Isentress 400 mg comprimés pelliculés


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

ISENTRESS® 400 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous forme de potassium).

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 26,06 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Tablette rose, ovale, portant l’inscription “227” d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

ISENTRESS est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

ISENTRESS doit être utilisé en association avec d’autres thérapies antirétrovirales (ART) actives (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes

La posologie recommandée est de 400 mg (un comprimé) deux fois par jour.

Population pédiatrique

La posologie recommandée pour les patients pédiatriques d’au moins 25 kg de poids corporel est de 400 mg (un comprimé) deux fois par jour. Si vous êtes incapable d’avaler un comprimé, pensez à la tablette à croquer.

Formulations et forces supplémentaires disponibles

ISENTRESS est également disponible sous forme de comprimé à croquer et sous forme de granulés pour la préparation pour suspension buvable. Consulter le comprimé à croquer et les granules pour les préparations orales pour suspension buvable pour obtenir des informations supplémentaires sur la posologie.

L’innocuité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (<37 semaines de gestation) et les nouveau-nés de faible poids (<2000 g) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible dans cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.

La dose maximale du comprimé à mâcher est de 300 mg deux fois par jour. Étant donné que les formulations ont des profils pharmacocinétiques différents, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension buvable ne doivent remplacer le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voir rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granules pour suspension buvable n’ont pas été étudiés chez les adolescents infectés par le VIH (12 à 18 ans) ou chez les adultes.

ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), comme un comprimé de 600 mg administré à raison de 1200 mg une fois par jour (deux comprimés de 600 mg) pour les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement régime d’ISENTRESS 400 mg deux fois par jour. Le comprimé de 400 mg ne doit pas être utilisé pour administrer le régime de 1 200 mg une fois par jour. Reportez-vous au résumé de 600 mg des caractéristiques du produit pour des informations de dosage supplémentaires.

Personnes âgées

Les informations concernant l’utilisation du raltégravir chez les personnes âgées sont limitées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, ISENTRESS doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’innocuité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients atteints de troubles hépatiques sous-jacents graves. Par conséquent, ISENTRESS doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Méthode d’administration

Usage oral.

Les comprimés ISENTRESS 400 mg peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou fendus en raison de changements anticipés dans le profil pharmacocinétique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Les patients doivent être informés que le traitement antirétroviral actuel ne guérit pas le VIH et qu’il n’a pas été prouvé qu’il prévienne la transmission du VIH à d’autres personnes par contact sanguin. Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Le raltégravir a une barrière génétique relativement faible à la résistance. Par conséquent, dans la mesure du possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres antirétroviraux actifs afin de minimiser le potentiel d’échec virologique et le développement d’une résistance (voir rubrique 5.1).

Chez les patients naïfs de traitement, les données d’études cliniques sur l’utilisation du raltégravir sont limitées à l’utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).

Dépression

Des cas de dépression, y compris des idées et des comportements suicidaires, ont été signalés, en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. La prudence devrait être employée dans les patients avec une histoire préexistante de la dépression ou de la maladie psychiatrique.

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients atteints de troubles hépatiques sous-jacents graves. Par conséquent, le raltégravir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours d’un traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients atteints d’une infection à VIH avancée et / ou d’une exposition prolongée à des antirétroviraux. thérapie. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. Typiquement, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois de l’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie provoquée par Pneumocystis jiroveci (anciennement connu sous le nom de Pneumocystis carinii ). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire .

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés dans le cadre d’une réactivation immunitaire: cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Antiacides

L’administration concomitante de raltégravir et d’antiacides d’aluminium et de magnésium a entraîné une diminution des taux plasmatiques de raltégravir. L’administration concomitante de raltégravir et d’antiacides d’aluminium et / ou de magnésium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Rifampicine

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration du raltégravir avec des inducteurs puissants de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (p. Ex., Rifampicine). La rifampicine réduit les taux plasmatiques de raltégravir; l’impact sur l’efficacité du raltégravir est inconnu. Cependant, si l’administration concomitante de rifampicine est inévitable, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l’adulte. Il n’y a pas de données pour guider l’administration concomitante de raltégravir et de rifampicine chez les patients de moins de 18 ans (voir rubrique 4.5).

Myopathie et rhabdomyolyse

Une myopathie et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Utiliser avec précaution chez les patients ayant eu une myopathie ou une rhabdomyolyse par le passé ou présentant des problèmes de prédisposition, y compris d’autres médicaments associés à ces conditions (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées graves, potentiellement fatales et fatales ont été rapportées chez des patients sous raltégravir, le plus souvent en association avec d’autres médicaments associés à ces réactions. Ceux-ci comprennent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées et ont été caractérisées par des éruptions cutanées, des anomalies constitutionnelles et, parfois, un dysfonctionnement organique, y compris une insuffisance hépatique. Interrompre immédiatement le raltégravir et les autres agents suspects en cas de signes ou de symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d’hypersensibilité (y compris, mais sans s’y limiter, éruptions cutanées graves accompagnées de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, cloques, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie, œdème de Quincke). L’état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, doit être surveillé et un traitement approprié doit être instauré. Un retard dans l’arrêt du traitement par le raltégravir ou d’autres agents suspects après l’apparition d’une éruption cutanée grave peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.

Téméraire

Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités recevant des schémas thérapeutiques contenant du raltégravir et du darunavir, par rapport aux patients recevant du raltégravir sans darunavir ou du darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).

Lactose

Les comprimés pelliculés ISENTRESS contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études in vitro indiquent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 ou le CYP3A, n’inhibe pas les UDP glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, n’induit pas CYP3A4 et n’inhibe pas le transport médié par la P-glycoprotéine. Sur la base de ces données, le raltégravir ne devrait pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.

Sur la base d’études in vitro et in vivo , le raltégravir est principalement éliminé par métabolisme via une voie de glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Une variabilité inter et intra-individuelle considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans les études d’interaction, le raltégravir n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.

Dans certaines études, l’administration concomitante de raltégravir et de darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques de darunavir; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques de darunavir ne semble pas avoir de signification clinique.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Étant donné que le raltégravir est principalement métabolisé par l’UGT1A1, il faut faire preuve de prudence lors de la coadministration du raltégravir avec des inducteurs puissants de l’UGT1A1 (p. Ex., La rifampicine). La rifampicine réduit les taux plasmatiques de raltégravir; l’impact sur l’efficacité du raltégravir est inconnu. Cependant, si l’administration concomitante de rifampicine est inévitable, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l’adulte. Il n’y a pas de données pour guider l’administration concomitante de raltégravir et de rifampicine chez les patients de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L’impact d’autres inducteurs puissants d’enzymes métabolisant les médicaments, tels que la phénytoïne et le phénobarbital, sur l’UGT1A1 est inconnu. Des inducteurs moins puissants (p. Ex. Éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.

L’administration concomitante de raltégravir avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs de l’UGT1A1 (p. Ex., L’atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l’UGT1A1 (p. Ex. Indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparativement à l’atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais le mécanisme de cet effet est inconnu (voir le tableau 1). D’après les essais cliniques, une grande proportion de patients a utilisé l’atazanavir et / ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux agents qui entraînent une augmentation des taux plasmatiques de raltégravir, dans les schémas de base optimisés. Le profil d’innocuité observé chez les patients ayant pris de l’atazanavir et / ou du fumarate de ténofovir disoproxil était généralement similaire au profil d’innocuité des patients n’ayant pas utilisé ces agents. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est requis.

L’administration concomitante de raltégravir et d’antiacides contenant des cations métalliques divalents peut réduire l’absorption du raltégravir par la chélation, ce qui entraîne une diminution des taux plasmatiques de raltégravir. La prise d’un antiacide d’aluminium et de magnésium dans les 6 heures suivant l’administration du raltégravir a diminué de façon significative les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l’administration concomitante de raltégravir et d’antiacides contenant de l’aluminium et / ou du magnésium n’est pas recommandée. L’administration concomitante de raltégravir et d’un antiacide de carbonate de calcium a diminué les concentrations plasmatiques de raltégravir; Cependant, cette interaction n’est pas considérée cliniquement significative. Par conséquent, lorsque le raltégravir est co-administré avec des antiacides contenant du carbonate de calcium, aucun ajustement de la dose n’est requis.

L’administration concomitante de raltégravir et d’autres agents augmentant le pH gastrique (p. Ex. Oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d’absorption du raltégravir et entraîner une augmentation des taux plasmatiques de raltégravir (voir le tableau 1). Les profils de tolérance dans le sous-groupe de patients dans les essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces antiacides. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est requis en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons ou d’antagonistes H2.

Toutes les études d’interaction ont été réalisées chez des adultes.

Tableau 1

Données d’interaction pharmacocinétique

Médicaments par zone thérapeutique

Interaction

(mécanisme, si connu)

Recommandations concernant

co-administration

ANTI RETROVIRAL

Inhibiteurs de protéase (IP)

atazanavir / ritonavir

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↑ 41%

raltégravir C 12 h ↑ 77%

raltégravir C max ↑ 24%

(Inhibition de l’UGT1A1)

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir.

tipranavir / ritonavir

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↓ 24%

raltégravir C 12 h ↓ 55%

Raltégravir C max ↓ 18%

(Induction UGT1A1)

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

éfavirenz

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir AUC ↓ 36%

raltégravir C 12 h ↓ 21%

Raltégravir C max ↓ 36%

(Induction UGT1A1)

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir.

etravirine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↓ 10%

raltégravir C 12 h ↓ 34%

Raltégravir C max ↓ 11%

(Induction UGT1A1)

l’ASC de l’étravirine ↑ 10%

Étravirine C 12 h ↑ 17%

Étravirine C max ↑ 4%

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir ou l’étravirine.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

fumarate de ténofovir disoproxil

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↑ 49%

raltégravir C 12 h ↑ 3%

raltégravir C max ↑ 64%

(mécanisme d’interaction inconnu)

tétofovir AUC ↓ 10%

ténofovir C 24 h ↓ 13%

ténofovir C max ↓ 23%

Aucun ajustement posologique n’est requis pour le raltégravir ou le fumarate de ténofovir disoproxil.

Les inhibiteurs du CCR5

maraviroc

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↓ 37%

raltégravir C 12 h ↓ 28%

Raltégravir C max ↓ 33%

(mécanisme d’interaction inconnu)

maraviroc AUC ↓ 14%

maraviroc C 12 h ↓ 10%

maraviroc C max ↓ 21%

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir ou le maraviroc.

ANTIVIRAUX DU VHC

Inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A (IP)

bocéprévir

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir AUC ↑ 4%

raltégravir C 12 h ↓ 25%

raltégravir C max ↑ 11%

(mécanisme d’interaction inconnu)

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir ou le bocéprévir.

ANTIMICROBIEN

Antimycobactérien

rifampicine

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir AUC ↓ 40%

raltégravir C 12 h ↓ 61%

Raltégravir C max ↓ 38%

(Induction UGT1A1)

La rifampicine réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Si l’administration concomitante de rifampicine est inévitable, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé (voir rubrique 4.4).

SÉDATIF

midazolam

( raltégravir 400 mg deux fois par jour)

midazolam AUC ↓ 8%

midazolam C max ↑ 3%

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir ou le midazolam.

Ces résultats indiquent que le raltégravir n’est ni un inducteur ni un inhibiteur du CYP3A4 et que le raltégravir ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.

ANTACIDES CATION MÉTALLIQUES

hydroxyde d’aluminium et de magnésium antiacide

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↓ 49%

raltégravir C 12 h ↓ 63%

raltégravir C max ↓ 44%

2 heures avant le raltégravir

raltégravir AUC ↓ 51%

raltégravir C 12 h ↓ 56%

Raltégravir C max ↓ 51%

2 heures après le raltégravir

raltégravir AUC ↓ 30%

raltégravir C 12 h ↓ 57%

Raltégravir C max ↓ 24%

6 heures avant le raltégravir

raltégravir AUC ↓ 13%

raltégravir C 12 hr ↓ 50%

Raltégravir C max ↓ 10%

6 heures après le raltégravir

raltégravir AUC ↓ 11%

raltégravir C 12 h ↓ 49%

Raltégravir C max ↓ 10%

(chélation de cations métalliques)

Les antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium réduisent les taux plasmatiques de raltégravir. L’administration concomitante de raltégravir et d’antiacides contenant de l’aluminium et / ou du magnésium n’est pas recommandée.

antiacide de carbonate de calcium

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↓ 55%

raltégravir C 12 h ↓ 32%

Raltégravir C max ↓ 52%

(chélation de cations métalliques)

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir.

BLOQUANTS H2 ET INHIBITEURS DE POMPE À PROTONS

oméprazole

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↑ 37%

raltégravir C 12 h ↑ 24%

raltégravir C max ↑ 51%

(augmentation de la solubilité)

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir.

famotidine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir AUC ↑ 44%

raltégravir C 12 hr ↑ 6%

raltégravir C max ↑ 60%

(augmentation de la solubilité)

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir.

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Ethinyl Estradiol

Norelgestromin

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

Ethinyl Estradiol AUC ↓ 2%

Ethinyl Estradiol C max ↑ 6%

Norelgestromin AUC ↑ 14%

Norelgestromin C max ↑ 29%

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir ou les contraceptifs hormonaux (à base d’œstrogène et / ou de progestérone).

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES

méthadone

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

méthadone AUC ↔

méthadone C max

Aucun ajustement posologique requis pour le raltégravir ou la méthadone.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont montré toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le raltégravir n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Registre de grossesse antirétrovirale

Pour surveiller les issues materno-fœtales chez les patients ayant reçu involontairement du raltégravir pendant leur grossesse, un registre de grossesse antirétrovirale a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients dans ce registre.

En règle générale, lorsque l’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux et les femmes enceintes doivent être prises en compte. compte afin de caractériser la sécurité pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le raltégravir / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du raltégravir / métabolites dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu.

Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur bébé afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 600 mg / kg / jour, ce qui a entraîné une exposition trois fois supérieure à l’exposition à la dose recommandée chez l’humain.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des étourdissements ont été signalés chez certains patients pendant le traitement par des régimes contenant du raltégravir. Les vertiges peuvent influencer la capacité de certains patients à conduire et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques randomisés, le raltégravir 400 mg deux fois par jour a été administré en association avec des régimes de traitement de fond fixes ou optimisés à des adultes naïfs de traitement (N = 547) et expérimentés (N = 462) pendant 96 semaines. De plus, 531 adultes naïfs de traitement ont reçu du raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Voir la section 5.1.

Les réactions défavorables les plus fréquemment annoncées pendant le traitement étaient le mal de tête, la nausée et la douleur abdominale. L’effet indésirable grave le plus souvent signalé était le syndrome de reconstitution immunitaire et les éruptions cutanées. Les taux d’arrêt du raltégravir en raison d’effets indésirables étaient de 5% ou moins dans les essais cliniques.

La rhabdomyolyse était un effet indésirable grave signalé peu fréquemment après la commercialisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme ayant un lien de causalité avec le raltégravir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables survenus après la commercialisation, sont énumérés ci-dessous par la catégorie Système de l’organe. Les fréquences sont définies comme étant communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100) et non connues (ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Raltegravir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux)

Infections et infestations

Rare

herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection par le virus de l’herpès, zona, grippe, abcès des ganglions lymphatiques, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

papillome de la peau

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

anémie, anémie ferriprive, douleur ganglionnaire, lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

syndrome de reconstitution immunitaire, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

diminution de l’appétit

Rare

cachexie, diabète sucré, dyslipidémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de l’appétit, polydipsie, trouble de la graisse corporelle

Troubles psychiatriques

Commun

rêves anormaux, insomnie, cauchemar, comportement anormal, dépression

Rare

trouble mental, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression majeure, insomnie moyenne, humeur altérée, attaque de panique, trouble du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique)

Troubles du système nerveux

Commun

Rare

vertiges, maux de tête, hyperactivité psychomotrice

amnésie, syndrome du canal carpien, trouble cognitif, troubles de l’attention, vertiges posturaux, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements, sommeil de mauvaise qualité

Troubles oculaires

Rare

déficience visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Rare

vertige

acouphène

Troubles cardiaques

Rare

palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires

Troubles vasculaires

Rare

bouffées de chaleur, hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

dysphonie, épistaxis, congestion nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Rare

distension abdominale, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausée, vomissement, dyspepsie

gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale supérieure, sensibilité abdominale, gêne anorectale, constipation, sécheresse de la bouche, gêne épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère gastroduodénal, hémorragie rectale

Troubles hépato-biliaires

Rare

hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

téméraire

Rare

acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche, érythème, atrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, lésion cutanée, urticaire, xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

arthralgie, arthrite, douleur dorsale, douleur au flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie, douleur au cou, ostéopénie, douleur aux extrémités, tendinite, rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Rare

insuffisance rénale, néphrite, néphrolithiase, nycturie, kyste rénal, insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Rare

asthénie, fatigue, pyrexie

inconfort thoracique, frissons, œdème du visage, tissu adipeux augmenté, sensation de nervosité, malaise, masse sous-maxillaire, œdème périphérique, douleur

Enquêtes

Commun

Rare

alanine aminotransférase augmentée, lymphocytes atypiques, aspartate aminotransférase augmentée, triglycérides sanguins augmentés, augmentation de la lipase, augmentation de l’amylase pancréatique dans le sang

diminution de la phosphatase alcaline, diminution de l’albumine sanguine, augmentation de l’amylase sanguine, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation du cholestérol sanguin, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la glycémie, augmentation de la créatine phosphokinase, glycémie à jeun accrue, glycémie , lipoprotéine de haute densité augmentée, rapport international normalisé augmenté, lipoprotéine de basse densité augmentée, numération plaquettaire diminuée, urine de globules rouges positive, tour de taille augmenté, augmentation du poids, diminution du nombre de globules blancs

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare

surdosage accidentel

Description des effets indésirables sélectionnés

Des cas de cancers ont été signalés chez des patients déjà traités ou n’ayant jamais été traités, qui ont pris du raltégravir conjointement avec d’autres antirétroviraux. Les types et les taux de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéficiente. Le risque de développer un cancer dans ces études était similaire dans les groupes recevant le raltégravir et dans les groupes recevant des comparateurs.

Des anomalies de la créatine kinase de grade 2-4 ont été observées chez des patients traités par le raltégravir. Une myopathie et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Utiliser avec précaution chez les patients ayant eu une myopathie ou une rhabdomyolyse dans le passé ou présentant des problèmes de prédisposition, y compris d’autres médicaments associés à ces conditions (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un événement grave: herpès génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, trouble mental, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.

Dans les études cliniques menées auprès de patients ayant déjà été traités, des éruptions cutanées, quelle qu’en soit la cause, ont été plus fréquemment observées avec le raltégravir et le darunavir qu’avec celles contenant du raltégravir sans darunavir ou du darunavir sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées à la drogue se sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruptions cutanées corrigés de l’exposition (toutes causes confondues) étaient respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 par 100 années-patients (PYR); et pour les éruptions liées au médicament étaient respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 RPY. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques étaient de sévérité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

Dans les essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés par l’hépatite B, 84 co-infectés par l’hépatite C et 8 patients co-infectés par l’hépatite B et C traités par le raltégravir en association avec d’autres agents anti-VIH-1. En général, le profil de tolérance du raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C était similaire à celui des patients non infectés par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C supérieur dans le sous-groupe co-infecté par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C.

À 96 semaines, chez les patients prétraités, des anomalies de laboratoire de grade 2 ou supérieur qui représentent une détérioration par rapport aux valeurs initiales d’AST, d’ALT ou de bilirubine totale ont été observées chez respectivement 29%, 34% et 13% des patients co-infectés traités. le raltégravir comparativement à 11%, 10% et 9% de tous les autres patients traités par le raltégravir. À 240 semaines, chez les patients naïfs de traitement, des anomalies de laboratoire de grade 2 ou supérieur qui représentent une détérioration par rapport aux valeurs initiales d’AST, d’ALT ou de bilirubine totale sont survenues respectivement chez 22%, 44% et 17% des patients co-infectés traités. le raltégravir comparativement à 13%, 13% et 5% de tous les autres patients traités par le raltégravir.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents de 2 à 18 ans

Le raltégravir a été étudié chez 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et traités par antirétroviraux, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.

Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté des effets indésirables d’ordre clinique liés à l’hyperactivité psychomotrice de grade 3, à un comportement anormal et à l’insomnie; un patient a présenté une éruption cutanée allergique grave de grade 2.

Un patient a présenté des anomalies de laboratoire liées au médicament, AST 4 et ALT de grade 3, qui étaient considérées comme graves.

Nourrissons et tout-petits de 4 semaines à moins de 2 ans

Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et nourrissons infectés par le VIH-1 âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Chez ces 26 nourrissons et tout-petits, la fréquence, le type et la gravité des réactions indésirables liées au médicament jusqu’à la semaine 48 étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté une éruption cutanée allergique grave de grade 3 qui a entraîné l’arrêt du traitement.

Nouveau-nés exposés au VIH-1

Dans IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles étaient âgés d’au moins 37 semaines de gestation et pesaient au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu deux doses d’ISENTRESS au cours des deux premières semaines de leur vie, et 26 nouveau-nés ont reçu 6 semaines d’administration quotidienne; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Aucun effet indésirable clinique lié au médicament et trois effets indésirables liés aux médicaments (neutropénie de grade 4 transitoire chez un sujet recevant de la zidovudine contenant de la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) et élévation de deux bilirubines (une, grade 1 et Grade 2) considéré comme non sérieux et ne nécessitant pas de traitement spécifique).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par le raltégravir.

En cas de surdosage, il est raisonnable d’utiliser les mesures de soutien standard, par exemple retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, faire un suivi clinique (y compris l’électrocardiogramme) et instaurer un traitement de soutien si nécessaire. Il devrait être pris en compte que le raltégravir est présenté pour une utilisation clinique en tant que sel de potassium. La mesure dans laquelle le raltégravir peut être dialysable est inconnue.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC: J05AX08.

Mécanisme d’action

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin d’intégrase actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une enzyme codée par le VIH qui est requise pour la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou l’intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne parviennent pas à s’intégrer ne peuvent pas diriger la production de nouvelles particules virales infectieuses, de sorte qu’une intégration inhibitrice empêche la propagation de l’infection virale.

Activité antivirale in vitro

Le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM entraînait une inhibition de 95% (IC 95 ) de la réplication du VIH-1 (par rapport à une culture infectée par un virus non traité) dans des cultures cellulaires lymphoïdes T humaines infectées par le variant VIH-1 adapté à la lignée cellulaire. H9IIIB. En outre, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées du sang périphérique humain activées par des mitogènes infectées par divers isolats cliniques primaires du VIH-1, y compris des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse. Dans un test d’infection à cycle unique, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats de VIH représentant 5 sous-types non-B et 5 formes recombinantes circulantes avec des valeurs de CI50 allant de 5 à 12 nM.

La résistance

La plupart des virus isolés chez des patients n’ayant pas reçu le raltégravir présentaient une résistance élevée au raltégravir résultant de l’apparition de deux mutations ou plus dans l’intégrase. La plupart avaient une mutation de signature à l’acide aminé 155 (N155 changé en H), l’acide aminé 148 (Q148 changé en H, K ou R), ou l’acide aminé 143 (Y143 changé en H, C ou R), avec un ou plus de mutations d’intégrase supplémentaires (par exemple, L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Les mutations de la signature diminuent la sensibilité virale au raltégravir et l’ajout d’autres mutations entraîne une diminution supplémentaire de la sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisaient la probabilité de développer une résistance comprenaient une charge virale de base plus faible et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations conférant une résistance au raltégravir confèrent également généralement une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin d’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 confèrent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, et la mutation E92Q confère une plus grande résistance à l’elvitégravir qu’au raltégravir. Les virus hébergeant une mutation à l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs autres mutations de résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Expérience clinique

La preuve de l’efficacité du raltégravir repose sur l’analyse de données de 96 semaines tirées de deux essais randomisés, à double insu et contrôlés par placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) chez des adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu un traitement antirétroviral. patients et l’analyse des données de 240 semaines d’un essai randomisé, en double aveugle, à contrôle actif (STARTMRK, protocole 021) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral.

Efficacité

Patients adultes traités par un traitement

BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo) ont évalué l’innocuité et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour comparativement au placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé Patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, présentant une résistance documentée à au moins 1 médicament dans chacune des 3 classes (INTI, INNTI, IP) des thérapies antirétrovirales. Avant la randomisation, les chercheurs ont choisi les tests OBT en fonction des antécédents de traitement du patient, ainsi que des tests de résistance virale génotypique et phénotypique de base.

Les caractéristiques démographiques des patients (sexe, âge et race) et les caractéristiques de base étaient comparables entre les groupes recevant 400 mg de raltégravir deux fois par jour et le groupe placebo. Les patients avaient déjà été exposés à une médiane de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Une médiane de 4 ART a été utilisée dans l’OBT.

Résultats 48 semaines et 96 semaines d’analyses

Les résultats durables (semaine 48 et semaine 96) pour les patients recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour, selon les études groupées BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, sont présentés au tableau 2.

Tableau 2

Résultat d’efficacité aux semaines 48 et 96

BENCHMRK 1 et 2 Pooled

Paramètre

48 semaines

96 semaines

Raltegravir 400 mg deux fois par jour + OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Raltegravir 400 mg deux fois par jour + OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Pourcentage d’ARN du VIH <400 copies / mL (IC à 95%)

Tous les patients

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

Caractéristique de base

VIH-ARN> 100 000 copies / mL

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 copies / ml

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

Nombre de CD4 ≤ 50 cellules / mm 3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 et ≤ 200 cellules / mm 3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

> 200 cellules / mm 3

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Score de sensibilité (GSS) §

0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 et plus

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Pourcentage d’ARN du VIH <50 copies / ml: (IC à 95%)

Tous les patients

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

Caractéristique de base

VIH-ARN> 100 000 copies / mL

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 copies / ml

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

Nombre de CD4 ≤ 50 cellules / mm 3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

> 50 et ≤ 200 cellules / mm 3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

> 200 cellules / mm 3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

Score de sensibilité (GSS) §

0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

2 et plus

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

Modification moyenne des cellules CD4 (IC à 95%), cellules / mm 3

Tous les patients

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

Caractéristique de base

VIH-ARN> 100 000 copies / mL

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

≤ 100 000 copies / ml

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

Nombre de CD4 ≤ 50 cellules / mm 3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

> 50 et ≤ 200 cellules / mm 3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

> 200 cellules / mm 3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Score de sensibilité (GSS) §

0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2 et plus

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

Non-complétant est l’imputation d’échec: les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés comme échec par la suite. Pourcentage de patients avec réponse et intervalle de confiance à 95% (IC) associé sont rapportés.

Pour l’analyse par des facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour un pourcentage <400 et 50 copies / ml. Pour les changements moyens de CD4, le report de référence a été utilisé pour les échecs virologiques.

§ Le score de sensibilité génotypique (GSS) a été défini comme le nombre total de TAR par voie orale dans la thérapie de fond optimisée (TFO) à laquelle l’isolat viral d’un patient a montré une sensibilité génotypique basée sur le test de résistance génotypique. L’utilisation de l’enfuvirtide chez les patients n’ayant jamais reçu d’enfuvirtide a été comptée comme un médicament actif dans l’OBT. De même, l’utilisation du darunavir chez les patients n’ayant jamais reçu de darunavir a été comptée comme un médicament actif dans le traitement de l’OBT.

Le raltégravir a obtenu des réponses virologiques (utilisant l’approche Non Compléter = Echec) de l’ARN du VIH <50 copies / mL chez 61,7% des patients à la semaine 16, 62,1% à la semaine 48 et 57,0% à la semaine 96. Certains patients ont connu un rebond viral 16 et semaine 96. Les facteurs associés à l’échec comprennent une charge virale initiale élevée et un TLC qui ne comprenait pas au moins un agent actif puissant.

Passer au raltegravir

Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) ont évalué des patients infectés par le VIH recevant un traitement suppressif (dépistage du VIH <50 copies / mL, régime stable> 3 mois) avec du lopinavir 200 mg (+) de ritonavir 50 mg 2 comprimés deux fois par jour. plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et randomisés 1: 1 pour continuer lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par 400 mg de raltégravir deux fois par jour ( n = 174 et n = 176, respectivement). Les patients ayant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.

Ces études ont été interrompues après l’analyse d’efficacité primaire à la semaine 24 parce qu’elles n’ont pas démontré la non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir. Dans les deux études à la semaine 24, la suppression de l’ARN du VIH à moins de 50 copies / mL a été maintenue dans 84,4% du groupe raltégravir versus 90,6% du groupe lopinavir (+) ritonavir (non-acheveurs = échec). Voir la rubrique 4.4 concernant la nécessité d’administrer le raltégravir avec deux autres agents actifs.

Patients adultes naïfs de traitement

STARTMRK (essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôle actif) a évalué l’innocuité et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour par rapport à l’éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil , chez des patients infectés par le VIH n’ayant jamais reçu de traitement et dont l’ARN du VIH est> 5 000 copies / ml. La randomisation a été stratifiée par criblage de l’ARN du VIH (≤ 50 000 copies / mL et> 50 000 copies / mL) et par le statut de l’hépatite B ou C (positif ou négatif).

Les caractéristiques démographiques des patients (sexe, âge et race) et les caractéristiques initiales étaient comparables entre le groupe recevant 400 mg de raltégravir deux fois par jour et le groupe recevant 600 mg d’éfavirenz au coucher.

Résultats des analyses de 48 semaines et de 240 semaines

En ce qui concerne le critère principal d’efficacité, la proportion de patients obtenant un ARN du VIH <50 copies / mL à la semaine 48 était de 241/280 (86,1%) dans le groupe recevant le raltégravir et de 230/281 (81,9%) dans le groupe recevant l’éfavirenz. La différence de traitement (raltégravir – éfavirenz) était de 4,2% avec un IC associé de 95% (-1,9, 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non inférieur à l’éfavirenz (valeur p pour la non-infériorité <0,001). À la semaine 240, la différence de traitement (raltégravir – éfavirenz) était de 9,5% avec un IC associé de 95% (1,7, 17,3). Les résultats de la semaine 48 et de la semaine 240 pour les patients recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour de STARTMRK sont présentés au tableau 3.

Tableau 3

Résultat d’efficacité aux semaines 48 et 240

Étude STARTMRK

Paramètre

48 semaines

240 semaines

Raltegravir 400 mg deux fois par jour

(N = 281)

Efavirenz 600 mg au coucher

(N = 282)

Raltegravir 400 mg deux fois par jour

(N = 281)

Efavirenz 600 mg au coucher

(N = 282)

Pourcentage d’ARN du VIH <50 copies / mL (IC à 95%)

Tous les patients

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Caractéristique de base

VIH-ARN> 100 000 copies / mL

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 copies / ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Nombre de CD4 ≤ 50 cellules / mm 3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 et ≤ 200 cellules / mm 3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 cellules / mm 3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Sous-type viral Clade B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Non-Clade B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Modification moyenne des cellules CD4 (IC à 95%), cellules / mm 3

Tous les patients

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Caractéristique de base

VIH-ARN> 100 000 copies / mL

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100 000 copies / ml

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

Nombre de CD4 ≤ 50 cellules / mm 3

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 et ≤ 200 cellules / mm 3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 cellules / mm 3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Sous-type viral Clade B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Non-Clade B

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

Non-complétant est l’imputation d’échec: les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés comme échec par la suite. Pourcentage de patients avec réponse et intervalle de confiance à 95% (IC) associé sont rapportés.

Pour l’analyse par des facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour un pourcentage <50 et 400 copies / ml. Pour les changements moyens de CD4, le report de référence a été utilisé pour les échecs virologiques.

Notes: L’analyse est basée sur toutes les données disponibles.

Le raltégravir et l’éfavirenz ont été administrés avec le fumarate d’emtricitabine (+) ténofovir disoproxil.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents de 2 à 18 ans

IMPAACT P1066 est un essai multicentrique ouvert de phase I / II visant à évaluer le profil pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. Cette étude a enrôlé 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans. Les patients ont été stratifiés selon l’âge, en inscrivant d’abord les adolescents, puis successivement les plus jeunes. Les patients ont reçu soit la pilule à 400 mg (de 6 à 18 ans), soit la pilule à croquer (de 2 à moins de 12 ans). Le raltégravir a été administré avec un régime de fond optimisé.

Le stade initial de recherche de dose comprenait une évaluation pharmacocinétique intensive. La sélection de la dose était basée sur l’atteinte d’une exposition plasmatique au raltégravir similaire et sur une concentration résiduelle similaire à celle observée chez les adultes, et une tolérance acceptable à court terme. Après la sélection de la dose, des patients supplémentaires ont été recrutés pour l’évaluation de l’innocuité à long terme, de la tolérabilité et de l’efficacité. Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).

Tableau 4

Caractéristiques de base et résultats d’efficacité aux Semaines 24 et 48 d’IMPAACT P1066

(2 à 18 ans)

Paramètre

Population de dose finale

N = 96

Démographie

Âge (années), médiane [plage]

13 [2 – 18]

Sexe masculin

49%

Course

caucasien

34%

Noir

59%

Les caractéristiques de base

ARN du VIH-1 plasmatique (log 10 copies / mL), moyenne [intervalle]

4,3 [2,7 – 6]

Nombre de cellules CD4 (cellules / mm 3 ), médiane [intervalle]

481 [0 – 2361]

Pourcentage de CD4, médiane [intervalle]

23,3% [0 – 44]

ARN du VIH-1> 100 000 copies / mL

8%

CDC VIH catégorie B ou C

59%

Utilisation antirétrovirale par classe

NNRTI

78%

PI

83%

Réponse

Semaine 24

Semaine 48

Atteint ≥ 1 log 10 Abaisse l’ARN du VIH par rapport à la valeur initiale ou <400 copies / mL

72%

79%

ARN du VIH atteint <50 copies / mL

54%

57%

Augmentation du nombre moyen de cellules CD4 (%) par rapport à la valeur initiale

119 cellules / mm 3 (3,8%)

156 cellules / mm 3 (4,6%)

Nourrissons et tout-petits de 4 semaines à moins de 2 ans

IMPAACT P1066 a également inclus les nourrissons et les tout-petits infectés par le VIH âgés de 4 semaines à moins de 2 ans ayant déjà reçu un traitement antirétroviral comme prophylaxie pour la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) et / ou comme traitement antirétroviral combiné pour le VIH. infection. Le raltégravir a été administré sous forme de granulés pour la formulation de suspension buvable sans égard à la nourriture, en association avec un schéma de fond optimisé incluant le lopinavir et le ritonavir chez les deux tiers des patients.

Tableau 5

Caractéristiques de base et résultats d’efficacité aux Semaines 24 et 48 d’IMPAACT P1066

(4 semaines à moins de 2 ans)

Paramètre

N = 26

Démographie

Âge (semaines), médiane [plage]

28 [4 -100]

Sexe masculin

65%

Course

caucasien

8%

Noir

85%

Les caractéristiques de base

ARN du VIH-1 plasmatique (log 10 copies / mL), moyenne [intervalle]

5,7 [3,1 – 7]

Nombre de cellules CD4 (cellules / mm 3 ), médiane [intervalle]

1 400 [131 -3 648]

Pourcentage de CD4, médiane [intervalle]

18,6% [3,3 – 39,3]

ARN du VIH-1> 100 000 copies / mL

69%

CDC VIH catégorie B ou C

23%

Utilisation antirétrovirale par classe

NNRTI

73%

NRTI

46%

PI

19%

Réponse

Semaine 24

Semaine 48

Atteint ≥ 1 log 10 Abaisse l’ARN du VIH par rapport à la valeur initiale ou <400 copies / mL

91%

85%

ARN du VIH atteint <50 copies / mL

43%

53%

Augmentation du nombre moyen de cellules CD4 (%) par rapport à la valeur initiale

500 cellules / mm 3 (7,5%)

492 cellules / mm 3 (7,8%)

Échec virologique

Semaine 24

Semaine 48

Non-répondeur

0

0

Rebounder

0

4

Numéro avec génotype disponible *

0

2

* Un patient a eu une mutation à la position 155.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Comme il a été démontré chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de raltégravir par voie orale à jeun, le raltégravir est rapidement absorbé avec un maximum d’environ 3 heures après l’administration du médicament. L’ASC et le C max du raltégravir augmentent proportionnellement la dose sur la gamme de dose de 100 mg à 1 600 mg. Le raltégravir C 12 h augmente la dose proportionnellement entre 100 et 800 mg et augmente légèrement moins que la dose proportionnellement entre 100 et 1600 mg. La proportionnalité de la dose n’a pas été établie chez les patients.

Avec une administration deux fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement, dans les deux premiers jours suivant l’administration. Il y a peu ou pas d’accumulation dans l’ASC et la C max et des signes de légère accumulation en C 12 h . La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie.

Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Le raltégravir a été administré sans égard aux aliments dans le cadre des études pivots sur l’innocuité et l’efficacité chez les patients infectés par le VIH. L’administration de doses multiples de raltégravir après un repas à teneur modérée en graisses n’a pas affecté l’ASC du raltégravir à un degré cliniquement significatif, avec une augmentation de 13% par rapport au jeûne. Le raltégravir C 12 h était 66% plus élevé et la C max supérieure de 5% à la suite d’un repas modérément gras comparativement au jeûne. L’administration de raltégravir après un repas riche en graisses a augmenté d’environ 2 fois l’ASC et la Cmax et a augmenté de 4,1 fois le taux de C 12 h . L’administration de raltégravir après un repas faible en gras a entraîné une diminution de l’ASC et de la C max de 46% et de 52%, respectivement; C 12 heures était essentiellement inchangé. La nourriture semble augmenter la variabilité pharmacocinétique par rapport au jeûne.

Dans l’ensemble, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Pour C 12 h observé dans BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) pour la variabilité inter-sujets = 212% et le CV pour la variabilité intra-individuelle = 122%. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences dans la co-administration avec des aliments et des médicaments concomitants.

Distribution

Le raltégravir est lié à environ 83% à la protéine plasmatique humaine sur une plage de concentration de 2 à 10 μM.

Le raltégravir a facilement traversé le placenta chez le rat, mais il n’a pas pénétré le cerveau dans une mesure appréciable.

Dans deux études sur des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été facilement détecté dans le liquide céphalo-rachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane du liquide céphalo-rachidien était de 5,8% (plage de 1 à 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la deuxième étude (n = 16), la concentration médiane du liquide céphalo-rachidien était de 3% (de 1 à 61%) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes sont environ 3 à 6 fois plus faibles que la fraction libre du raltégravir dans le plasma.

Biotransformation et excrétion

La demi-vie terminale apparente du raltégravir est d’environ 9 heures, avec une demi-vie en phase α plus courte (~ 1 heure) représentant une grande partie de l’ASC. Après l’administration d’une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 et 32% de la dose ont été excrétés respectivement dans les fèces et l’urine. Dans les fèces, seul le raltégravir était présent, dont la plus grande partie provient vraisemblablement de l’hydrolyse du raltégravir-glucuronide sécrété dans la bile, tel qu’observé chez les espèces précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le raltégravir-glucuronide, ont été détectés dans l’urine et représentaient environ 9 et 23% de la dose, respectivement. La principale entité circulante était le raltégravir et représentait environ 70% de la radioactivité totale. la radioactivité restante dans le plasma a été expliquée par le raltégravir-glucuronide. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques isoformes-sélectifs et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l’ADNc montrent que l’UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du raltégravir-glucuronide. Ainsi, les données indiquent que le principal mécanisme d’élimination du raltégravir chez l’humain est la glucuronidation à médiation par l’UGT1A1.

Polymorphisme UGT1A1

Dans une comparaison de 30 sujets avec génotype * 28 / * 28 à 27 sujets avec génotype de type sauvage, le rapport moyen géométrique (IC 90%) de l’ASC était de 1,41 (0,96, 2,09) et le rapport moyen géométrique de C 12 h était 1,91 (1,43, 2,55). L’ajustement de la dose n’est pas considéré comme nécessaire chez les sujets présentant une activité réduite de l’UGT1A1 due au polymorphisme génétique.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Sur la base d’une étude de comparaison de formulation chez des volontaires adultes en bonne santé, le comprimé à croquer et les granules pour suspension buvable ont une biodisponibilité orale supérieure à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l’administration du comprimé à croquer avec un repas riche en graisses a entraîné une diminution moyenne de 6% de l’ASC, une diminution de 62% de la Cmax et une augmentation de 188% de la C 12h par rapport à l’administration à jeun. L’administration du comprimé à croquer avec un repas riche en graisses n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir et le comprimé à mâcher peut être administré sans égard à la nourriture. L’effet de la nourriture sur les granules pour la formulation de suspension orale n’a pas été étudié.

Le tableau 6 présente les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable, en fonction du poids corporel.

Tableau 6

Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir IMPAACT P1066 après administration de doses à la section 4.2 (excluant les nouveau-nés)

Poids

Formulation

Dose

N *

Moyenne géométrique

(% CV )

AUC 0-12hr (μM ● hr)

Moyenne géométrique

(% CV )

C 12hr (nM)

≥ 25 kg

Comprimé pelliculé

400 mg deux fois par jour

18

14,1 (121%)

233 ( 157% )

≥ 25 kg

Comprimé à croquer

Dosage basé sur le poids, voir les tableaux de dosage pour le comprimé à croquer

9

22,1 ( 36% )

113 ( 80% )

11 à moins de 25 kg

Comprimé à croquer

Dosage basé sur le poids, voir les tableaux de dosage pour le comprimé à croquer

13

18,6 ( 68% )

82 ( 123%)

3 à moins de 20 kg

Suspension orale

Dosage basé sur le poids, voir le tableau de dosage pour les granules pour suspension buvable

19

24,5 ( 43% )

113 ( 69% )

* Nombre de patients ayant des résultats pharmacocinétiques (PK) intensifs à la dose finale recommandée.

Coefficient de variation géométrique.

Personnes âgées

Il n’y avait aucun effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir chez les sujets en bonne santé et les patients infectés par le VIH-1 dans la tranche d’âge étudiée (19 à 84 ans, avec peu d’individus âgés de plus de 65 ans).

Sexe, race et IMC

Il n’y avait pas de différences pharmacocinétiques cliniquement importantes en raison du sexe, de la race ou de l’indice de masse corporelle (IMC) chez les adultes.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d’élimination. Chez les adultes, il n’y avait pas de différences pharmacocinétiques cliniquement importantes entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Étant donné que la mesure dans laquelle le raltégravir peut être dialysable est inconnue, l’administration d’une dose avant une séance de dialyse devrait être évitée.

Insuffisance hépatique

Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez les adultes, il n’y avait pas de différences pharmacocinétiques cliniquement importantes entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études toxicologiques non cliniques, y compris des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour le développement et de toxicité juvénile, ont été menées avec le raltégravir chez la souris, le rat, le chien et le lapin. Des effets à des niveaux d’exposition suffisamment supérieurs aux niveaux d’exposition clinique n’indiquent aucun risque particulier pour les humains.

Mutagénicité

Aucun signe de mutagénicité ou de génotoxicité n’a été observé lors des tests de mutagenèse in vitro (Ames) in vitro, des essais d’élution alcaline in vitro pour la rupture de l’ADN et des études d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo .

Cancérogénicité

Une étude de cancérogénicité du raltégravir chez la souris n’a révélé aucun potentiel cancérogène. Aux doses les plus élevées, soit 400 mg / kg / jour chez les femelles et 250 mg / kg / jour chez les mâles, l’exposition systémique était semblable à celle observée à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome épidermoïde) du nez / nasopharynx ont été identifiées à 300 et 600 mg / kg / jour chez les femelles et à 300 mg / kg / jour chez les mâles. Cette néoplasie peut résulter d’un dépôt local et / ou d’une aspiration de médicament sur la muqueuse du nez / du nasopharynx lors d’une administration orale par gavage et d’une irritation et d’une inflammation chroniques subséquentes; il est probable que sa pertinence soit limitée pour l’usage clinique prévu. À la NOAEL, l’exposition systémique était similaire à celle à la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Les études de génotoxicité standard visant à évaluer la mutagénicité et la clastogénicité étaient négatives.

Toxicité pour le développement

Le raltégravir n’était pas tératogène dans les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l’incidence des côtes surnuméraires a été observée chez les ratons des mères exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l’exposition humaine à 400 mg deux fois par jour, selon l’ASC 0-24 heures . Aucun effet sur le développement n’a été observé à une exposition humaine de 3,4 fois à 400 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC 0-24 h (voir rubrique 4.6). Des résultats similaires n’ont pas été observés chez les lapins.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

– La cellulose microcristalline

– Lactose monohydraté

– Phosphate de calcium dibasique anhydre

– Hypromellose 2208

– Poloxamer 407

– Fumarate de stéaryle sodique

– Stéarate de magnésium

Film-revêtement

– Alcool polyvinylique

– Le dioxyde de titane

– Polyéthylène glycol 3350

– Talc

– Oxyde de fer rouge

– Oxyde de fer noir

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants.

Deux tailles de conditionnement sont disponibles: 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp et Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/436/001

EU / 1/07/436/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 décembre 2007

Date du dernier renouvellement: 14 mai 2014

10. Date de révision du texte

23 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.emea.europa.eu.

© Merck Sharp & Dohme Limited, 2018. Tous droits réservés.

SPC.IST.400mg.18.UK.6300.II-064G