pédiatrique

La tolérabilité et l’innocuité de la solution orale d’itraconazole ont été étudiées dans la prophylaxie des infections fongiques chez 103 enfants neutropéniques âgés de 0 à 14 ans (médiane 5 ans) dans une étude clinique de phase III non contrôlée en ouvert. La plupart des patients (78%) subissaient une greffe allogénique de moelle osseuse pour des hémopathies malignes. Tous les patients ont reçu 5 mg / kg / jour de solution orale d’itraconazole en dose unique ou fractionnée. En raison de la conception de l’étude, aucune conclusion formelle quant à l’efficacité n’a pu être obtenue. Les événements indésirables les plus fréquents considérés comme pouvant ou pouvant être liés à l’itraconazole étaient les vomissements, une fonction hépatique anormale et des douleurs abdominales.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Itraconazole

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2,5 heures suivant l’administration de la solution buvable. En raison de la pharmacocinétique non linéaire, l’itraconazole s’accumule dans le plasma au cours de doses multiples. Les concentrations à l’état d’équilibre sont généralement atteintes en 15 jours environ, avec des valeurs de Cmax et d’AUC 4 à 7 fois plus élevées que celles observées après une dose unique. Des valeurs C max à l’ état d’ équilibre d’environ 2 μg / ml sont atteintes après administration orale de 200 mg une fois par jour. La demi-vie terminale de l’itraconazole varie généralement de 16 à 28 heures après l’administration d’une dose unique et augmente de 34 à 42 heures avec l’administration répétée. Une fois le traitement arrêté, les concentrations plasmatiques d’itraconazole diminuent jusqu’à atteindre une concentration presque indétectable dans les 7 à 14 jours suivant la dose et la durée du traitement. La clairance plasmatique totale moyenne de l’itraconazole après administration intraveineuse est de 278 ml / min. La clairance de l’Itraconazole diminue à des doses plus élevées en raison du métabolisme hépatique saturable.

Absorption

L’itraconazole est rapidement absorbé après l’administration de la solution buvable. Les concentrations plasmatiques maximales du médicament inchangé sont atteintes dans les 2,5 heures qui suivent une dose orale à jeun. La biodisponibilité absolue observée de l’itraconazole dans les conditions d’alimentation est d’environ 55% et augmente de 30% lorsque la solution buvable est prise à jeun. L’exposition à l’Itraconazole est plus importante avec la solution buvable qu’avec la formulation en capsule lorsque la même dose de médicament est administrée. (Voir la section 4.4).

Distribution

La plus grande partie de l’itraconazole dans le plasma est liée aux protéines (99,8%), l’albumine étant le principal constituant de liaison (99,6% pour le métabolite hydroxylé). Il a également une affinité marquée pour les lipides. Seulement 0,2% de l’itraconazole dans le plasma est présent sous forme de médicament libre. L’Itraconazole est distribué dans un grand volume apparent dans le corps (> 700 L), suggérant sa distribution étendue dans les tissus: Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac, la rate et les muscles sont deux à trois fois plus élevées que les les concentrations dans le plasma et l’absorption dans les tissus kératiniques, la peau en particulier, jusqu’à quatre fois plus élevée. Les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont beaucoup plus faibles que dans le plasma, mais l’efficacité a été démontrée contre les infections présentes dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

L’itraconazole est largement métabolisé par le foie en un grand nombre de métabolites. Le principal métabolite est l’hydroxy-itraconazole, qui possède une activité antifongique in vitro comparable à l’itraconazole. Les concentrations plasmatiques minimales de l’hydroxy-itraconazole sont environ deux fois plus élevées que celles de l’itraconazole.

Comme le montrent les études in vitro , le CYP 3A4 est l’enzyme majeure impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.

Élimination

L’itraconazole est principalement excrété sous forme de métabolites inactifs à environ 35% dans l’urine et à environ 54% dans les fèces dans la semaine suivant l’administration d’une solution buvable. L’excrétion rénale de l’itraconazole et du métabolite actif hydroxy-itraconazole représente moins de 1% de la dose intraveineuse. Sur la base d’une dose radiomarquée par voie orale, l’excrétion fécale du médicament inchangé varie de 3% à 18% de la dose.

Comme la redistribution de l’itraconazole des tissus kératiniques semble être négligeable, l’élimination de l’itraconazole de ces tissus est liée à la régénération épidermique. Contrairement au plasma, la concentration dans la peau persiste pendant 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement de 4 semaines et dans la kératine des ongles – où l’itraconazole peut être détecté dès 1 semaine après le début du traitement – pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. d’une période de traitement de 3 mois.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

L’itraconazole est principalement métabolisé dans le foie. Une étude pharmacocinétique utilisant une dose unique de 100 mg d’itraconazole (une capsule de 100 mg) a été réalisée chez 6 sujets sains et 12 sujets cirrhotiques. Une réduction statistiquement significative de la C max moyenne (47%) et une augmentation de deux fois de la demi-vie d’élimination (37 ± 17 versus 16 ± 5 heures) de l’itraconazole ont été observées chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets sains. Cependant, l’exposition globale à l’itraconazole, basée sur l’ASC, était similaire chez les patients cirrhotiques et chez les sujets sains. Les données ne sont pas disponibles chez les patients cirrhotiques pendant l’utilisation à long terme d’itraconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale:

Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voie orale chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Une étude pharmacocinétique utilisant une dose unique de 200 mg d’itraconazole (quatre gélules à 50 mg) a été réalisée chez trois groupes de patients atteints d’insuffisance rénale (urémie: n = 7, hémodialyse: n = 7 et dialyse péritonéale continue ambulatoire: n = 5). Chez les sujets urémiques avec une clairance moyenne de la créatinine de 13 ml / min. × 1,73 m2, l’exposition, basée sur l’ASC, a été légèrement réduite par rapport aux paramètres normaux de la population. Cette étude n’a démontré aucun effet significatif de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la pharmacocinétique de l’itraconazole (Tmax, Cmax et ASC0-8h). Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps ont montré une large variation intersubjective dans les trois groupes.

Après une seule dose intraveineuse, la demi-vie terminale moyenne de l’itraconazole chez les patients atteints d’insuffisance légère (définie dans cette étude par CrCl 50-79 ml / min), modérée (définie dans cette étude par CrCl 20-49 ml / min), et l’insuffisance rénale sévère (définie dans cette étude sous le nom de CrCl <20 ml / min) était similaire à celle observée chez les sujets sains (plage de 42 à 49 heures contre 48 heures chez les patients à insuffisance rénale et les sujets sains, respectivement). L’exposition globale à l’itraconazole, basée sur l’ASC, a été diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère d’environ 30% et 40%, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

Les données ne sont pas disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale au cours de l’utilisation à long terme de l’itraconazole. La dialyse n’a aucun effet sur la demi-vie ou la clairance de l’itraconazole ou de l’hydroxy-itraconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique:

Deux études pharmacocinétiques ont été réalisées chez des enfants neutropéniques âgés de 6 mois à 14 ans, dans lesquels la solution orale d’itraconazole était administrée à raison de 5 mg / kg une ou deux fois par jour. L’exposition à l’itraconazole était légèrement plus élevée chez les enfants plus âgés (de 6 à 14 ans) que chez les enfants plus jeunes. Chez tous les enfants, des concentrations plasmatiques efficaces d’itraconazole ont été atteintes dans les 3 à 5 jours suivant le début du traitement et maintenues tout au long du traitement.

Hydroxypropyl-ß-cyclodextrine

La biodisponibilité orale de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine administrée comme solubilisant de l’itraconazole en solution buvable est en moyenne inférieure à 0,5% et est similaire à celle de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine seule. Cette faible biodisponibilité orale de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine n’est pas modifiée par la présence de nourriture et est similaire après des administrations uniques et répétées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Itraconazole

Les données non cliniques sur l’itraconazole n’ont révélé aucune indication de génotoxicité, de cancérogénicité primaire ou d’altération de la fertilité. À des doses élevées, des effets ont été observés dans le cortex surrénal, le foie et le système des phagocytes mononucléaires, mais semblent avoir une faible pertinence pour l’utilisation clinique proposée. L’itraconazole a entraîné une augmentation liée à la dose de la toxicité maternelle, de l’embryotoxicité et de la tératogénicité chez les rats et les souris à fortes doses. Une densité minérale osseuse inférieure globale a été observée chez les chiens juvéniles après administration chronique d’itraconazole, et chez les rats, une diminution de l’activité des plaques osseuses, un amincissement de la zona compacta des gros os et une augmentation de la fragilité osseuse.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrine

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et le développement. Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine a produit des adénocarcinomes dans le gros intestin et des adénocarcinomes pancréatiques exocrines. Ces résultats n’ont pas été observés dans une étude similaire de cancérogénicité chez la souris. La pertinence clinique des adénocarcinomes du gros intestin est faible et le mécanisme d’induction des adénocarcinomes pancréatiques exocrines n’est pas considéré comme pertinent pour l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxypropyl-β-cyclodextrine

Sorbitol 70% (E420)

Propylène glycol

Saveur de cerise

Caramel (contient de l’éthanol et du propylène glycol)

Saccharinate de sodium dihydraté

Acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

18 mois comme emballés pour la vente.

1 mois après la première ouverture du conteneur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon type III en verre ambré de 150 ml, avec bouchon à vis en polyéthylène à l’épreuve des enfants et revêtement interne en PEBD, dans une boîte en carton.

Une tasse graduée graduée est fournie. Graduation est de 2,5 à 30 ml, initialement dans des intervalles de 2,5 ml puis 5 ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Beacon Pharmaceuticals Limited

DCC Vital

Westminster Industrial Estate

Repton Road

Measham

DE12 7DT

Angleterre

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 18157/0258

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

27/03/2013

10. Date de révision du texte

11 novembre 2016