Iressa 250mg comprimés pelliculés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

IRESSA 250 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 250 mg de géfitinib.

Excipients à effet connu :

Chaque comprimé contient 163,5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé contient 3,86 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés (comprimés).

Les comprimés sont bruns, ronds, biconvexes, impressionnés par “IRESSA 250” d’un côté et unis de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

IRESSA est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (CBNPC) avec des mutations activatrices de l’EGFR-TK (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par IRESSA doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de thérapies anticancéreuses.

Posologie

La posologie recommandée d’IRESSA est d’un comprimé à 250 mg une fois par jour. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que le patient se souvient. Si la dose suivante est inférieure à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’IRESSA chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’y a pas d’utilisation pertinente de géfitinib dans la population pédiatrique dans l’indication de NSCLC.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) due à une cirrhose ont des concentrations plasmatiques accrues de géfitinib. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour les événements indésirables. Les concentrations plasmatiques n’étaient pas augmentées chez les patients présentant une élévation de l’aspartate transaminase (AST), de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine due aux métastases hépatiques (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale à une clairance de la créatinine> 20 ml / min. Seules des données limitées sont disponibles chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 20 ml / min et la prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge du patient (voir rubrique 5.2).

CYP2D6 métaboliseurs lents

Aucun ajustement spécifique de la dose n’est recommandé chez les patients dont le génotype CYP2D6 est faible, mais ces patients doivent être étroitement surveillés en cas d’effets indésirables (voir rubrique 5.2).

Ajustement de dose dû à la toxicité

Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des effets indésirables cutanés peuvent être pris en charge avec succès en leur administrant une brève interruption du traitement (jusqu’à 14 jours) suivie du rétablissement de la dose de 250 mg (voir rubrique 4.8). Chez les patients qui ne peuvent pas tolérer un traitement après une interruption du traitement, le gefitinib devrait être arrêté et un autre traitement devrait être envisagé.

Méthode d’administration

Le comprimé peut être pris par voie orale avec ou sans nourriture, à peu près à la même heure chaque jour. Le comprimé peut être avalé entier avec un peu d’eau ou si le dosage de comprimés entiers n’est pas possible, les comprimés peuvent être administrés sous la forme d’une dispersion dans l’eau (non gazéifiée). Aucun autre liquide ne devrait être utilisé. Sans écraser, le comprimé doit être versé dans un demi-verre d’eau potable. Le verre doit être tourbillonné de temps en temps, jusqu’à ce que le comprimé soit dispersé (cela peut prendre jusqu’à 20 minutes). La dispersion doit être bue immédiatement après la dispersion (c.-à-d. Dans les 60 minutes). Le verre doit être rincé avec un demi-verre d’eau, qui doit également être bu. La dispersion peut également être administrée par un tube naso-gastrique ou de gastrostomie.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lorsque l’on considère l’utilisation d’IRESSA comme traitement pour le CPNPC localement avancé ou métastatique, il est important que l’évaluation de la mutation EGFR du tissu tumoral soit tentée pour tous les patients. Si un échantillon de tumeur n’est pas évaluable, alors l’ADN tumoral circulant (ADNct) obtenu à partir d’un échantillon de sang (plasma) peut être utilisé.

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles ayant une utilité démontrée pour la détermination de l’état de mutation EGFR des tumeurs ou de l’ADNtc devraient être utilisés pour éviter les déterminations faussement négatives ou faussement positives (voir rubrique 5.1).

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD)

Une pneumopathie interstitielle (GDI), d’apparition aiguë, a été observée chez 1,3% des patients recevant du géfitinib et certains cas ont été fatals (voir rubrique 4.8). Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre, IRESSA doit être interrompu et le patient doit être rapidement examiné. Si ILD est confirmé, IRESSA doit être arrêté et le patient doit être traité de manière appropriée.

Dans une étude de pharmacoépidémiologie japonaise portant sur 3159 patients atteints de CBNPC recevant du gefitinib ou une chimiothérapie et suivis pendant 12 semaines, les facteurs de risque suivants ont été identifiés: fumer, mauvais état de la performance (que le patient ait reçu IRESSA ou une chimiothérapie). (PS ≥ 2), une tomodensitométrie montrant une réduction du poumon normal (≤ 50%), un diagnostic récent de CBNPC (<6 mois), une pneumopathie préexistante préexistante, un âge plus avancé (≥ 55 ans) et une cardiopathie concomitante. Un risque accru de pneumopathie interstitielle sur le géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été observé principalement au cours des 4 premières semaines de traitement (OR ajusté de 3,8, IC à 95% de 1,9 à 7,7); par la suite, le risque relatif était plus faible (OR ajusté: IC à 95% de 1,1 à 5,8). Le risque de mortalité chez les patients ayant développé une pneumopathie interstitielle sous IRESSA ou une chimiothérapie était plus élevé chez les patients présentant les facteurs de risque suivants: tabagisme, TDM de poumon normal réduit (≤ 50%), ILD préexistante, âge avancé (≥ 65 ans) et de vastes zones adhérentes à la plèvre (≥ 50%).

Hépatotoxicité et insuffisance hépatique

Des anomalies du bilan hépatique (y compris des augmentations de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ont été observées, se présentant rarement comme une hépatite (voir rubrique 4.8). Il y a eu des cas isolés d’insuffisance hépatique qui, dans certains cas, ont entraîné des décès. Par conséquent, des tests périodiques de la fonction hépatique sont recommandés. Le géfitinib doit être utilisé avec précaution en présence de modifications légères à modérées de la fonction hépatique. L’interruption devrait être envisagée si les changements sont sévères.

L’altération de la fonction hépatique due à la cirrhose a montré une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib (voir rubrique 5.2).

Interactions avec d’autres médicaments

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et diminuer les concentrations plasmatiques de géfitinib. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. Phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis / Hypericum perforatum ) peut réduire l’efficacité du traitement et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant un génotype CYP2D6 pauvre en métaboliseur, le traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 pourrait entraîner une augmentation des taux plasmatiques de géfitinib. Au début du traitement par un inhibiteur du CYP3A4, les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables du gefitinib (voir rubrique 4.5).

Des élévations du rapport normalisé international (RIN) et / ou des saignements ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine en même temps que du géfitinib (voir rubrique 4.5). Les patients prenant simultanément de la warfarine et du géfitinib doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de détecter tout changement du temps de prothrombine (PT) ou de l’INR.

Les médicaments qui provoquent une élévation prolongée significative du pH gastrique, tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes h 2, peuvent réduire la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, réduire l’efficacité. Les antiacides pris régulièrement à proximité de l’administration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Les données des essais cliniques de phase II, où le géfitinib et la vinorelbine ont été utilisés de manière concomitante, indiquent que le géfitinib peut exacerber l’effet neutropénique de la vinorelbine.

Lactose

IRESSA contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

IRESSA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Autres précautions d’utilisation

Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin en cas de diarrhée sévère ou persistante, de nausée, de vomissement ou d’anorexie, car ils peuvent entraîner indirectement une déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon les indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs d’une kératite aiguë ou aggravée: inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et / ou yeux rouges doivent être rapidement référés à un spécialiste en ophtalmologie.

Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par géfitinib doit être interrompu et, si les symptômes ne disparaissent pas ou si les symptômes réapparaissent lors de la réintroduction du géfitinib, l’arrêt définitif doit être envisagé.

Dans un essai de phase I / II étudiant l’utilisation du géfitinib et de la radiothérapie chez des patients pédiatriques, avec un gliome du tronc cérébral nouvellement diagnostiqué ou un gliome malin supratentoriel incomplètement réséqué, 4 cas (1 mortels) d’hémorragies du système nerveux central (SNC) ont été rapportés chez 45 patients inscrit. Un autre cas d’hémorragie du SNC a été rapporté chez un enfant ayant un épendymome provenant d’un essai avec le géfitinib seul. Un risque accru d’hémorragie cérébrale chez les patients adultes atteints de CPNPC recevant du géfitinib n’a pas été établi.

Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients prenant du géfitinib. Dans la plupart des cas, cela est associé à d’autres facteurs de risque connus, y compris des médicaments concomitants comme les stéroïdes ou les AINS, des antécédents d’ulcère gastro-intestinal, l’âge, le tabagisme ou des métastases intestinales sur les sites de perforation.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme du géfitinib se fait par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (principalement) et de l’isoenzyme CYP2D6.

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de géfitinib

Des études in vitro ont montré que le géfitinib est un substrat de la p-glycoprotéine (Pgp). Les données disponibles ne suggèrent aucune conséquence clinique de cette découverte in vitro .

Les substances qui inhibent le CYP3A4 peuvent diminuer la clairance du géfitinib. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de l’activité du CYP3A4 (p. Ex. Kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de géfitinib. L’augmentation peut être cliniquement pertinente puisque les effets indésirables sont liés à la dose et à l’exposition. L’augmentation pourrait être plus élevée chez les patients présentant un génotype CYP2D6 pauvre en métaboliseur. Le prétraitement avec l’itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 80% de l’ASC moyenne du géfitinib chez les volontaires sains. Dans les situations de traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, le patient doit être étroitement surveillé pour les effets indésirables du gefitinib.

Il n’y a pas de données sur le traitement concomitant par un inhibiteur du CYP2D6, mais des inhibiteurs puissants de cette enzyme pourraient provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 d’environ 2 fois (voir rubrique 5.2). Si un traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP2D6 est initié, le patient doit être étroitement surveillé pour les effets indésirables.

Substances actives pouvant réduire les concentrations plasmatiques de géfitinib

Les substances inductrices de l’activité du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de géfitinib, réduisant ainsi l’efficacité du géfitinib. Les médicaments concomitants qui induisent le CYP3A4 (par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, les barbituriques ou le millepertuis, Hypericum perforatum ) doivent être évités. Un prétraitement avec de la rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A4) chez des volontaires sains a réduit l’ASC moyenne du géfitinib de 83% (voir rubrique 4.4).

Les substances qui provoquent une élévation prolongée significative du pH gastrique peuvent réduire les concentrations plasmatiques de géfitinib et réduire ainsi l’efficacité du géfitinib. Des doses élevées d’antiacides à courte durée d’action peuvent avoir un effet similaire si elles sont prises régulièrement à proximité de l’administration de géfitinib. L’administration concomitante de géfitinib et de ranitidine à une dose entraînant une élévation soutenue du pH gastrique ≥ 5 a entraîné une diminution de l’ASC moyenne du gefitinib de 47% chez les volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par le géfitinib

Des études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité pour inhiber le CYP2D6. Lors d’un essai clinique chez des patients, le géfitinib a été co-administré avec du métoprolol (un substrat du CYP2D6). Cela a entraîné une augmentation de 35% de l’exposition au métoprolol. Une telle augmentation pourrait potentiellement être pertinente pour les substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit. Lorsque l’utilisation des substrats du CYP2D6 est envisagée en association avec le géfitinib, une modification de la dose du substrat du CYP2D6 doit être envisagée, en particulier pour les produits ayant une fenêtre thérapeutique étroite.

Le géfitinib inhibe la protéine de transport BCRP in vitro , mais la pertinence clinique de cette découverte est inconnue.

Autres interactions potentielles

Des élévations de l’INR et / ou des saignements ont été rapportés chez certains patients prenant simultanément de la warfarine (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être avisées de ne pas tomber enceintes pendant le traitement.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du géfitinib chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. IRESSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le géfitinib est sécrété dans le lait maternel. Le géfitinib et les métabolites du géfitinib s’accumulent dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). Le géfitinib est contre-indiqué pendant l’allaitement et, par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par gefitinib (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pendant le traitement par gefitinib, une asthénie a été rapportée. Par conséquent, les patients qui éprouvent ce symptôme doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans l’ensemble de données regroupées des essais cliniques ISEL, INTEREST et IPASS de phase III (2462 patients traités par IRESSA), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (ADR), survenant chez plus de 20% des patients, sont la diarrhée et les réactions cutanées ( y compris les éruptions cutanées, l’acné, la peau sèche et le prurit). Les réactions indésirables surviennent habituellement au cours du premier mois de traitement et sont généralement réversibles. Environ 8% des patients avaient un effet indésirable grave (critères courants de toxicité (CTC) de grade 3 ou 4). Environ 3% des patients ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable.

Une pneumopathie interstitielle (ILD) est survenue chez 1,3% des patients, souvent sévère (CTC grade 3-4). Des cas avec des issues fatales ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le profil d’innocuité présenté dans le tableau 1 est basé sur le programme de développement clinique du géfitinib et sur l’expérience post-commercialisation. Les effets indésirables ont été assignés aux catégories de fréquence du Tableau 1 si possible sur la base de l’incidence des rapports d’événements indésirables comparables dans un ensemble de données regroupées des essais cliniques ISEL, INTEREST et IPASS de phase III (2462 patients traités par IRESSA).

Les fréquences d’occurrence des effets indésirables sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables

Effets indésirables par classe d’organe systémique et fréquence

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Anorexie légère ou modérée (grade CTC 1 ou 2)

Troubles oculaires

Commun

Conjonctivite, blépharite et sécheresse oculaire *, principalement bénins (grade 1 de la CTC)

Rare

Érosion cornéenne, réversible et parfois en association avec une croissance aberrante des cils

Kératite (0,12%)

Troubles vasculaires

Commun

Hémorragie, comme l’épistaxis et l’hématurie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Maladie pulmonaire interstitielle (1,3%), souvent sévère (CTC grade 3-4). Des cas avec des issues fatales ont été rapportés

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, principalement légère ou modérée (grade CTC 1 ou 2)

Vomissements, principalement légers ou modérés (grade CTC 1 ou 2)

Nausées, principalement légères (CTC grade 1)

Stomatite à prédominance légère (CTC grade 1)

Commun

Déshydratation secondaire à la diarrhée, nausée, vomissement ou anorexie

Bouche sèche *, principalement douce (CTC grade 1)

Rare

Pancréatite.

Perforation gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Les élévations de l’alanine aminotransférase, principalement légères à modérées

Commun

Altérations de l’aspartate aminotransférase, principalement légère à modérée

Élévations de la bilirubine totale, principalement légères à modérées

Rare

Hépatite**

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Réactions cutanées, principalement une éruption pustulaire légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2), parfois avec démangeaisons avec peau sèche, incluant des fissures cutanées, sur une base érythémateuse

Commun

Trouble des ongles

Alopécie

Les réactions allergiques (1,1%), y compris l’angioedème et l’urticaire

Rare

Affections bulleuses, y compris nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe

Vascularite cutanée

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Élévations asymptomatiques de laboratoire dans la créatinine sanguine

Protéinurie

Cystite

Rare

Cystite hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Asthénie, principalement légère (CTC grade 1)

Commun

Pyrexie

La fréquence des effets indésirables liés à des valeurs de laboratoire anormales est basée sur les patients ayant un changement par rapport à la valeur initiale de 2 grades de CTC ou plus dans les paramètres de laboratoire pertinents.

* Cet effet indésirable peut survenir en association avec d’autres conditions sèches (principalement des réactions cutanées) observées avec le géfitinib.

** Cela inclut des cas isolés d’insuffisance hépatique qui, dans certains cas, ont entraîné des décès.

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD)

Dans l’étude INTEREST, l’incidence des événements de type ILD était de 1,4% (10) patients dans le groupe gefitinib contre 1,1% (8) patients dans le groupe docétaxel. Un événement de type ILD a été fatal, et cela s’est produit chez un patient recevant du géfitinib.

Dans l’essai ISEL, l’incidence des événements de type ILD dans la population globale était d’environ 1% dans les deux bras de traitement. La majorité des événements de type ILD signalés provenaient de patients d’origine asiatique et l’incidence de pneumopathie interstitielle chez les patients d’origine asiatique recevant un traitement par géfitinib et le placebo était d’environ 3% et 4% respectivement. Un événement de type ILD a été fatal, et cela s’est produit chez un patient recevant un placebo.

Dans une étude de surveillance post-commercialisation au Japon (3350 patients), le taux d’événements de type ILD rapporté chez les patients recevant du géfitinib était de 5,8%. La proportion d’événements de type ILD avec un pronostic fatal était de 38,6%.

Dans un essai clinique ouvert de phase III (IPASS) chez 1217 patients comparant IRESSA à la chimiothérapie carboplatine / paclitaxel doublet en traitement de première intention chez des patients sélectionnés atteints d’un CPNPC avancé en Asie, l’incidence des événements de type ILD était de 2,6% sur l’IRESSA bras de traitement contre 1,4% sur le bras de traitement carboplatine / paclitaxel.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de géfitinib. Cependant, dans les essais cliniques de phase I, un nombre limité de patients ont été traités avec des doses quotidiennes allant jusqu’à 1000 mg. Une augmentation de la fréquence et de la gravité de certains effets indésirables a été observée, principalement une diarrhée et une éruption cutanée. Les réactions défavorables associées au surdosage devraient être traitées symptomatiquement; en particulier, la diarrhée sévère doit être prise en charge selon les indications cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de 1500 mg à 3500 mg . Dans cette étude, l’exposition à IRESSA n’a pas augmenté avec l’augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart d’intensité légère à modérée et étaient compatibles avec le profil d’innocuité connu d’IRESSA.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase; Code ATC: L01XE02

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1; ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs clés dans le processus de croissance cellulaire et de prolifération des cellules normales et cancéreuses. La mutation d’activation de l’EGFR dans une cellule cancéreuse est un facteur important dans la promotion de la croissance des cellules tumorales, le blocage de l’apoptose, l’augmentation de la production de facteurs angiogéniques et la facilitation des processus de métastase.

Le géfitinib est un inhibiteur sélectif à petites molécules du récepteur de facteur de croissance épidermique tyrosine kinase et est un traitement efficace pour les patients atteints de tumeurs avec des mutations activatrices du domaine tyrosine kinase EGFR indépendamment de la ligne de traitement. Aucune activité cliniquement pertinente n’a été démontrée chez les patients présentant des tumeurs EGFR à mutation connue.

Les mutations activatrices de l’EGFR les plus courantes (délétions d’Exon 19, L858R) ont des données de réponse robustes supportant la sensibilité au géfitinib; par exemple une survie sans progression HR (IC à 95%) de 0,489 (0,336, 0,710) pour le géfitinib contre la chimiothérapie doublée [WJTOG3405]. Les données de réponse au géfitinib sont plus rares chez les patients dont les tumeurs contiennent les mutations les moins courantes; les données disponibles indiquent que G719X, L861Q et S7681 sont des mutations sensibilisantes; et le T790M seul ou les insertions de l’exon 20 seuls sont des mécanismes de résistance.

La résistance

La plupart des tumeurs NSCLC présentant des mutations sensibilisatrices de l’EGFR kinase finissent par développer une résistance au traitement par IRESSA, avec un délai médian de progression de la maladie d’un an. Dans environ 60% des cas, la résistance est associée à une mutation T790M secondaire pour laquelle les ITK EGFR ciblés T790M peuvent être considérés comme une option de traitement de prochaine ligne. D’autres mécanismes potentiels de résistance qui ont été signalés après un traitement avec des agents bloquant le signal EGFR comprennent: une signalisation de pontage telle que l’amplification du gène HER2 et MET et des mutations de PIK3CA. Le passage phénotypique au cancer du poumon à petites cellules a également été rapporté dans 5 à 10% des cas.

ADN tumoral circulant (ADNct)

Dans l’essai IFUM, le statut des mutations a été évalué dans des échantillons de tumeurs et d’ADNc dérivés du plasma, en utilisant le kit Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Les deux échantillons d’ADNct et de tumeur étaient évaluables pour 652 patients sur 1060 dépistés. Le taux de réponse objective (TRG) chez les patients porteurs d’une mutation tumorale et d’une mutation de l’ADNct était de 77% (IC 95%: 66% à 86%) et de 60% (95% CI: 44% à 74%).

Tableau 2 Résumé de l’état de mutation de base pour les échantillons de tumeur et d’ADNct chez tous les patients dépistés évaluables pour les deux échantillons

Mesure

Définition

Taux IFUM

% (CI)

IFUM

N

Sensibilité

Proportion de tumeur M + qui sont M + par ADNct

65,7 (55,8, 74,7)

105

Spécificité

Proportion de tumeur M- qui sont M- par ADNct)

99,8 (99,0, 100,0)

547

Ces données sont cohérentes avec l’analyse préliminaire exploratoire du sous-groupe japonais dans IPASS (Goto 2012). Dans cette étude, l’ADNtc dérivé du sérum, et non du plasma, a été utilisé pour l’analyse des mutations EGFR en utilisant le kit de test de mutation EGFR (DxS) (N = 86). Dans cette étude, la sensibilité était de 43,1%, la spécificité était de 100%.

Efficacité clinique et sécurité

Traitement de première ligne

L’étude IPASS de première phase randomisée de phase III a été menée en Asie 1 avec un CPNPC avancé (stade IIIB ou IV) d’histologie de l’adénocarcinome chez des ex-fumeurs légers (il y a plus de 15 ans et plus de 10 ans) (voir le tableau 3).

1 Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taiwan et Thaïlande.

Tableau 3 Résultats d’efficacité du géfitinib versus carboplatine / paclitaxel de l’étude IPASS

Population

N

Taux de réponse objective et IC à 95% de la différence entre les traitements a

Critère principal

Survie sans progression (SSP) a2b

Survie globale ab

Global

1217

43,0% vs 32,2%

[5,3%, 16,1%]

HR 0,74

[0.65, 0.85]

5,7 m contre 5,8 m

p <0,0001

HR 0,90

[0,79, 1,02]

18,8 m contre 17. 4m

p = 0,1087

EGFR mutation positive

261

71,2% vs 47,3%

[12,0%, 34,9%]

HR 0,48

[0,36, 0,64]

9,5 m contre 6,3 m

p <0,0001

HR 1,00

[0,76, 1,33]

21,6 m contre 21,9 m

Mutation EGFR négative

176

1,1% contre 23,5%

[-32,5%, -13,3%]

HR 2,85

[2,05, 3,98]

1,5 m contre 5,5 m

p <0,0001

HR 1,18

[0,86, 1,63]

11,2 m contre 12,7 m

Mutation de l’EGFR – inconnue

780

43,3% vs 29,2%

[7,3%, 20,6%]

HR 0,68

[0,58 à 0,81]

6,6 m contre 5,8 m

p <0,0001

HR 0,82

[0,70 à 0,96] 18,9 m contre 17,2 m

a Les valeurs présentées sont pour IRESSA versus carboplatine / paclitaxel.

b “m” est la médiane des mois. Les chiffres entre crochets sont des intervalles de confiance de 95% pour les RH

N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (ratios de hasard <1 faveur IRESSA)

Les résultats de la qualité de vie différaient selon le statut de mutation de l’EGFR. Chez les patients positifs à la mutation EGFR, significativement plus de patients traités par IRESSA ont présenté une amélioration de la qualité de vie et des symptômes du cancer du poumon par rapport au carboplatine / paclitaxel (voir Tableau 4).

Tableau 4 Résultats de la qualité de vie du géfitinib par rapport au carboplatine / paclitaxel de l’étude IPASS

Population

N

Taux d’amélioration de la qualité de vie FACT-L a

%

Taux d’amélioration des symptômes LCS a %

Global

1151

(48,0% vs 40,8%)

p = 0,0148

(51,5% contre 48,5%)

p = 0,3037

EGFR mutation positive

259

(70,2% contre 44,5%)

p <0,0001

(75,6% vs 53,9%)

p = 0,0003

Mutation EGFR négative

169

(14,6% contre 36,3%)

p = 0,0021

(20,2% vs 47,5%)

p = 0,0002

Les résultats de l’indice des résultats d’essai étaient en faveur des résultats des tests FACT-L et LCS

a Les valeurs présentées sont pour IRESSA versus carboplatine / paclitaxel.

N Nombre de patients évaluables pour des analyses de qualité de vie

QoL Qualité de vie

FACT-L Évaluation fonctionnelle de la thérapie du cancer-poumon

Sous-échelle du cancer du poumon LCS

Dans l’essai IPASS, IRESSA a démontré une SSP supérieure, un ORR, une QoL et un soulagement symptomatique sans différence significative de survie globale par rapport au carboplatine / paclitaxel chez les patients non préalablement traités, avec un CPNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs portaient des mutations activatrices de la tyrosine kinase EGFR .

Patients prétraités

L’étude randomisée de phase III INTEREST a été menée chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de platine. Dans l’ensemble de la population, aucune différence statistiquement significative entre le géfitinib et le docétaxel (75 mg / m 2 ) n’a été observée pour la survie globale, la survie sans progression et les taux de réponse objective (voir le tableau 5).

Tableau 5 Résultats d’efficacité du géfitinib par rapport au docétaxel de l’étude INTEREST

Population

N

Taux de réponse objective et IC à 95% de la différence entre les traitements a

Progression sans survie ab

Critère principal de survie globale ab

Global

1466

9,1% vs 7,6%

[-1,5%, 4,5%]

HR 1,04

[0,93, 1,18]

2,2 m contre 2,7 m

p = 0,4658

HR 1.020

[0,905, 1,150] c

7,6 m vs 8,0 m

p = 0,7332

EGFR mutation positive

44

42,1% vs 21,1%

[-8,2%, 46,0%]

HR 0,16

[0,05, 0,49]

7,0 m contre 4,1 m

p = 0,0012

HR 0,83

[0.41, 1.67]

14,2 m contre 16,6 m

p = 0,6043

EGFR mutation négative

253

6,6% contre 9,8%

[-10,5%, 4,4%]

HR 1,24

[0.94, 1.64]

1,7 m contre 2,6 m

p = 0.1353

HR 1,02

[0,78, 1,33]

6,4 m contre 6,0 m

p = 0,9131

Asiatiques c

323

19,7% vs 8,7%

[3,1%, 19,2%]

HR 0,83

[0.64, 1.08]

2,9 m contre 2,8 m

p = 0,1746

HR 1,04

[0,80, 1,35]

10,4 m contre 12,2 m

p = 0,7711

Non-Asiatiques

1143

6,2% vs 7,3%

[-4,3%, 2,0%]

HR 1,12

[0,98, 1,28]

2,0 m contre 2,7 m

p = 0,1041

HR 1,01

[0,89, 1,14]

6,9 m contre 6,9 m

p = 0,9259

a Les valeurs présentées sont pour IRESSA versus docétaxel.

b “m” est la médiane des mois. Les chiffres entre crochets correspondent à un intervalle de confiance de 96% pour la survie globale HR dans la population globale, ou à des intervalles de confiance à 95% pour les RH.

c Intervalle de confiance entièrement inférieur à la marge de non-infériorité de 1,154

N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (ratios de hasard <1 faveur IRESSA)

Figures 1 et 2 Résultats d’efficacité dans des sous-groupes de patients non-asiatiques dans l’étude INTEREST

(N patients = nombre de patients randomisés)

L’étude ISEL de phase III randomisée a été menée chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ayant reçu 1 ou 2 schémas de chimiothérapie antérieurs et qui étaient réfractaires ou intolérants à leur schéma thérapeutique le plus récent. Gefitinib et les meilleurs soins de soutien ont été comparés au placebo et aux meilleurs soins de soutien. IRESSA n’a pas prolongé la survie dans l’ensemble de la population. Les résultats de survie différaient selon le statut tabagique et l’origine ethnique (voir le tableau 6).

Tableau 6 Résultats d’efficacité du géfitinib par rapport au placebo de l’étude ISEL

Population

N

Taux de réponse objective et IC à 95% de la différence entre les traitements a

Délai d’échec du traitement ab

Critère principal de survie globale abc

Global

1692

8,0% vs 1,3%

[4,7%, 8,8%]

HR 0,82

[0,73, 0,92]

3,0 m contre 2,6 m

p = 0,0006

HR 0,89

[0,77, 1,02]

5,6 m contre 5,1 m

p = 0,0871

Mutation EGFR positive

26

37,5% vs 0%

[-15,1%, 61,4%]

HR 0,79

[0,20, 3,12]

10,8 m contre 3,8 m

p = 0,7382

HR NC

NR vs 4,3 m

EGFR mutation négative

189

2,6% vs 0%

[-5,6%, 7,3%]

HR 1,10

[0,78, 1,56]

2,0 m contre 2,6 m

p = 0,5771

HR 1,16

[0,79, 1,72]

3,7 m contre 5,9 m

p = 0,4449

Jamais fumeur

375

18,1% vs 0%

[12,3%, 24,0%]

HR 0,55

[0,42, 0,72]

5,6 m contre 2,8 m

p <0,0001

HR 0,67

[0,49, 0,92]

8,9 m contre 6,1 m

p = 0,0124

Toujours fumeur

1317

5,3% vs 1,6%

[1,4%, 5,7%]

HR 0,89

[0,78, 1,01]

2,7 m contre 2,6 m

p = 0,0707

HR 0,92

[0,79, 1,06]

5,0 m contre 4,9 m

p = 0,2420

Asiatiques d

342

12,4% contre 2,1%

[4,0%, 15,8%]

HR 0,69

[0,52, 0,91]

4,4 m contre 2,2 m

p = 0,0084

HR 0,66

[0,48, 0,91]

9,5 m contre 5,5 m

p = 0,0100

Non-Asiatiques

1350

6,8% vs 1,0%

[3,5%, 7,9%]

HR 0,86

[0,76, 0,98]

2,9 m contre 2,7 m

p = 0,0197

HR 0,92

[0,80, 1,07]

5,2 m contre 5,1 m

p = 0,2942

a Les valeurs présentées sont pour IRESSA versus placebo.

b “m” est la médiane des mois. Les chiffres entre crochets sont des intervalles de confiance de 95% pour les RH

c Test de log-rank stratifié pour l’ensemble; autrement cox modèle des risques proportionnels

d L’origine ethnique asiatique exclut les patients d’origine indienne et fait référence à l’origine raciale d’un groupe de patients et pas nécessairement à leur lieu de naissance

N Nombre de patients randomisés

NC Non calculé pour la survie globale HR car le nombre d’événements est trop faible

NR Non atteint

HR Hazard ratio (ratios de hasard <1 faveur IRESSA)

L’étude IFUM était une étude multicentrique monocentrique menée chez des patients caucasiens (n = 106) avec un CBNPC positif activant et sensibilisant à la mutation EGFR pour confirmer que l’activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. L’ORR selon l’évaluation de l’investigateur était de 70% et la PFS médiane était de 9,7 mois. Ces données sont similaires à celles rapportées dans l’étude IPASS.

Statut mutationnel EGFR et caractéristiques cliniques

Il a été démontré que les caractéristiques cliniques de l’absence de tabagisme, de l’histologie de l’adénocarcinome et du sexe féminin sont des prédicteurs indépendants du statut mutationnel EGFR positif dans une analyse multivariée de 786 patients caucasiens d’études sur le géfitinib * (voir le tableau 7). Les patients asiatiques ont également une incidence plus élevée de tumeurs positives à la mutation de l’EGFR.

Tableau 7 Résumé de l’analyse de régression logistique multivariée pour identifier les facteurs prédictifs indépendants de la présence de mutations de l’EGFR chez 786 patients caucasiens *

Facteurs prédictifs de la présence d’une mutation de l’EGFR

valeur p

Chances de mutation EGFR

Valeur prédictive positive (9,5% de la population globale est EGFR mutation-positive (M +))

Statut de fumeur

<0.0001

6,5 fois plus élevé chez les non-fumeurs que chez les non-fumeurs

28/70 (40%) des non-fumeurs sont M +

47/716 (7%) des fumeurs sont M +

Histologie

<0.0001

4,4 fois plus élevé dans l’adénocarcinome que dans l’adénocarcinome non

63/396 (16%) des patients avec histologie de l’adénocarcinome sont M +

12/390 (3%) des patients avec histologie non-adénocarcinome sont M +

Le genre

0.0397

1,7 fois plus élevé chez les femelles que chez les mâles

40/235 (17%) des femmes sont M +

35/551 (6%) des hommes sont M +

* des études suivantes: INTÉRÊTS, ISEL, INTACT 1 & 2, IDEAL 1 & 2, INVITE

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de géfitinib, l’absorption est modérément lente et les concentrations plasmatiques maximales de géfitinib surviennent généralement de 3 à 7 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne est de 59% chez les patients cancéreux. L’exposition au géfitinib n’est pas significativement modifiée par la nourriture. Lors d’un essai chez des volontaires sains où le pH gastrique était maintenu au-dessus de 5, l’exposition au géfitinib a été réduite de 47%, probablement en raison de la solubilité réduite du géfitinib dans l’estomac (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Distribution

Le géfitinib a un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 1400 l, ce qui indique une distribution étendue dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 90%. Le géfitinib se lie à la sérumalbumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide.

Les données in vitro indiquent que le géfitinib est un substrat de la protéine de transport membranaire Pgp.

Biotransformation

Les données in vitro indiquent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont les principaux isozymes du cytochrome P450 impliqués dans le métabolisme oxydatif du géfitinib.

Des études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité pour inhiber le CYP2D6. Le géfitinib ne montre aucun effet d’induction enzymatique dans les études animales et aucune inhibition significative ( in vitro ) de toute autre enzyme du cytochrome P450.

Le géfitinib est largement métabolisé chez l’humain. Cinq métabolites ont été complètement identifiés dans les excréta et 8 métabolites dans le plasma. Le métabolite principal identifié était O-desmethyl gefitinib, qui est 14 fois moins puissant que le géfitinib pour inhiber la croissance cellulaire stimulée par EGFR et n’a aucun effet inhibiteur sur la croissance des cellules tumorales chez la souris. Il est donc peu probable qu’il contribue à l’activité clinique du géfitinib.

La formation de O-desméthyl gefitinib a été démontrée, in vitro , par CYP2D6. Le rôle du CYP2D6 dans la clairance métabolique du géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez des volontaires sains génotypés pour le statut CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, aucun taux mesurable de O-desméthyl-gefitinib n’a été produit. Les niveaux d’exposition au géfitinib obtenus dans les groupes métaboliseurs extensifs et pauvres étaient larges et se chevauchaient, mais l’exposition moyenne au géfitinib était 2 fois plus élevée dans le groupe pauvre en métaboliseurs. Les expositions moyennes plus élevées qui pourraient être atteintes par des personnes sans CYP2D6 actif peuvent être cliniquement pertinentes puisque les effets indésirables sont liés à la dose et à l’exposition.

Élimination

Le géfitinib est excrété principalement sous forme de métabolites par les fèces, l’élimination rénale du géfitinib et de ses métabolites représentant moins de 4% de la dose administrée.

La clairance plasmatique totale du géfitinib est d’environ 500 ml / min et la demi-vie terminale moyenne est de 41 heures chez les patients cancéreux. L’administration de géfitinib une fois par jour entraîne une accumulation de 2 à 8 fois, avec des expositions à l’état d’équilibre obtenues après 7 à 10 doses. À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques circulantes sont généralement maintenues entre 2 et 3 fois au cours de l’intervalle posologique de 24 heures.

Populations spéciales

D’après les analyses des données pharmacocinétiques de population chez les patients cancéreux, aucune relation n’a été établie entre la concentration résiduelle prédite et l’âge, le poids corporel, le sexe, l’origine ethnique ou la clairance de la créatinine (supérieure à 20 ml / min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude ouverte de phase I de gefitinib 250 mg chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère due à une cirrhose (selon la classification de Child-Pugh), l’exposition a augmenté dans tous les groupes par rapport aux témoins sains. Une augmentation moyenne de 3,1 fois de l’exposition au géfitinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère a été observée. Aucun des patients n’avait de cancer, tous avaient une cirrhose et certains avaient une hépatite. Cette augmentation de l’exposition peut être cliniquement pertinente, car les effets indésirables sont liés à la dose et à l’exposition au géfitinib.

Le géfitinib a été évalué dans le cadre d’un essai clinique mené auprès de 41 patients présentant des tumeurs solides et une fonction hépatique normale, ou une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classée selon les critères de toxicité courante pour AST, phosphatase alcaline et bilirubine) dues à des métastases hépatiques. Il a été démontré qu’après l’administration quotidienne de 250 mg de géfitinib, la clairance plasmatique totale (C maxSS) et l’exposition à l’état d’équilibre (ASC 24SS ) à l’état d’ équilibre étaient semblables chez les groupes ayant une fonction hépatique normale et modérée. Les données de 4 patients présentant une insuffisance hépatique sévère due à des métastases hépatiques suggèrent que l’exposition à l’état d’équilibre chez ces patients est également similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les réactions défavorables non observées dans les études cliniques, mais observées chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et avec une pertinence possible pour l’utilisation clinique étaient les suivantes:

– L’atrophie de l’épithélium cornéen et les translucides cornéens

– Nécrose papillaire rénale

– Nécrose hépatocellulaire et infiltration de macrophages sinusoïdaux éosinophiles

Les données provenant d’études non cliniques ( in vitro ) indiquent que le géfitinib a le potentiel d’inhiber le processus de repolarisation du potentiel d’action cardiaque (p. Ex., Intervalle QT). L’expérience clinique n’a pas montré d’association causale entre l’allongement de l’intervalle QT et le géfitinib.

Une réduction de la fertilité féminine a été observée chez le rat à la dose de 20 mg / kg / jour.

Des études publiées ont montré que des souris génétiquement modifiées, dépourvues d’expression de EGFR, présentent des défauts de développement, liés à l’immaturité épithéliale dans une variété d’organes, y compris la peau, le tractus gastro-intestinal et le poumon. Lorsque le géfitinib a été administré à des rats pendant l’organogenèse, il n’y a eu aucun effet sur le développement embryofoetal à la dose la plus élevée (30 mg / kg / jour). Cependant, chez le lapin, il y avait des poids fœtaux réduits à 20 mg / kg / jour et plus. Il n’y avait pas de malformations induites par le composé chez les deux espèces. Lors de l’administration au rat pendant la gestation et la parturition, il y avait une réduction de la survie des petits à la dose de 20 mg / kg / jour.

Après l’administration orale de géfitinib marqué au C14 à des rates allaitantes 14 jours après l’accouchement, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient de 11 à 19 fois plus élevées que dans le sang.

Le géfitinib n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat a montré une augmentation faible mais statistiquement significative des adénomes hépatocellulaires chez les rats mâles et femelles et des hémangiosarcomes des ganglions lymphatiques mésentériques chez les rats femelles à la dose la plus élevée (10 mg / kg / jour) seulement. Les adénomes hépatocellulaires ont également été observés dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris, qui a montré une faible incidence accrue de cette découverte chez les souris mâles à la dose intermédiaire et chez les souris mâles et femelles à la dose la plus élevée. Les effets ont atteint une signification statistique pour les souris femelles, mais pas pour les mâles. À des niveaux sans effet chez les souris et les rats, il n’y avait pas de marge dans l’exposition clinique. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les résultats d’une étude de phototoxicité in vitro ont démontré que le géfitinib peut avoir un potentiel de phototoxicité.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique

Povidone (K29-32) (E1201)

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Hypromellose (E464)

Macrogol 300

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en PVC / Aluminium contenant 10 comprimés ou Plaquette thermoformée en PVC / Aluminium contenant 10 comprimés.

Trois blisters sont combinés avec un suremballage en feuille d’aluminium dans un carton.

Conditionnement de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/09/526/001

EU / 1/09/526/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 juin 2009

Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014

10. Date de révision du texte

23 avril 2018

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.