Invirase 500mg comprimés pelliculés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

INVIRASE 500 mg comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé pelliculé contient 500 mg de saquinavir sous forme de mésilate de saquinavir.

Excipient à effet notoire : Lactose monohydraté: 38,5 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé orange clair à grisâtre ou orange brunâtre de forme ovale cylindrique biconvexe portant l’inscription «SQV 500» d’un côté et «ROCHE» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Invirase est indiqué pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1. Invirase ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir et d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par Invirase doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

En association avec le ritonavir

La dose recommandée d’Invirase est de 1 000 mg (2 comprimés pelliculés de 500 mg) deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux. Chez les patients naïfs de traitement débutant un traitement par Invirase / ritonavir, la dose de départ d’Invirase recommandée est de 500 mg (1 comprimé pelliculé 500 mg) deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux. 7 jours de traitement Après 7 jours, la dose recommandée d’Invirase est de 1000 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux. Les patients passant immédiatement d’un traitement par un autre inhibiteur de la protéase pris avec le ritonavir ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, excepté la rilpivirine (voir rubrique 4.5), sans période de lavage, doivent initier et continuer Invirase à la dose recommandée standard. de 1000 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Insuffisance rénale:

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère. Aucun ajustement posologique ne semble justifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sur la base de données limitées. Une surveillance étroite de la sécurité (y compris des signes d’arythmie cardiaque) et de la réponse virologique est recommandée en raison de la variabilité accrue de l’exposition dans cette population. Invirase / ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’activité du saquinavir potentialisé par le ritonavir chez les patients infectés par le VIH de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune recommandation posologique pour les patients pédiatriques ≥ 2 ans n’a pu être établie, à la fois efficace et en dessous des seuils d’inquiétude pour l’allongement de l’intervalle QT et PR.

Adultes de plus de 60 ans:

L’expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée.

Méthode d’administration

Les comprimés pelliculés d’Invirase doivent être avalés entiers et pris en même temps que le ritonavir avec ou après les repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Invirase est contre-indiqué chez les patients présentant:

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4)

• allongement du QT acquis congénital ou documenté

• troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie non corrigée

• bradycardie cliniquement pertinente

• insuffisance cardiaque cliniquement significative avec réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche

• antécédents d’arythmies symptomatiques

• traitement concomitant par l’un des médicaments suivants, pouvant interagir et entraîner des effets indésirables potentiellement mortels (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8):

– médicaments prolongeant l’intervalle QT et / ou PR (voir rubriques 4.4 et 4.5)

– midazolam administré par voie orale (pour la prudence sur le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), triazolam (potentiel de sédation prolongée ou augmentée, dépression respiratoire)

– simvastatine, lovastatine (risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse)

– alcaloïdes de l’ergot (ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) (risque de toxicité aiguë pour l’ergot)

– rifampicine (risque de toxicité hépatocellulaire sévère) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)

– quétiapine (risque de coma, voir rubrique 4.5).

– lurasidone (risque de réactions graves et / ou menaçant le pronostic vital, voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Considérations lors de l’instauration du traitement par Invirase: Invirase ne doit pas être administré comme seul inhibiteur de la protéase. Invirase ne doit être administré qu’en association avec le ritonavir (voir rubrique 4.2). Invirase n’est pas recommandé en association avec le cobicistat car les recommandations posologiques pour cette association n’ont pas été établies.

Les patients doivent être informés que le saquinavir n’est pas un remède contre l’infection à VIH et qu’ils peuvent continuer à contracter des maladies associées à une infection par le VIH à un stade avancé, y compris des infections opportunistes. Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Les patients doivent également être informés qu’ils peuvent ressentir des effets indésirables associés aux médicaments co-administrés.

Conduction cardiaque et anomalies de repolarisation:

Des prolongations dose-dépendantes des intervalles QT et PR ont été observées chez des volontaires sains recevant Invirase potentialisé par le ritonavir (voir rubrique 5.1). L’utilisation concomitante d’Invirase potentialisé par le ritonavir et d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QT et / ou PR est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Étant donné que l’augmentation de l’intervalle QT et PR augmente avec l’augmentation des concentrations de saquinavir, la dose recommandée d’Invirase potentialisé par le ritonavir ne doit pas être dépassée. L’invirase potentialisée par le ritonavir à une dose de 2000 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour n’a pas été étudiée en ce qui concerne le risque d’allongement de l’intervalle QT et n’est pas recommandée. Les autres médicaments connus pour augmenter la concentration plasmatique d’Invirase potentialisé par le ritonavir doivent être utilisés avec prudence.

Les femmes et les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets associés au médicament sur l’intervalle QT et / ou PR.

• Gestion clinique:

Il faut envisager de réaliser des électrocardiogrammes de base et de suivi après le début du traitement, par exemple chez les patients prenant des médicaments concomitants connus pour augmenter l’exposition au saquinavir (voir rubrique 4.5). Si des signes ou symptômes suggérant une arythmie cardiaque surviennent, une surveillance continue de l’ECG doit être effectuée. L’Invirase potentialisé par le ritonavir doit être arrêté si des arythmies sont démontrées ou si une prolongation se produit dans l’intervalle QT ou PR.

Patients débutant un traitement par l’Invirase potentialisée par le ritonavir :

– Un ECG doit être réalisé sur tous les patients avant le début du traitement: les patients ayant un intervalle QT> 450 ms ne doivent pas utiliser Invirase potentialisé par le ritonavir. Pour les patients avec un intervalle QT <450 msec, un ECG en cours de traitement est recommandé.

– Pour les patients naïfs de traitement débutant un traitement par Invirase / ritonavir 500/100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours de traitement suivi d’Invirase 1000 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour après 7 jours et avec un intervalle QT de base <450 msec, un ECG en cours de traitement est suggéré après environ 10 jours de traitement.

– Les patients présentant une augmentation subséquente de l’intervalle QT jusqu’à> 480 msec ou un prolongement par rapport au traitement préalable de> 20 msec doivent arrêter l’Invirase potentialisée par le ritonavir.

Patients stables sous Invirase boosté par le ritonavir et nécessitant une médication concomitante pouvant augmenter l’exposition au saquinavir ou à des médicaments susceptibles d’augmenter l’exposition au saquinavir et nécessitant une Invirase potentialisée par le ritonavir lorsque aucun traitement alternatif n’est disponible et que les avantages l’emportent sur les risques :

– Un ECG doit être réalisé avant l’instauration du traitement concomitant: les patients ayant un intervalle QT> 450 ms ne doivent pas commencer le traitement concomitant (voir rubrique 4.5).

– Pour les patients ayant un intervalle QT initial <450 msec, un ECG en cours de traitement doit être réalisé. Pour les patients démontrant une augmentation subséquente de l’intervalle QT jusqu’à> 480 msec ou une augmentation de> 20 msec après le début du traitement concomitant, le médecin doit faire preuve de jugement clinique pour interrompre soit l’Invirase potentialisée par ritonavir, soit le traitement concomitant ou les deux.

• Informations essentielles sur le patient:

Les prescripteurs doivent s’assurer que les patients sont pleinement informés des informations suivantes sur la conduction cardiaque et les anomalies de repolarisation:

– Les patients débutant un traitement par Invirase renforcé par le ritonavir doivent être avertis du risque arythmogène associé à un allongement du QT et du PR et doivent signaler tout signe ou symptôme suspect d’arythmie cardiaque (p. Ex. Palpitations thoraciques, syncope, présyncope) à leur médecin.

– Les médecins devraient se renseigner sur tout antécédent familial connu de mort subite à un jeune âge, car cela pourrait suggérer un allongement congénital de l’intervalle QT.

– Les patients doivent être informés de l’importance de ne pas dépasser la dose recommandée.

– Chaque patient (ou le soignant du patient) doit être invité à lire la notice incluse dans le paquet Invirase.

Maladie du foie: L’innocuité et l’efficacité du saquinavir / ritonavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. Par conséquent, le saquinavir / ritonavir doit être utilisé avec prudence dans cette population de patients. Invirase / ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Aucun ajustement posologique ne semble justifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sur la base de données limitées. Une surveillance étroite de la sécurité (y compris des signes d’arythmie cardiaque) et de la réponse virologique est recommandée en raison de la variabilité accrue de l’exposition dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2). Des cas d’exacerbation du dysfonctionnement hépatique chronique, y compris l’hypertension portale, ont été signalés chez des patients atteints d’hépatite B ou C sous-jacente, de cirrhose et d’autres anomalies hépatiques sous-jacentes.

Insuffisance rénale: La clairance rénale n’est qu’une voie d’élimination mineure, principale voie de métabolisation et d’excrétion du saquinavir via le foie. Par conséquent, aucun ajustement initial de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés et des précautions doivent être prises lors de la prescription de saquinavir / ritonavir dans cette population.

Patients souffrant de diarrhée chronique ou de malabsorption: Aucune information sur le saquinavir boosté et seulement des informations limitées sur l’innocuité et l’efficacité du saquinavir non boosté sont disponibles pour les patients souffrant de diarrhée chronique ou de malabsorption. On ne sait pas si les patients atteints de telles affections pourraient recevoir des taux de saquinavir sous-thérapeutiques.

Population pédiatrique: L’innocuité et l’activité du saquinavir potentialisé par le ritonavir chez les patients infectés par le VIH de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune recommandation posologique pour les patients pédiatriques ≥ 2 ans n’a pu être établie, à la fois efficace et en dessous des seuils d’inquiétude pour l’allongement de l’intervalle QT et PR. Par conséquent, l’utilisation dans cette population n’est pas recommandée.

Adultes de plus de 60 ans: L’expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée. Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets associés au médicament sur l’intervalle QT et / ou PR.

Intolérance au lactose: Les comprimés pelliculés Invirase 500 mg contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Patients atteints d’hémophilie: Des cas d’hémorragie accrue, notamment d’hématomes cutanés spontanés et d’hémarthroses, ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, du facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids et paramètres métaboliques: Une augmentation du poids et des niveaux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Ostéonécrose: Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition à long terme. traitement antirétroviral (CART). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Syndrome de réactivation immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) ont également été signalées dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Interactions avec le CYP3A4 : Le saquinavir pourrait interagir et modifier la pharmacocinétique d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et / ou de la P-gp et devrait être utilisé avec prudence. Inversement, d’autres médicaments qui induisent le CYP3A4 peuvent également réduire les concentrations plasmatiques de saquinavir. La surveillance de la concentration plasmatique de saquinavir pourrait être indiquée. Voir le tableau 1, section 4.5, pour les médicaments connus et / ou susceptibles d’interagir avec le saquinavir et les recommandations spécifiques.

Interactions avec le ritonavir: La dose recommandée d’Invirase et de ritonavir est de 1000 mg d’Invirase plus 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Des doses plus élevées de ritonavir ont été associées à une incidence accrue d’effets indésirables. L’administration concomitante de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, en particulier chez les patients atteints d’une maladie hépatique préexistante.

Interactions avec le tipranavir: L’administration concomitante de saquinavir et de tipranavir en association avec une faible dose de ritonavir dans un régime à double rappel entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de saquinavir (voir rubrique 4.5). Par conséquent, l’administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’est pas recommandée.

Interactions avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: La prudence s’impose si Invirase / ritonavir est utilisé en même temps que l’atorvastatine, qui est métabolisée dans une moindre mesure par le CYP3A4. Dans ce cas, une dose réduite d’atorvastatine doit être envisagée. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées sous surveillance étroite (voir rubrique 4.5).

Contraceptifs oraux: Étant donné que la concentration d’éthinylœstradiol peut être diminuée lors de la co-administration avec Invirase / ritonavir, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes sont co-administrés (voir rubrique 4.5).

Glucocorticoïdes: L’utilisation concomitante de saquinavir boosté et de fluticasone ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n’est pas recommandée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque d’effets corticostéroïdes systémiques, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Interactions avec l’éfavirenz: L’association du saquinavir et du ritonavir avec l’éfavirenz s’est révélée associée à un risque accru de toxicité hépatique; la fonction hépatique doit être surveillée lorsque le saquinavir et le ritonavir sont co-administrés avec l’éfavirenz. Aucune altération cliniquement significative de la concentration de saquinavir ou de l’éfavirenz n’a été observée dans les études chez des volontaires sains ou chez des patients infectés par le VIH (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La plupart des études sur l’interaction médicamenteuse avec le saquinavir ont été réalisées avec l’Invirase non boostée ou les capsules molles saquinavir non boostées. Un nombre limité d’études ont été complétées avec des capsules molles de saquinavir boostées par le ritonavir ou le ritonavir.

Les observations provenant d’études d’interactions médicamenteuses réalisées avec du saquinavir non amplifié pourraient ne pas être représentatives des effets observés avec le traitement par saquinavir / ritonavir. De plus, les résultats observés avec les capsules molles de saquinavir pourraient ne pas prédire l’ampleur de ces interactions avec Invirase / ritonavir.

Le métabolisme du saquinavir est médié par le cytochrome P450, l’isoenzyme spécifique CYP3A4 étant responsable de 90% du métabolisme hépatique. De plus, des études in vitro ont montré que le saquinavir est un substrat et un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, les médicaments qui partagent cette voie métabolique ou qui modifient l’activité du CYP3A4 et / ou de la P-gp (voir «Autres interactions potentielles» ) peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir. De même, le saquinavir pourrait également modifier la pharmacocinétique d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la P-gp.

Le ritonavir peut affecter la pharmacocinétique d’autres médicaments car il s’agit d’un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Par conséquent, lorsque le saquinavir est co-administré avec le ritonavir, il convient de prendre en compte les effets potentiels du ritonavir sur d’autres médicaments (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir).

Sur la base de la recherche de prolongements dose-dépendants des intervalles QT et PR chez des volontaires sains recevant Invirase / ritonavir (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1), des effets additifs sur l’allongement de l’intervalle QT et PR peuvent survenir. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’Invirase potentialisé par le ritonavir et d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QT et / ou PR est contre-indiquée. La combinaison d’Invirase / ritonavir avec des médicaments connus pour augmenter l’exposition au saquinavir n’est pas recommandée et doit être évitée lorsque des options de traitement alternatives sont disponibles. Si l’utilisation concomitante est jugée nécessaire parce que le bénéfice potentiel pour le patient l’emporte sur le risque, une prudence particulière est nécessaire (voir rubrique 4.4, pour plus d’informations sur les médicaments individuels, voir le tableau 1).

Tableau 1: Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments

Médicament par domaine thérapeutique (dose d’Invirase utilisée dans l’étude)

Interaction

Recommandations concernant la co-administration

Agents antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

– Zalcitabine et / ou Zidovudine

Aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’a été réalisée.

L’utilisation de saquinavir non amplifié avec la zalcitabine et / ou la zidovudine a été étudiée chez l’adulte. L’absorption, la distribution et l’élimination de chacun des médicaments sont inchangées lorsqu’ils sont utilisés ensemble.

L’interaction avec la zalcitabine est peu probable en raison des différentes voies de métabolisme et d’excrétion.

Pour la zidovudine (200 mg toutes les 8 heures), une diminution de 25% de l’ASC a été rapportée en association avec le ritonavir (300 mg toutes les 6 heures). La pharmacocinétique du ritonavir est demeurée inchangée.

Aucun ajustement de dose requis.

Didanosine 400 mg dose unique

(saquinavir / ritonavir 1600/100 mg qd)

Saquinavir AUC ↓ 30%

Saquinavir C max ↓ 25%

Saquinavir C min

Aucun ajustement de dose requis.

Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg qd

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir AUC ↓ 1%

Saquinavir C max ↓ 7%

Saquinavir C min

Aucun ajustement de dose requis.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

– Delavirdine

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

– Delavirdine

(saquinavir non boosté)

ASC du saquinavir ↑ 348%.

Il y a une sécurité limitée et aucune donnée d’efficacité disponible à partir de l’utilisation de cette combinaison. Dans une petite étude préliminaire, des élévations des enzymes hépatocellulaires sont survenues chez 13% des sujets au cours des premières semaines de l’association delavirdine et saquinavir (6% grade 3 ou 4).

Les changements hépatocellulaires doivent être surveillés fréquemment si cette association est prescrite.

Efavirenz 600 mg qd

(saquinavir / ritonavir 1600/200 mg qd, ou saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid, ou saquinavir / ritonavir 1200/100 mg qd)

Saquinavir ↔

Efavirenz ↔

Aucun ajustement de dose requis. La fonction hépatique doit être surveillée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine

Le passage d’Invirase / ritonavir directement d’un régime contenant de la rilpivirine est contre-indiqué, tout comme son utilisation concomitante en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

– Nevirapine

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

– Nevirapine

(saquinavir non boosté)

Saquinavir AUC ↓ 24%

Nevirapine AUC ↔

Aucun ajustement de dose requis.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Atazanavir 300 mg qd

(saquinavir / ritonavir 1600/100 mg qd)

Saquinavir AUC ↑ 60%

Saquinavir C max ↑ 42%

Ritonavir ASC ↑ 41%

Ritonavir C max ↑ 34%

Atazanavir ↔

Aucune donnée clinique disponible pour l’association saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid et atazanavir.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Fosamprenavir 700 mg bid

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir AUC ↓ 15%

Saquinavir C max ↓ 9%

Saquinavir C min ↓ 24% (reste au-dessus du seuil cible pour un traitement efficace.)

Aucun ajustement posologique requis pour Invirase / ritonavir.

– Indinavir

(saquinavir / ritonavir)

Le ritonavir à faible dose augmente la concentration d’indinavir.

Des concentrations accrues d’indinavir peuvent entraîner une néphrolithiase.

– Indinavir 800 mg tid

(saquinavir 600-1200 mg dose unique)

Saquinavir AUC ↑ 4,6-7,2 fois

Indinavir ↔

Aucune donnée d’innocuité et d’efficacité disponible pour cette combinaison. Des doses appropriées de combinaison non établies.

Lopinavir / ritonavir 400/100 mg bid

(Saquinavir 1000 mg bid en combinaison avec 2 ou 3 INTI)

Saquinavir ↔

Ritonavir ↓ (efficacité en tant que stimulant non modifié).

Lopinavir ↔ (basé sur une comparaison historique avec le lopinavir non amplifié)

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

– Nelfinavir 1250 mg bid

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir ASC ↑ 13%

(IC à 90%: 27 ↓ – 74 ↑)

Saquinavir Cmax ↑ 9%

(IC à 90%: 27 ↓ – 61 ↑)

Nelfinavir AUC ↓ 6%

(IC à 90%: 28 ↓ – 22 ↑)

Nelfinavir Cmax ↓ 5%

(IC à 90%: 23 ↓ – 16 ↑)

Combinaison non recommandée.

Ritonavir 100 mg bid

(saquinavir 1000 mg bid)

Saquinavir ↑

Ritonavir ↔

Chez les patients infectés par le VIH, Invirase ou capsules molles de saquinavir en association avec le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour présentent une exposition systémique de saquinavir sur 24 heures similaire ou supérieure à celle obtenue avec les capsules molles saquinavir 1200 mg trois fois. tous les jours (voir la section 5.2).

C’est le schéma de combinaison approuvé. Aucun ajustement de dose n’est recommandé.

Tipranavir / ritonavir

(saquinavir / ritonavir)

Saquinavir C min ↓ 78%

Combinaison d’inhibiteurs de la protéase à double amplification chez des adultes séropositifs ayant subi un traitement multiple.

L’administration concomitante de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de saquinavir / ritonavir n’est pas recommandée. Si la combinaison est jugée nécessaire, la surveillance des taux plasmatiques de saquinavir est fortement encouragée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteur de la fusion du VIH

Enfuvirtide

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir ↔

Enfuvirtide ↔

Aucune interaction cliniquement significative n’a été notée.

Aucun ajustement de dose requis.

Antagoniste du CCR5 du VIH

Maraviroc 100 mg bid

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Maraviroc AUC 12 ↑ 8,77

Maraviroc C max : ↑ 3.78

Les concentrations de saquinavir / ritonavir ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Aucun ajustement posologique du saquinavir / ritonavir n’est requis. La dose de maraviroc devrait être réduite à 150 mg bid avec surveillance.

Médicaments contenant du cobicistat

Cobicistat

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée. Le cobicistat n’est pas recommandé en association avec des régimes contenant du ritonavir en raison d’effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le CYP3A.

Il n’est pas recommandé de co-administrer Invirase / ritonavir avec des produits contenant du cobicistat (voir rubrique 4.4).

Autres médicaments

Alpha-1 antagoniste des adrénorécepteurs

Alfuzosin

L’utilisation concomitante d’alfuzosine et de saquinavir / ritonavir devrait augmenter les taux plasmatiques d’alfuzosine.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison de l’augmentation potentielle de la concentration d’alfuzosine qui peut entraîner une hypotension et une arythmie cardiaque potentiellement mortelle.

Antiarythmiques

Bepridil

Lidocaine (systémique)

Quinidine

Hydroquinidine

(saquinavir / ritonavir)

Concentrations de bepridil, systémique

La lidocaïne, la quinidine ou l’hydroquinidine peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amiodarone

flécaïnide

propafénone

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations d’amiodarone, de flécaïnide ou de propafénone peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Contre-indiqué en association avec le saquinavir / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubrique 4.3).

Dofétilide

(saquinavir / ritonavir)

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été réalisée, la co-administration d’Invirase / ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par la voie du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de ces médicaments.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Ibutilide

Sotalol

(saquinavir / ritonavir)

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Anticoagulant

Warfarine

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de warfarine peuvent être affectées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Surveillance de l’INR (rapport normalisé international) recommandée.

Anticonvulsivants

– Carbamazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

Ces médicaments induiront le CYP3A4 et pourraient donc diminuer les concentrations de saquinavir

Utiliser avec précaution.

La surveillance de la concentration plasmatique de saquinavir est recommandée (voir rubrique 4.4)

Antidépresseurs

Les antidépresseurs tricycliques

(par exemple amitriptyline, imipramine, clomipramine) (saquinavir / ritonavir)

Invirase / ritonavir peut augmenter les concentrations d’antidépresseurs tricycliques.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Maprotiline

Le métabolisme de la maprotiline semble impliquer les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2D6 et CYP 1A2

Associé à une prolongation des intervalles QTc.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

– Nefazodone

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec le saquinavir / ritonavir n’a pas été évaluée.

La néfazodone inhibe le CYP3A4. Les concentrations de saquinavir peuvent être augmentées.

Combinaison non recommandée. Utiliser avec prudence en raison d’arythmies cardiaques possibles. Surveillance de la toxicité du saquinavir recommandée (voir rubrique 4.4).

Trazodone

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations plasmatiques de trazodone peuvent augmenter.

Des effets indésirables de nausées, d’étourdissements, d’hypotension et de syncope ont été observés après l’administration concomitante de trazodone et de ritonavir.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Préparation anti-goutte

Colchicine

L’utilisation concomitante de la colchicine et du saquinavir / ritonavir devrait augmenter les taux plasmatiques de colchicine en raison de l’inhibition de la P-gp et / ou du CYP3A4 par l’inhibiteur de la protéase.

En raison d’une augmentation potentielle de la toxicité liée à la colchicine (événements neuromusculaires incluant la rhabdomyolyse), son utilisation concomitante avec le saquinavir / ritonavir n’est pas recommandée, en particulier en cas d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Antihistaminiques

Terfenadine

Astémizole

(saquinavir / ritonavir)

ASC de la terfénadine ↑, associée à une prolongation des intervalles QTc.

Une interaction similaire avec l’astémizole est probable.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mizolastine

(saquinavir / ritonavir)

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Anti-infectieux

Clarithromycine

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

La clarithromycine est un substrat du CYP3A4 et est associée à un allongement de l’intervalle QT.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Clarithromycine 500 mg bid

(saquinavir 1200 mg non titré tid)

Saquinavir ASC ↑ 177%

Saquinavir C max ↑ 187%

Clarithromycine AUC ↑ 40%

Clarithromycine C max ↑ 40%

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Erythromycine

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

L’érythromycine est un substrat du CYP3A4 et est associée à un allongement de l’intervalle QT.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Erythromycine 250 mg qid

(saquinavir 1200 mg non titré tid)

Saquinavir AUC ↑ 99%

Saquinavir C max ↑ 106%

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Acide fusidique

(saquinavir / ritonavir)

Pas étudié. L’administration concomitante d’acide fusidique et d’Invirase / ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l’acide fusidique et du saquinavir / ritonavir.

Streptogramin antibiotiques

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

Les antibiotiques streptograminiques tels que la quinupristine / dalfopristine inhibent le CYP3A4. Les concentrations de saquinavir peuvent être augmentées.

Utiliser avec prudence en raison d’arythmies cardiaques possibles. Surveillance de la toxicité du saquinavir recommandée (voir rubrique 4.4).

Halofantrine

Pentamidine

Sparfloxacine

(saquinavir / ritonavir)

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Antifongiques

Kétoconazole 200 mg qd

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir AUC ↔

Saquinavir C max

Ritonavir AUC ↔

Ritonavir C max

Kétoconazole AUC ↑ 168%

(IC à 90% 146% -193%)

Kétoconazole C max ↑ 45%

(90% CI 32% -59%)

Aucun ajustement posologique requis lorsque le saquinavir / ritonavir est associé à ≤ 200 mg / jour de kétoconazole. De fortes doses de kétoconazole (> 200 mg / jour) ne sont pas recommandées.

Itraconazole

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

L’itraconazole est un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4. Une interaction est possible.

Utiliser avec prudence en raison d’arythmies cardiaques possibles. Surveillance de la toxicité du saquinavir recommandée (voir rubrique 4.4).

Fluconazole / miconazole

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée. Les deux médicaments sont des inhibiteurs du CYP3A4 et peuvent augmenter la concentration plasmatique du saquinavir.

Utiliser avec prudence en raison d’arythmies cardiaques possibles. Surveillance de la toxicité du saquinavir recommandée (voir rubrique 4.4).

Antimycobactériens

Rifampicine 600 mg qd

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Dans une étude clinique, 11 des 17 volontaires sains (65%) ont développé une toxicité hépatocellulaire sévère avec des élévations des transaminases jusqu’à 20 fois la limite supérieure de la normale après 1 à 5 jours de co-administration.

La rifampicine est contre-indiquée en association avec Invirase / ritonavir (voir rubrique 4.3).

Rifabutine 150 mg q3d

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid) chez des volontaires sains

Saquinavir ASC 0-12 ↓ 13%

(IC à 90%: 31 ↓ – 9 ↑)

Saquinavir C max ↓ 15%

(IC à 90%: 32 ↓ – 7 ↑)

Ritonavir AUC 0-12

(IC à 90%: 10 ↓ – 9 ↑)

Ritonavir C max

(IC à 90%: 8 ↓ – 7 ↑)

Rifabutine, moitié active

ASC 0-72 ↑ 134%

(90% CI 109% -162%)

Rifabutine, moitié active

C max ↑ 130%

(IC à 90% 98% -167%)

Rifabutine AUC 0-72 ↑ 53%

(90% CI 36% -73%)

Rifabutine C max ↑ 86%

(IC à 90% 57% -119%)

* Somme de la rifabutine + métabolite de la 25-O-désacétyl rifabutine

Pour prévenir le développement possible de la résistance à la rifabutine chez les patients co-infectés TB et VIH, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine, la dose de saquinavir / ritonavir étant inchangée (1000/100 mg bid).

La surveillance de la neutropénie et des taux d’enzymes hépatiques est recommandée en raison d’une augmentation attendue de l’exposition à la rifabutine.

Antipsychotiques

Lurasidone

En raison de l’inhibition du CYP3A par le saquinavir / ritonavir, les concentrations de lurasidone devraient augmenter.

L’administration concomitante d’Invirase et de lurasidone est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la lurasidone (voir rubrique 4.3).

Quétiapine

En raison de l’inhibition du CYP3A par le saquinavir / ritonavir, les concentrations de quétiapine devraient augmenter.

L’administration concomitante d’Invirase et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. L’augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut entraîner un coma (voir section 4.3).

Pimozide

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de pimozide peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Le pimozide est un substrat du CYP3A4 et est associé à un allongement de l’intervalle QT,

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Clozapine

Haloperidol

Chlorpromazine

Mésoridazine

Phénothiazines

Sertindole

Sultopride

Thioridazine

Ziprasidone

(saquinavir / ritonavir)

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Benzodiazépines

Midazolam 7,5 mg

dose unique (orale)

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

ASC du midazolam ↑ 12,4 fois

Midazolam C max ↑ 4,3 fois

Midazolam t 1/2 ↑ de 4,7 h à 14,9 h

Aucune donnée n’est disponible sur l’administration concomitante de saquinavir renforcé par le ritonavir et de midazolam par voie intraveineuse. Des études portant sur d’autres modulateurs du CYP3A et le midazolam iv suggèrent une augmentation possible de 3-4 fois des taux plasmatiques de midazolam.

L’administration concomitante d’Invirase / ritonavir et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante d’Invirase et du midazolam par voie parentérale.

Si Invirase est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, il doit être fait dans une unité de soins intensifs ou un cadre similaire qui assure une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique doit être envisagé, en particulier si plus d’une dose unique de midazolam est administrée.

Alprazolam

Clorazépate

Diazépam

Flurazépam

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Une surveillance attentive des patients en ce qui concerne les effets sédatifs est justifiée. Une diminution de la dose de benzodiazépine peut être nécessaire.

Triazolam

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de triazolam peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Contre-indiqué en association avec le saquinavir / ritonavir, en raison du risque de sédation potentiellement prolongée ou augmentée et de dépression respiratoire (voir rubrique 4.3).

Bloqueurs de canaux calciques

Felodipine, nifédipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, vérapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

La prudence est recommandée et la surveillance clinique des patients est recommandée.

Corticostéroïdes

– Dexaméthasone

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

La dexaméthasone induit le CYP3A4 et peut diminuer les concentrations de saquinavir.

Utiliser avec précaution. La surveillance de la concentration plasmatique de saquinavir est recommandée (voir rubrique 4.4).

Propionate de fluticasone 50 mcg qid, intranasal

(ritonavir 100 mg bid)

Propionate de fluticasone ↑

Cortisol intrinsèque ↓ 86%

(90% CI 82% -89%)

Des effets plus importants peuvent être attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques sur les corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surrénales, ont été signalés chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale; cela pourrait également se produire avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par la voie P450 3A, par exemple le budésonide.

Les effets d’une exposition systémique à la fluticasone élevée sur les taux plasmatiques de ritonavir sont encore inconnus.

L’administration concomitante de saquinavir boosté et de propionate de fluticasone et d’autres corticostéroïdes métabolisés par la voie P450 3A (p. Ex. Budésonide) n’est pas recommandée sauf si le bénéfice attendu du traitement l’emporte sur le risque d’effets systémiques corticostéroïdes (voir rubrique 4.4).

La réduction de la dose de glucocorticoïde doit être envisagée en surveillant de près les effets locaux et systémiques ou en passant à un glucocorticoïde, qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (p. Ex. Béclométhasone).

En cas de retrait des glucocorticoïdes, une réduction progressive de la dose peut être nécessaire sur une période plus longue.

Antagoniste des récepteurs de l’endothéline

Bosentan

Pas étudié. L’utilisation concomitante de bosentan et de saquinavir / ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan et diminuer les concentrations plasmatiques de saquinavir / ritonavir.

Un ajustement de la dose de bosentan peut être nécessaire. Lorsque le bosentan est administré en concomitance avec le saquinavir / ritonavir, la tolérance du bosentan par le patient doit être surveillée. Le suivi du traitement anti-VIH du patient est également recommandé.

Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P

Digitales glycosides

Digoxin 0,5 mg

une seule dose

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Digoxine AUC 0-72 ↑ 49%

Digoxine C max ↑ 27%

Les niveaux de digoxine peuvent différer au fil du temps. Des augmentations importantes de digoxine peuvent être attendues lorsque le saquinavir / ritonavir est introduit chez des patients déjà traités par la digoxine.

Des précautions doivent être prises lorsque Invirase / ritonavir et la digoxine sont co-administrés. La concentration sérique de digoxine doit être surveillée et une réduction de la dose de digoxine doit être envisagée si nécessaire.

Antagoniste de l’histamine H 2 -receptor

– Ranitidine

(saquinavir / ritonavir)

– Ranitidine

(saquinavir non boosté)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

Saquinavir AUC ↑ 67%

Augmentation non considérée comme cliniquement pertinente. Aucun ajustement posologique du saquinavir n’est recommandé.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Pravastatine

Fluvastatine

(saquinavir / ritonavir)

Interaction non étudiée. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A4. L’interaction par des effets sur les protéines de transport ne peut pas être exclue.

Interaction inconnue. Si aucun autre traitement n’est disponible, utiliser avec une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

Lovastatine

(saquinavir / ritonavir)

Simvastatine ↑↑

Lovastatine ↑↑

Les concentrations plasmatiques dépendent fortement du métabolisme du CYP3A4.

Des concentrations accrues de simvastatine et de lovastatine ont été associées à la rhabdomyolyse. Ces médicaments sont contre-indiqués en cas d’utilisation d’Invirase / ritonavir (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

(saquinavir / ritonavir)

L’atorvastatine dépend moins du CYP3A4 pour le métabolisme.

En cas d’utilisation d’Invirase / ritonavir, il convient d’administrer la dose la plus faible possible d’atorvastatine et de surveiller attentivement les signes / symptômes de myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, augmentation de la créatinine kinase plasmatique, voir rubrique 4.4).

Immunosuppresseurs

Tacrolimus

Le tacrolimus est un substrat du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. L’utilisation concomitante du tacrolimus et du saquinavir / ritonavir devrait augmenter les concentrations plasmatiques du tacrolimus.

Le tacrolimus peut être associé à des torsades de pointes.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Ciclosporine

Rapamycine

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de ces médicaments augmentent plusieurs fois lorsqu’ils sont co-administrés avec Invirase / ritonavir.

Une surveillance attentive des médicaments thérapeutiques est nécessaire pour ces immunosuppresseurs lorsqu’ils sont co-administrés avec Invirase / ritonavir.

Agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d’action

Salmétérol

L’utilisation concomitante de salmétérol et de saquinavir / ritonavir devrait augmenter les concentrations plasmatiques de salmétérol.

L’association n’est pas recommandée car elle peut entraîner un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, y compris un allongement de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale (voir rubrique 4.4).

Analgésiques narcotiques

Méthadone 60-120 mg qd

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Méthadone AUC ↓ 19%

(90% CI 9% à 29%)

Aucun des 12 patients n’a présenté de symptômes de sevrage.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Contraceptifs oraux

Ethinyl estradiol

(saquinavir / ritonavir)

La concentration d’éthinylestradiol peut être diminuée en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Des contraceptifs alternatifs ou supplémentaires doivent être utilisés lorsque des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes sont co-administrés (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)

Sildénafil

(saquinavir / ritonavir)

Sildénafil 100 mg

(une seule dose)

(saquinavir 1200 mg non titré tid)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

Saquinavir ↔

Sildénafil Cmax ↑ 140%

Sildénafil ASC ↑ 210%

-Sildenafil est un substrat de CYP3A4.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Vardénafil

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de vardénafil peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Tadalafil

(saquinavir / ritonavir)

Les concentrations de tadalafil peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase / ritonavir.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg qd

(saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Saquinavir ASC 82%

(IC à 90% 44-131%)

Saquinavir C max ↑ 75%

(IC à 90% 38-123%)

Ritonavir ↔

Combinaison non recommandée.

Autres inhibiteurs de la pompe à protons (saquinavir / ritonavir 1000/100 mg bid)

Aucune donnée n’est disponible sur l’administration concomitante d’Invirase / ritonavir et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Combinaison non recommandée.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Tous les inhibiteurs de tyrosine kinase présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT, par exemple le dasatinib, le sunitinib

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Autres

Alcaloïdes de l’ergot (p. Ex. Ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine)

(saquinavir / ritonavir)

Invirase / ritonavir peut augmenter l’exposition aux alcaloïdes de l’ergot et, par conséquent, augmenter le potentiel de toxicité aiguë de l’ergot.

L’utilisation concomitante d’Invirase / ritonavir et d’alcaloïdes de l’ergot est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

– Jus de pamplemousse

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

– Jus de pamplemousse

(une seule dose)

(saquinavir non boosté)

Saquinavir ↑ 50% (jus de pamplemousse de force normale)

Saquinavir ↑ 100% (jus de pamplemousse à double concentration)

Augmentation non considérée comme cliniquement pertinente. Aucun ajustement de dose requis.

– Capsules d’ail

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

– Capsules d’ail

(dose environ équivalente à deux gousses d’ail de 4 g par jour)

(saquinavir 1200 mg non titré tid)

Saquinavir AUC ↓ 51%

Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 heures après la dose)

Saquinavir Cmax ↓ 54%.

Les patients traités par le saquinavir ne doivent pas prendre de capsules d’ail en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la perte de réponse virologique et de la résistance possible à un ou plusieurs composants du régime antirétroviral.

– Millepertuis

(saquinavir / ritonavir)

L’interaction avec Invirase / ritonavir n’a pas été étudiée.

– Millepertuis

(saquinavir non boosté)

Les concentrations plasmatiques de saquinavir non amplifié peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de la préparation à base de plantes de millepertuis (Hypericum perforatum) . Ceci est dû à l’induction d’enzymes métabolisant les médicaments et / ou de protéines de transport par le millepertuis.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées de façon concomitante avec Invirase. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêtez le millepertuis, vérifiez les niveaux viraux et si possible les niveaux de saquinavir. Les concentrations de saquinavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis et la dose de saquinavir peut devoir être ajustée. L’effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement.

Autres interactions potentielles

Les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4

par exemple dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl et alfentanyl

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été réalisée, la co-administration d’Invirase / ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par la voie du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de ces médicaments.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Médicaments gastro-entérologiques

Métoclopramide

On ne sait pas si les médicaments qui réduisent le temps de transit gastro-intestinal peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saquinavir.

Cisapride

(saquinavir / ritonavir)

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été réalisée, la co-administration d’Invirase / ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par la voie du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de ces médicaments.

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Diphemanil

(saquinavir / ritonavir)

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Vasodilatateurs (périphériques)

Vincamine iv

Contre-indiqué en association avec Invirase / ritonavir en raison du risque d’arythmie cardiaque potentiellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Légende: ↓ réduit, ↑ augmenté, ↔ inchangé, ↑↑ nettement augmenté

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse : L’ évaluation d’études expérimentales chez l’animal n’indique pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation et le développement péri- et post-natal. L’expérience clinique chez les femmes enceintes est limitée: Des malformations congénitales, des anomalies congénitales et d’autres troubles (sans malformation congénitale) ont été rarement rapportés chez des femmes enceintes ayant reçu du saquinavir en association avec d’autres antirétroviraux. Cependant, jusqu’à présent, les données disponibles sont insuffisantes et n’identifient pas les risques spécifiques pour l’enfant à naître. Le saquinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement : Il n’existe pas de données de laboratoire sur les animaux ou les humains sur la sécrétion de saquinavir dans le lait maternel. Le risque de réactions indésirables au saquinavir chez les nourrissons allaités ne peut être évalué et, par conséquent, l’allaitement doit être interrompu avant de recevoir le saquinavir. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons en aucune circonstance afin d’éviter la transmission du VIH.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Invirase peut avoir une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Des étourdissements, de la fatigue et une déficience visuelle ont été signalés pendant le traitement par Invirase. Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Des données limitées sont disponibles dans deux études cliniques où l’innocuité de la capsule molle saquinavir (1000 mg deux fois par jour) associée au ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines a été étudiée chez 311 patients.

Les effets indésirables suivants ayant un lien au moins possible avec le saquinavir boosté par le ritonavir (réactions indésirables) ont été signalés le plus fréquemment: nausées, diarrhée, fatigue, vomissements, flatulences et douleurs abdominales.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec la gravité la plus élevée (grades 3 et 4): anémie, diabète sucré, diarrhée, nausées, vomissements et fatigue.

En ce qui concerne les recommandations complètes d’ajustement posologique et les effets indésirables associés au médicament associés au ritonavir et aux autres médicaments utilisés en association avec le saquinavir, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit pour chacun de ces médicaments.

b. Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables de deux études pivots de la capsule molle saquinavir (1000 mg deux fois par jour) utilisés en association avec le ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines sont résumés au tableau 2. Sont également inclus les effets indésirables graves et non graves des rapports spontanés post-commercialisation pour lesquels un lien de causalité avec le saquinavir ne peut être exclu.

Les réactions défavorables sont présentées selon la classification d’organe de système de MedDRA. Les groupes de fréquences selon la convention MedDRA sont: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 2: Incidences des réactions indésirables et des anomalies biologiques marquées dans les études cliniques et l’expérience post-commercialisation chez les patients adultes.

Système de corps

Fréquence de réaction

Effets indésirables

Sang et les troubles du système lymphatique

Très commun

Diminution du nombre de plaquettes

Commun

Anémie, diminution de l’hémoglobine, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de globules blancs

Rare

Neutropénie

Troubles oculaires

Rare

Déficience visuelle

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Augmentation du cholestérol sanguin, augmentation des triglycérides sanguins

Commun

Diabète sucré, anorexie, augmentation de l’appétit

Rare

Diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Commun

Diminution de la libido, trouble du sommeil

Trouble du système nerveux

Commun

Paresthésie, neuropathie périphérique, vertiges, dysgueusie, mal de tête

Rare

Somnolence, convulsions

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, nausée

Commun

Vomissements, distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsie, éructation, flatulences, sécheresse des lèvres, selles molles

Rare

Pancréatite

Troubles hépato-biliaires

Très commun

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la lipoprotéine de basse densité

Commun

Augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de l’amylase sanguine

Rare

Hépatite, jaunisse

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Augmentation de la créatinine sanguine

Rare

Insuffisance rénale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Alopécie, peau sèche, eczéma, lipoatrophie, prurit, éruption cutanée

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Spasmes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Asthénie, fatigue, augmentation du tissu adipeux, malaise

Rare

Ulcération de la muqueuse

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Des cas d’hémorragie accrue, notamment d’hématomes cutanés spontanés et d’hémarthroses, ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase (voir rubrique 4.4).

Une augmentation de la CPK, de la myalgie, de la myosite et, rarement, de la rhabdomyolyse a été rapportée avec des inhibiteurs de la protéase, en particulier en association avec des analogues nucléosidiques. Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Basedow) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

ré. Population pédiatrique

Des données limitées sur l’innocuité sont disponibles dans une étude pédiatrique (NV20911, n = 18) dans laquelle l’innocuité des gélules de saquinavir (50 mg / kg bid, ne dépassant pas 1 000 mg deux fois) associée à une faible dose orale de ritonavir (3 mg / kg pour un poids corporel de 5 à <15 kg, 2,5 mg / kg pour un poids corporel de 15 à 40 kg et 100 mg bid pour un poids corporel> 40 kg) a été étudié chez des patients pédiatriques âgés de 4 mois à 6 ans .

Quatre patients de l’étude ont présenté cinq effets indésirables considérés comme liés au traitement expérimental. Ces événements étaient des vomissements (3 patients), des douleurs abdominales (1 patient) et de la diarrhée (1 patient). Aucun événement indésirable inattendu n’a été observé dans cette étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec le saquinavir est limitée. Considérant qu’un surdosage aigu ou chronique de saquinavir seul n’entraîne pas de complications majeures, en association avec d’autres inhibiteurs de la protéase, des symptômes de surdosage et des signes de faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, chute des cheveux, hyponatrémie, perte de poids et hypotension orthostatique ont été observés. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage avec le saquinavir. Le traitement du surdosage par le saquinavir doit comprendre des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et de l’ECG, ainsi que des observations de l’état clinique du patient. Si cela est indiqué, la prévention d’une absorption supplémentaire peut être envisagée. Étant donné que le saquinavir est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour l’élimination significative de la substance active.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Agent antiviral, code ATC J05A E01

Mécanisme d’action: La protéase du VIH est une enzyme virale essentielle requise pour le clivage spécifique des polyprotéines virales gag et gag-pol. Le saquinavir inhibe sélectivement la protéase du VIH, empêchant ainsi la création de particules virales infectieuses matures.

Allongement de l’intervalle QT et PR à l’électrocardiogramme: Les effets des doses thérapeutiques (1000/100 mg deux fois par jour) et suprathérapeutiques (1500/100 mg deux fois par jour) d’Invirase / ritonavir sur l’intervalle QT ont été évalués dans un croisement quadruple, double. -blind, placebo et contrôle actif (moxifloxacine 400 mg) chez des volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 55 ans (N = 59). Au jour 3 du dosage, les mesures d’ECG ont été effectuées sur une période de 20 heures. Le point du jour 3 a été choisi puisque l’exposition pharmacocinétique était maximale ce jour-là dans une étude pharmacocinétique à doses multiples de 14 jours. Au jour 3, les valeurs moyennes de Cmax étaient approximativement 3 fois et 4 fois plus élevées avec les doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques, respectivement, par rapport à la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose thérapeutique administrée aux patients VIH. Au jour 3, l’intervalle de confiance supérieur à 95% de la différence moyenne maximale du QTcS corrigé en fonction de la ligne de base (QT corrigé de la fréquence cardiaque spécifique à l’étude) était> 10 msec pour les deux ritonavir- stimulé les groupes de traitement Invirase (voir les résultats dans le tableau 3). Bien que la dose suprathérapeutique d’Invirase / ritonavir ait semblé avoir un effet plus important sur l’intervalle QT que la dose thérapeutique d’Invirase / ritonavir, on ne sait pas si un effet maximal a été observé pour les deux doses. Dans le bras thérapeutique et supra-thérapeutique 11% et 18% des sujets, respectivement, avaient un QTcS entre 450 et 480 msec. Il n’y avait pas de prolongation de l’intervalle QT> 500 ms et pas de torsade de pointes dans l’étude (voir également rubrique 4.4).

Tableau 3: Moyenne maximale de ddQTcS (msec) au jour 3 pour la dose thérapeutique d’Invirase / ritonavir, dose supra-thérapeutique d’Invirase / ritonavir et moxifloxacine témoin actif chez des volontaires sains dans l’étude approfondie de QT (QT)

Traitement

Post-dose

Point de temps

Signifier

ddQTcS

Erreur standard

Supérieur 95% -CI de ddQTcS

Invirase / ritonavir

1000/100 mg BID

12 heures

18.86

1,91

22.01

Invirase / ritonavir

1500/100 mg BID

20 heures

30.22

1,91

33,36

Moxifloxacine ^

4 heures

12,18

1,93

15,36

Dérivée dérivée de l’intervalle QTcS corrigé avant la dose entre le traitement actif et les bras placebo

^ 400 mg a été administré seulement le jour 3

Remarque: QTcS dans cette étude était QT / RR 0,319 pour les hommes et QT / RR 0,337 pour les femmes, qui sont similaires à la correction de Fridericia (QTcF = QT / RR 0,333 ).

Dans cette étude, un intervalle PR> 200 msec a également été observé chez 40% et 47% des sujets recevant Invirase / ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour et 1500/100 mg deux fois par jour, respectivement, le jour 3. Intervalles PR> 200 msec ont été observés chez 3% des sujets du groupe témoin actif (moxifloxacine) et 5% dans le groupe placebo. Les variations maximales moyennes de l’intervalle PR par rapport à la valeur de départ pré-dose étaient respectivement de 25 msec et 34 msec dans les deux groupes de traitement Invirase potentialisés par le ritonavir, respectivement 1000/100 mg deux fois par jour et 1500/100 mg deux fois par jour. ).

Des événements de syncope / présyncope sont survenus à un taux plus élevé que prévu et ont été observés plus fréquemment sous traitement par le saquinavir (11 sur 13). La pertinence clinique de ces résultats de cette étude chez des volontaires sains à l’utilisation d’Invirase / ritonavir chez des patients infectés par le VIH n’est pas claire, mais des doses supérieures à Invirase / ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour doivent être évitées.

L’effet de l’initiation du traitement avec un schéma posologique d’Invirase / ritonavir 500/100 mg deux fois par jour en association avec 2 INTI pendant les 7 premiers jours de traitement suivi par Invirase / ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour en association avec 2 INTI dans les 7 jours sur l’intervalle QTc, la pharmacocinétique et la charge virale ont été évalués dans le cadre d’une étude observationnelle en ouvert de 2 semaines menée auprès de 23 patients infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais suivi de traitement ayant pris Invirase / ritonavir. Les mesures ECG et PK ont été recueillies aux jours 3, 4, 7, 10 et 14 du traitement avec le traitement Invirase / ritonavir modifié. La variable d’étude primaire était le changement maximal de base de prédose dense dans QTcF (ΔQTcFdense). Le régime Invirase / ritonavir modifié a réduit la DTA maximale maximale ΔQTcF moyenne au cours de la première semaine de traitement par rapport à la même valeur chez les volontaires sains recevant le schéma posologique standard Invirase / ritonavir dans l’étude TQT au Jour 3 (Tableau 4) basé sur une étude croisée comparaison dans une population différente. Seulement 2/21 patients (9%) sur l’ensemble des jours de l’étude présentaient un changement maximal de l’intervalle QTcF depuis la ligne de base prédosée ≥ 30 ms après l’administration du schéma modifié Invirase / ritonavir chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement; et le changement moyen maximum de la ligne de base de prédose dense dans QTcF était <10 ms pour tous les jours d’étude. Ces résultats suggèrent que le risque QTc est réduit avec le schéma posologique modifié Invirase / ritonavir, basé sur une comparaison inter-étude dans une population différente (Tableau 4). La proportion de patients avec une prolongation de l’intervalle PR rapportée> 200 ms dans cette étude allait de 3/22 (14%) (jour 3) à 8/21 (38%) (jour14).

Après le régime Invirase / ritonavir modifié, l’exposition au saquinavir pendant la première semaine a culminé au jour 3 et a diminué à la plus faible au jour 7 avec des effets inducteurs du ritonavir, tandis que les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir au jour 14 ont suivi la deuxième semaine. ) a approché la fourchette des valeurs moyennes historiques des valeurs à l’état d’équilibre du saquinavir chez les patients infectés par le VIH-1 (tableau 9). La Invirase C max moyenne avec le régime Invirase / ritonavir modifié était inférieure d’environ 53 à 83% aux jours d’étude chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport à la C max moyenne obtenue chez des volontaires sains dans l’étude TQT au jour 3. Déclin continu du VIH Des ARN ont été observés chez tous les patients n’ayant jamais reçu de traitement recevant le schéma posologique modifié Invirase / ritonavir au cours de la période de traitement de 2 semaines, suggérant une suppression virale du VIH au cours de l’étude. Aucune efficacité à long terme n’a été évaluée avec le régime modifié.

Tableau 4: Résumé des paramètres de l’électrocardiogramme après l’administration du schéma Invirase / ritonavir modifié chez les patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement et recevant un traitement par Invirase / ritonavir

Paramètre

Jour 3

500/100 mg

(n = 22)

Jour 4

500/100 mg

(n = 21)

Jour 7

500/100 mg

(n = 21)

Jour 10

1000/100 mg

(n = 21)

Jour 14

1000/100 mg

(n = 21)

Étude TQT

Jour 3 *

(n = 57)

Moyenne maximale ΔQTcF dense ms (SD)

3,26 ± 7,01

0,52 ± 9,25

7,13 ± 7,36

11,97 ± 11,55

7,48 ± 8,46

32,2 ± 13,4

Patients présentant un ΔQTcF denses ≥ 30 ms (%)

0

0

0

2/21 (9%)

0

29/57 (51%)

* Les données historiques de l’étude approfondie de QT menée chez des volontaires sains

Activité antivirale in vitro: Le saquinavir présente une activité antivirale contre un groupe de souches de laboratoire et d’isolats cliniques de VIH-1 avec des valeurs typiques de EC 50 et EC 90 dans la plage 1-10 nM et 5-50 nM, sans différence apparente entre sous-type B et clades non-B. Le EC 50 ajusté dans le sérum (50% de sérum humain) variait de 25 à 250 nM. Les isolats cliniques de VIH-2 ont démontré des valeurs de CE 50 comprises entre 0,3 et 2,4 nM.

La résistance

Activité antivirale selon le génotype de base et le phénotype:

Les seuils cliniques génotypiques et phénotypiques prédisant l’efficacité clinique du saquinavir boosté par le ritonavir ont été dérivés d’analyses rétrospectives des études cliniques RESIST 1 et 2 et de l’analyse d’une grande cohorte hospitalière (Marcelin et al 2007).

Le phénotype de saquinavir de base (changement de sensibilité par rapport à la référence, PhenoSense Assay) s’est révélé être un facteur prédictif du résultat virologique. La réponse virologique a été observée pour la première fois diminuer lorsque le décalage de pli dépassait 2,3 fois; alors que le bénéfice virologique n’a pas été observé lorsque le décalage de pli a dépassé 12 fois.

Marcelin et al (2007) ont identifié neuf codons protéases (L10F / I / M / R / V, I15A / V, K20I / M / R / T, L24I, I62V, G73S / T, V82A / F / S / T, I84V). , L90M) qui étaient associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir / ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) chez 138 patients naïfs de saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus était associée à une réponse réduite au saquinavir / ritonavir. L’association entre le nombre de ces mutations de résistance associées au saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans une étude clinique indépendante (RESIST 1 et 2) impliquant une population de patients plus fortement traités, dont 54% ayant déjà reçu du saquinavir (p = 0,0133, voir le tableau 5). La mutation G48V, précédemment identifiée in vitro comme une mutation de signature de saquinavir, était présente au départ dans le virus de trois patients, dont aucun n’a répondu au traitement.

Tableau 5: Réponse virologique au saquinavir / ritonavir stratifié par le nombre de mutations de résistance associées au saquinavir de base

Nombre de mutations associées à la résistance au saquinavir au départ *

Marcelin et al (2007)

RESIST 1 & 2

Population naïve de SQV

SQV naïf / Population expérimentée

N = 138

Changement de l’ARN du VIH-1 plasmatique de base aux semaines 12-20

N = 114

Changement de l’ARN du VIH-1 plasmatique de base à la semaine 4

0

35

-2,24

2

-2.04

1

29

-1,88

3

-1,69

2

24

-1,43

14

-1,57

3

30

-0,52

28

-1,41

4

9

-0.18

40

-0,75

5

6

-0,11

17

-0,44

6

5

-0.30

9

0,08

7

0

1

0,24

* Mutation Saquinavir Score Mutation: L10F / I / M / R / V, I15A / V, K20I / M / R / T, L24I, I62V, G73S / T, V82A / F / S / T, I84V, L90M

Résultats cliniques d’études avec des patients naïfs et expérimentés

Dans l’étude MaxCmin1, l’innocuité et l’efficacité des saquinavir capsules molles / ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus 2 INTI / inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ont été comparées à l’indinavir / ritonavir 800/100 mg deux fois par jour plus 2 INTI / INNTI dans plus de 300 (à la fois naïfs et expérimentés de traitement des inhibiteurs de protéase). La combinaison du saquinavir et du ritonavir a montré une activité virologique supérieure à celle du groupe indinavir et ritonavir lorsque l’abandon du traitement attribué a été considéré comme un échec virologique.

Dans l’étude MaxCmin2, l’innocuité et l’efficacité des saquinavir capsules molles / ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus 2 INTI / INNTI ont été comparées au lopinavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour plus 2 INTI / INNTI chez 324 (traitement par inhibiteur de protéase) sujets naïfs et expérimentés). Aucun des sujets du bras lopinavir / ritonavir n’avait été exposé au lopinavir avant la randomisation alors que 16 des sujets du groupe saquinavir / ritonavir avaient déjà été exposés au saquinavir.

Tableau 6: Données démographiques sujet MaxCmin1 et MaxCmin2

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV / r

IDV / r

SQV / r

LPV / r

N = 148

N = 158

N = 161

N = 163

Sexe

Mâle

82%

74%

81%

76%

Race (Blanc / Noir / Asiatique)%

86/9/1

82/12/4

75/19/1

74/19/2

Âge, médiane, années

39

40

40

40

CDC Catégorie C (%)

32%

28%

32%

31%

Naïf antirétroviral (%)

28%

22%

31%

34%

IP naïf (%)

41%

38%

48%

48%

ARN médian de référence VIH-1, log 10 copies / ml (IQR)

4,0

(1.7-5.1)

3.9

(1.7-5.2)

4,4

(3.1-5.1)

4.6

(3.5-5.3)

Nombre médian de cellules CD4 + de base, cellules / mm 3 (IQR)

272

(135-420)

280

(139-453)

241

(86-400)

239

(95-420)

données tirées du rapport d’étude clinique

Tableau 7: Résultats à la semaine 48 MaxCmin1 et MaxCmin2

Résultats

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV / r

IDV / r

SQV / r

LPV / r

Traitement assigné initié, n (%)

148

(94%)

158

(99%)

161

(94%)

163

(98%)

Traitement assigné abandonné, n (%)

40

(27%)

64

(41%)

48

(30%)

23

(14%)

P = 0,01

P = 0,001

Défaillance virologique ITT / e * #

36/148 (24%)

41/158 (26%)

53/161 (33%)

29/163 (18%)

P = 0,76

P = 0,002

Proportion avec VL <50 copies / ml à la semaine 48, ITT / e #

97/144

(67%)

106/154

(69%)

90/158

(57%)

106/162

(65%)

P> 0,05

P = 0,12

Proportion avec VL <50 copies / ml à la semaine 48,

Sur le traitement

82/104

(79%)

73/93

(78%)

84/113

(74%)

97/138

(70%)

P> 0,05

P = 0,48

Augmentation médiane du nombre de cellules CD4 à la semaine 48 (cellules / mm 3 )

85

73

110

106

* Pour les deux études: Pour les patients entrant dans l’étude avec VL <200 copies / ml, FV définie comme ≥ 200 copies / ml. MaxCmin1: Pour ceux qui entrent avec VL ≥ 200 copies / ml, VF défini comme toute augmentation ≥ 0,5 logs et / ou VL ≥50 000 copies / ml à la semaine 4, ≥5 000 copies / ml à la semaine 12, ou ≥ 200 copies / ml à semaine 24 ou par la suite. MaxCmin2: toute augmentation ≥ 0,5 log lors d’une visite spécifique; ≤ 0,5 log de réduction si VL ≥ 200 copies / ml à la semaine 4; ≤ 1,0 log réduction à partir de la ligne de base si VL ≥ 200 copies / ml à la semaine 12; et une VL ≥ 200 copies / ml à la semaine 24.

# ITT / e = Intention de traiter / exposée

Données provenant du rapport d’étude clinique

Données de la publication MaxCmin1

Résultats cliniques d’études pédiatriques

La pharmacocinétique, la tolérance et l’activité du saquinavir ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique en ouvert chez 18 enfants âgés de 4 mois à moins de 6 ans dans lesquels le saquinavir (50 mg / kg bid jusqu’à la dose adulte de 1 000 mg bid) était administré en association avec la solution orale de ritonavir (3 mg / kg bid pour le poids corporel de 5 à 15 kg, 2,5 mg / kg bid pour le poids corporel de 15 à 40 kg et 100 mg bid pour le poids corporel> 40 kg) plus ≥2 ARV de fond. Les nourrissons et les jeunes enfants ont été stratifiés en deux groupes: Groupe A «Groupe d’âge faible» de 4 mois à moins de 2 ans (n = 5) et Groupe B «Groupe d’âge élevé» enfants de 2 ans à moins de 6 ans (n = 13).

Dans le «groupe d’âge élevé», le nombre de patients ayant une charge virale <400 copies / mL à la semaine 48 était de 11 sur 13. Le nombre de patients ayant une charge virale <50 copies / mL était de 9 sur 13 pendant la même période. La numération lymphocytaire CD4 exprimée en pourcentage de CD4 moyen a augmenté de 2,97% en moyenne au cours de la même période de 48 semaines. La taille de l’étude était trop petite pour permettre des conclusions sur le bénéfice clinique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le saquinavir est essentiellement complètement métabolisé par le CYP3A4. Le ritonavir inhibe le métabolisme du saquinavir, augmentant ainsi («boostant») les taux plasmatiques de saquinavir.

Absorption: Chez les patients adultes infectés par le VIH, Invirase en association avec le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour procure une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures similaire ou supérieure à celle obtenue avec les capsules molles de saquinavir 1200 mg trois fois par jour. 8). La pharmacocinétique du saquinavir est stable pendant le traitement à long terme.

Tableau 8: ASC moyenne,% C max et C min du saquinavir chez les patients ayant reçu plusieurs doses d’Invirase, de capsules molles de saquinavir, d’Invirase / ritonavir et de capsules molles de saquinavir / ritonavir

Traitement

N

AUC (ng · h / ml)

AUC 0-24

(ng · h / ml)

C max

(ng / ml)

C min

(ng / ml)

Invirase (gélule)

600 mg tid

dix

866 (62)

2 598

197 (75)

75 (82)

capsule molle de saquinavir

1200 mg tid

31

7 249 (85)

21 747

2 181 (74)

216 (84)

Invirase (tablette)

Demande de 1000 mg plus ritonavir 100 mg bid *

(condition de jeûne)

22

10 320

(2,530-30,327)

20,640

1,509

(355-4 101)

313

(70-1,725) ††

Invirase (tablette)

Demande de 1000 mg plus ritonavir 100 mg bid *

(repas riche en graisses)

22

34 926

(11 826-105 992)

69 852

5,208

(1,536-14,369)

1,179

(334-5 176) ††

= intervalle de dosage, soit 8 heures pour le TID et 12 h pour le dosage des offres.

C min = concentration plasmatique observée à la fin de l’intervalle de dose.

enchère = deux fois par jour

Tid = trois fois par jour

* les résultats sont des moyennes géométriques (min – max)

dérivé du calendrier de dosage de Tid ou de soumission

†† Valeurs résiduelles C

La biodisponibilité absolue était en moyenne de 4% (CV 73%, intervalle: 1% à 9%) chez 8 volontaires sains ayant reçu une seule dose de 600 mg (3 x 200 mg de gélule) d’Invirase après un petit déjeuner intensif. On pense que la faible biodisponibilité est due à une combinaison d’absorption incomplète et de métabolisme de premier passage extensif. Il a été démontré que le pH gastrique n’est qu’une composante mineure de la forte augmentation de la biodisponibilité observée avec des aliments. La biodisponibilité absolue du saquinavir co-administré avec le ritonavir n’a pas été établie chez l’humain.

En association avec le ritonavir, la bioéquivalence des gélules d’Invirase et des comprimés pelliculés a été démontrée dans des conditions d’alimentation.

Un traitement efficace chez les patients naïfs de traitement est associé à une C min d’environ 50 ng / ml et une ASC 0-24 d’environ 20 000 ng · h / ml. Un traitement efficace chez les patients traités est associé à une C min d’environ 100 ng / ml et une ASC 0-24 d’environ 20 000 ng · h / ml.

Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement et débutant le traitement par Invirase / ritonavir avec Invirase 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours de traitement et augmentés jusqu’à Invirase 1000 mg deux Les expositions systémiques au saquinavir ont généralement approché ou dépassé la fourchette des valeurs historiques à l’équilibre à l’aide du schéma posologique standard Invirase / ritonavir 1000 mg / 100 mg deux fois par jour (voir les tableaux). 9 et 8).

Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques moyens (CV%) après l’administration du schéma Invirase / ritonavir modifié chez les patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement et recevant un traitement par Invirase / ritonavir

Paramètre

Jour 3

500/100 mg

(n = 22)

Jour 4

500/100 mg

(n = 21)

Jour 7

500/100 mg

(n = 21)

Jour 10

1000/100 mg

(n = 21)

Jour 14

1000/100 mg

(n = 21)

ASC 0-12(ng * h / ml)

27100 (35,7)

20300 (39.9)

12600 (54,5)

34200 (48.4)

31100 (49,6)

C max (ng / ml)

4030 (29,1)

2960 (40.2)

1960 (53.3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

C 12 (ng / ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

Des études in vitro ont montré que le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Effet de la nourriture: Dans une étude croisée chez 22 patients infectés par le VIH traités par Invirase / ritonavir 1000 mg / 100 mg deux fois par jour et recevant trois doses consécutives à jeun ou après un repas riche en graisses et en calories (46 g la graisse, 1 091 Kcal), l’AUC 0-12 , les valeurs minimales de C max et de C du saquinavir à jeun étaient d’environ 70% inférieures à celles d’un repas riche en graisses. Tous les patients, sauf un, ont atteint des valeurs résiduelles C de saquinavir supérieures au seuil thérapeutique (100 ng / ml) à jeun. Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans le profil pharmacocinétique du ritonavir chez les sujets à jeun et nourris, mais le creux du ritonavir C (moyenne géométrique 245 vs 348 ng / ml) était plus faible à jeun que lors de l’administration d’un repas. Invirase / ritonavir devrait être administré avec ou après la nourriture.

Distribution chez l’adulte: Le saquinavir se répartit abondamment dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre après l’administration intraveineuse d’une dose de 12 mg de saquinavir était de 700 l (CV 39%). Il a été démontré que le saquinavir est lié à environ 97% aux protéines plasmatiques jusqu’à 30 μg / ml. Chez deux patients traités par Invirase à raison de 600 mg trois fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalorachidien étaient négligeables comparativement aux concentrations d’échantillons plasmatiques correspondants.

Biotransformation et élimination chez l’adulte: Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le métabolisme du saquinavir est le cytochrome P450 médié par l’isoenzyme spécifique, CYP3A4, responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. Sur la base d’études in vitro , le saquinavir est rapidement métabolisé en une gamme de composés inactifs mono- et di-hydroxylés. Dans une étude de bilan de masse utilisant 600 mg de 14C-saquinavir (n = 8), 88% et 1% de la radioactivité administrée par voie orale ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement, dans les 4 jours suivant l’administration. Chez quatre autres sujets ayant reçu 10,5 mg de saquinavir 14C par voie intraveineuse, 81% et 3% de la radioactivité administrée par voie intraveineuse ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement, dans les 4 jours suivant l’administration. 13% du saquinavir circulant dans le plasma était présent sous forme inchangée après administration orale et le reste sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse, 66% du saquinavir circulant était présent sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolites, ce qui suggère que le saquinavir subit un métabolisme de premier passage important. Des expériences in vitro ont montré que le métabolisme hépatique du saquinavir devient saturable à des concentrations supérieures à 2 μg / ml.

La clairance systémique du saquinavir était élevée, 1,14 l / h / kg (CV 12%), légèrement au-dessus du flux plasmatique hépatique, et constante après des doses intraveineuses de 6, 36 et 72 mg. Le temps de résidence moyen du saquinavir était de 7 heures (n = 8).

Populations spéciales

Effet du genre après traitement par Invirase / ritonavir: Une différence de genre a été observée chez les femmes présentant une exposition au saquinavir plus élevée que les hommes (AUC en moyenne 56% et C max en moyenne 26%) dans l’étude de bioéquivalence comparant les comprimés pelliculés Invirase 500 mg avec les gélules d’Invirase 200 mg en association avec le ritonavir. Il n’y avait aucune preuve que l’âge et le poids corporel expliquaient la différence entre les sexes dans cette étude. Des données limitées provenant d’études cliniques contrôlées avec le schéma posologique approuvé n’indiquent pas de différence majeure dans l’efficacité et le profil d’innocuité entre les hommes et les femmes.

Patients atteints d’insuffisance hépatique: L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique à l’équilibre du saquinavir / ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a été étudié chez 7 patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée. à 9). L’étude a inclus un groupe de contrôle composé de 7 patients infectés par le VIH avec la fonction hépatique normale appariés avec les patients atteints d’insuffisance hépatique pour l’âge, le sexe, le poids et le tabagisme. Les valeurs moyennes (% de coefficient de variation entre parenthèses) pour l’ASC 0-12 et la C max du saquinavir étaient de 24,3 (102%) μg.h / ml et de 3,6 (83%) μg / ml, respectivement, chez les patients infectés par le VIH modérés. insuffisance hépatique. Les valeurs correspondantes dans le groupe témoin étaient de 28,5 (71%) μg · h / ml et de 4,3 (68%) μg / ml. Le rapport moyen géométrique (rapport des paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique aux fonctions hépatiques normales) (intervalle de confiance à 90%) était de 0,7 (0,3 à 1,6) pour l’ASC 0-12 et la C max , ce qui suggère une réduction d’environ 30%. l’exposition pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les résultats sont basés sur les concentrations totales (liées aux protéines et non liées). Les concentrations non liées à l’état d’équilibre n’ont pas été évaluées. Aucun ajustement posologique ne semble justifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sur la base de données limitées. Une surveillance étroite de la sécurité (y compris des signes d’arythmie cardiaque) et de la réponse virologique est recommandée en raison de la variabilité accrue de l’exposition dans cette population (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients pédiatriques : L’information pharmacocinétique à l’état d’équilibre est disponible chez les patients pédiatriques infectés par le VIH de l’étude NV20911. Dans cette étude, 5 patients avaient <2 ans et 13 entre 2 et <6 ans et ont reçu 50 mg / kg de saquinavir bidon (ne dépassant pas 1000 mg bid) avec du ritonavir à 3 mg / kg pour des patients dont le poids corporel à <15 kg ou 2,5 mg / kg pour les patients dont le poids corporel est compris entre 15 et 40 kg (ne doit pas dépasser 100 mg bid). Seize des 18 enfants n’ont pas pu avaler les gélules Invirase et ont reçu des médicaments en ouvrant les capsules et en mélangeant le contenu avec différents véhicules. Les paramètres d’exposition pharmacocinétique pour le «groupe d’âge élevé» sont énumérés au tableau 10. Les résultats du «groupe d’âge faible» ne sont pas indiqués, car les données sont limitées en raison de la petite taille du groupe.

Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiques du saquinavir à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

Paramètres pharmacocinétiques moyens ± SD Saquinavir (% CV) *

Étude

Tranche d’âge

(Années)

N

ASC 0-12h (ng • h / mL)

C creux (ng / ml)

C max (ng / ml)

NV20911

De 2 à <6 ans

13

38000 ± 18100

(48%)

1860 ± 1060

(57%)

5570 ± 2780

(50%)

* Tous les paramètres sont normalisés à une dose de 50 mg / kg

Les expositions au saquinavir à l’état d’équilibre observées dans les essais pédiatriques étaient significativement plus élevées que les données historiques chez les adultes où un allongement de l’intervalle QTc et de la PR dépendants de la dose et de l’exposition ont été observés (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Une toxicité mignonne et chronique: Le saquinavir a été bien toléré dans les études de toxicité aiguë et chronique par voie orale chez la souris, le rat, le chien et le marmouset.

Mutagenèse: Des études de mutagénicité et de génotoxicité, avec et sans activation métabolique, ont montré que le saquinavir n’a pas d’activité mutagène in vitro sur des cellules bactériennes (test d’Ames) ou mammaliennes (test V79 / HPRT du poumon de hamster chinois). Le saquinavir n’induit pas de lésions chromosomiques in vivo dans le test du micronoyau chez la souris ou in vitro dans les lymphocytes du sang périphérique humain et n’induit pas de lésions primaires de l’ADN in vitro dans le test de synthèse d’ADN non programmé.

Cancérogenèse: Aucune activité cancérogène n’a été mise en évidence après l’administration de mésilate de saquinavir pendant 96 à 104 semaines aux rats et aux souris. L’exposition plasmatique (ASC) chez le rat (dose maximale de 1000 mg / kg / jour) et chez la souris (dose maximale de 2500 mg / kg / jour) était inférieure aux expositions plasmatiques attendues chez l’homme à la dose clinique recommandée de ritonavir boosté Invirase.

Toxicité pour la reproduction: La fertilité, le développement périnatal et postnatal n’ont pas été affectés et des effets embryotoxiques / tératogènes n’ont pas été observés chez les rats ou lapins à des expositions plasmatiques inférieures à celles obtenues chez l’homme à la dose clinique recommandée d’Invirase potentialisée par le ritonavir. Des études de distribution chez ces espèces ont montré que le transfert placentaire du saquinavir est faible (moins de 5% des concentrations plasmatiques maternelles).

Pharmacologie de sécurité: le trafic de clonage potassique cardiaque humain (hERG) cloné in vitro a été inhibé de 75% à 30μM de saquinavir. Le saquinavir a inhibé à la fois le courant hERG et le courant de canal Ca ++ de type L avec des CI50 respectives de 4,7 et 6,3 μM. Dans une étude sur la distribution myocardique chez le rat, une accumulation d’environ 2 fois de saquinavir a été observée dans le cœur comparativement au plasma après l’administration concomitante de saquinavir et de ritonavir. La pertinence clinique de ces résultats précliniques est inconnue, mais des anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation chez l’homme ont été observées avec le saquinavir et le ritonavir (voir rubriques 4.4 et 5.1).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

La cellulose microcristalline,

Croscarmellose sodique,

Povidone,

Lactose (monohydrate),

Stéarate de magnésium.

Manteau de comprimé:

Hypromellose,

Dioxyde de titane (E 171),

Talc,

Triacétate de glycérol,

Oxyde de fer jaune et rouge (E172).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en plastique (HDPE) contenant 120 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/96/026/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 04 octobre 1996

Date du dernier renouvellement: 04 octobre 2006

10. Date de révision du texte

23 mars 2018

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu