Instanyl 50 mcg pulvérisation nasale, solution dans un récipient à dose unique


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1. Nom du médicament

Instanyl 50 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

Instanyl 100 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

Instanyl 200 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

2. Composition qualitative et quantitative

Instanyl 50 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

Chaque contenant à dose unique contient une dose (100 microlitres) de citrate de fentanyl équivalant à 50 microgrammes de fentanyl.

Instanyl 100 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

Chaque contenant à dose unique contient une dose (100 microlitres) de citrate de fentanyl équivalent à 100 microgrammes de fentanyl.

Instanyl 200 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

Chaque contenant à dose unique contient une dose (100 microlitres) de citrate de fentanyl équivalent à 200 microgrammes de fentanyl.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Spray nasal, solution (spray nasal)

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Instanyl est indiqué pour la prise en charge des accès douloureux paroxystiques chez les adultes recevant déjà un traitement opioïde d’entretien pour des douleurs cancéreuses chroniques. La douleur percée est une exacerbation transitoire de la douleur qui survient sur un fond de douleur persistante autrement contrôlée.

Les patients recevant un traitement opioïde d’entretien sont ceux qui prennent au moins 60 mg de morphine orale par jour, au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique opioïde pendant une semaine ou plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par et rester sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des opioïdes chez les patients cancéreux. Les médecins devraient garder à l’esprit le potentiel d’abus de fentanyl.

Posologie

Les patients doivent être titrés individuellement à la dose qui fournit une analgésie adéquate avec des réactions médicamenteuses indésirables tolérables. Les patients doivent être surveillés attentivement pendant le processus de titration.

Le titrage à une dose plus élevée nécessite un contact avec le professionnel de la santé. En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

La dose d’Instanyl pour le traitement de la douleur paroxystique était indépendante de la dose d’entretien quotidienne d’opioïde dans les études cliniques (voir rubrique 5.1).

Dose journalière maximale: Traitement de jusqu’à quatre épisodes douloureux paroxystiques, chacun ne comportant pas plus de deux doses espacées d’au moins 10 minutes.

Les patients doivent attendre 4 heures avant de traiter un autre épisode douloureux paroxystique avec Instanyl pendant le traitement de titration et le traitement d’entretien. Dans les cas exceptionnels où un nouvel épisode se produit plus tôt, les patients peuvent utiliser Instanyl pour le traiter, mais ils doivent attendre au moins 2 heures avant de le faire. Un ajustement de la dose du traitement opioïde de base après la réévaluation de la douleur doit être envisagé si le patient présente fréquemment des accès douloureux paroxystiques distants de moins de 4 heures ou avec plus de quatre épisodes douloureux paroxystiques par 24 heures.

Titration de dose

Avant que les patients soient titrés avec Instanyl, on s’attend à ce que leur douleur persistante de fond soit contrôlée par l’utilisation d’un traitement opioïde chronique et qu’ils ne subissent pas plus de quatre épisodes de douleur paroxystique par jour.

Méthode de titrage

La force initiale doit être une dose de 50 microgrammes dans une narine, titrant vers le haut selon les besoins à travers la gamme des concentrations disponibles (50, 100 et 200 microgrammes). Si une analgésie adéquate n’est pas obtenue, la réduction de la même concentration peut être administrée au plus tôt après 10 minutes. Chaque étape de titration (force de la dose) doit être évaluée en plusieurs épisodes.

Thérapie d’entretien

Une fois que la dose a été établie selon les étapes décrites ci-dessus, le patient devrait être maintenu sur cette force d’Instanyl. Si le patient a un soulagement insuffisant de la douleur, il est possible de redoser avec la même force au plus tôt après 10 minutes.

Ajustement de dose

En général, la force d’entretien d’Instanyl doit être augmentée lorsqu’un patient a besoin de plus d’une dose par épisode de douleur paroxystique pendant plusieurs épisodes consécutifs.

Un ajustement de la dose du traitement opioïde de base après la réévaluation de la douleur doit être envisagé si le patient présente fréquemment des accès douloureux paroxystiques distants de moins de 4 heures ou avec plus de quatre épisodes douloureux paroxystiques par 24 heures.

Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, la force doit être réduite ou le traitement par Instanyl remplacé par d’autres analgésiques.

Arrêt du traitement

Instanyl devrait être arrêté immédiatement si le patient ne connaît plus d’épisodes douloureux percée. Le traitement de la douleur de fond persistante doit être conservé tel que prescrit.

Si l’arrêt de tout traitement opioïde est requis, le médecin doit suivre de près le patient, car un titrage graduel des opioïdes vers le bas est nécessaire afin d’éviter la possibilité d’effets de sevrage brusques.

Populations spéciales

Personnes âgées

Des données limitées sur la pharmacocinétique, l’efficacité et la tolérance sont disponibles pour l’utilisation d’Instanyl chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés peuvent présenter une clairance réduite, une demi-vie prolongée et une sensibilité plus élevée au fentanyl que les patients plus jeunes. Des précautions doivent donc être prises dans le traitement des patients âgés, cachectiques ou débilités.

Dans les essais cliniques, les patients âgés ont tendance à titrer à une force efficace inférieure à celle des patients de moins de 65 ans. Une prudence particulière doit être exercée lors du titrage d’Instanyl chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Instanyl doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Instanyl doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Instanyl chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Instanyl est destiné à un usage nasal.

Il est recommandé que la tête du patient soit en position verticale lors de l’administration d’Instanyl.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients sans traitement opioïde de maintenance car il existe un risque accru de dépression respiratoire.

Traitement de la douleur aiguë autre que la douleur aiguë.

Dépression respiratoire sévère ou affections pulmonaires obstructives graves.

Radiothérapie faciale antérieure.

Épisodes récurrents d’épistaxis (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dépression respiratoire

Une dépression respiratoire significative sur le plan clinique peut survenir avec le fentanyl, et les patients doivent être surveillés pour ces effets. Les patients souffrant de douleur qui reçoivent un traitement opioïde chronique développent une tolérance à la dépression respiratoire et, par conséquent, le risque de dépression respiratoire chez ces patients est réduit. L’utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central peut augmenter le risque de dépression respiratoire (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire chronique

Chez les patients atteints de maladies pulmonaires obstructives chroniques, le fentanyl peut entraîner des effets indésirables plus graves. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer la pulsion respiratoire et augmenter la résistance des voies respiratoires.

Altération de la fonction rénale ou hépatique

Le fentanyl doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée à sévère. L’influence de l’insuffisance hépatique et rénale sur la pharmacocinétique d’Instanyl n’a pas été évaluée; cependant, lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, la clairance du fentanyl s’est révélée altérée en raison d’une insuffisance hépatique et rénale causée par des altérations de la clairance métabolique et des protéines plasmatiques.

Augmentation de la pression intracrânienne

Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne, d’altération de la conscience ou de coma.

Instanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de tumeur cérébrale ou de traumatisme crânien.

Maladie cardiaque

Le fentanyl peut produire une bradycardie. Le fentanyl doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des bradyarythmies antérieures ou préexistantes. Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez les patients présentant une hypovolémie. Instanyl doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hypotension et / ou une hypovolémie.

Syndrome de sérotonine

La prudence est recommandée lorsque Instanyl est coadministré avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel peut survenir avec l’utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine norepinephrine (IRSN), et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine ( y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire dans la dose recommandée.

Le syndrome sérotoninergique peut comprendre des modifications de l’état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (hyperréflexie, incoordination, rigidité) et / ou des symptômes gastro-intestinaux ( par exemple, nausée, vomissement, diarrhée).

Si le syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par Instanyl doit être arrêté.

Hyperalgésie

Comme avec les autres opioïdes, en cas de contrôle de la douleur insuffisant en réponse à une augmentation de la dose de fentanyl, la possibilité d’une hyperalgésie induite par les opioïdes doit être envisagée. Une réduction de la dose de fentanyl ou l’arrêt du traitement par le fentanyl ou un examen du traitement peuvent être indiqués.

Conditions nasales

Si le patient présente des épisodes récurrents d’épistaxis ou d’inconfort nasal lors de la prise d’Instanyl, une autre forme d’administration pour le traitement des accès douloureux paroxystiques doit être envisagée.

Rhume

L’étendue globale de l’exposition au fentanyl chez les sujets ayant un rhume commun sans traitement préalable par vasoconstricteur nasal est comparable à celle observée chez les sujets sains. En cas d’utilisation concomitante d’un vasoconstricteur nasal, voir rubrique 4.5.

Potentiel d’abus et dépendance

La tolérance et la dépendance physique et / ou psychologique peuvent se développer lors de l’administration répétée d’opioïdes tels que le fentanyl. Cependant, l’addiction iatrogène à la suite de l’utilisation thérapeutique d’opioïdes est connue pour le traitement de la douleur liée au cancer.

Les symptômes de sevrage

Les symptômes de sevrage peuvent être précipités par l’administration de substances ayant une activité antagoniste des opioïdes, par exemple la naloxone, ou un analgésique agoniste / antagoniste mixte (par exemple la pentazocine, le butorphanol, la buprénorphine, la nalbuphine).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de fentanyl avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique. état potentiellement mortel.

Instanyl n’est pas recommandé chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 jours parce qu’une potentialisation sévère et imprévisible par les inhibiteurs des IMAO a été rapportée avec les analgésiques opioïdes.

Le fentanyl est métabolisé principalement par l’intermédiaire du système d’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 humain (CYP3A4). Par conséquent, des interactions potentielles peuvent se produire lorsque Instanyl est administré en même temps que des médicaments qui affectent l’activité du CYP3A4. L’administration concomitante avec des médicaments inducteurs de l’activité 3A4 peut réduire l’efficacité d’Instanyl. L’utilisation concomitante d’Instanyl avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Ritonavir, kétoconazole, itraconazole, troléandomycine, clarithromycine et nelfinavir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. Ex. Amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir et vérapamil) peut entraîner une augmentation concentrations plasmatiques de fentanyl, pouvant entraîner des effets indésirables graves, y compris une dépression respiratoire mortelle.

Les patients traités par Instanyl en association avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent être surveillés attentivement pendant une période prolongée. L’augmentation de dose devrait être faite avec prudence.

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, il a été constaté que la concentration plasmatique maximale de fentanyl administré par voie nasale était réduite d’environ 50% par l’utilisation concomitante d’oxymétazoline, tandis que le temps nécessaire pour atteindre C max (T max ) était doublé. Cela peut réduire l’efficacité d’Instanyl. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante de décongestionnants nasaux (voir rubrique 5.2)

L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveux central, y compris d’autres opioïdes, des sédatifs ou des hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des myorelaxants, des antihistaminiques sédatifs et de l’alcool peut produire des effets dépresseurs additifs.

L’utilisation concomitante d’agonistes / antagonistes opioïdes partiels (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. Ils ont une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible et par conséquent antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

L’utilisation concomitante d’Instanyl avec d’autres médicaments (autres que l’oxymétazoline) administrés par voie nasale n’a pas été évaluée dans les essais cliniques. Il est recommandé d’envisager d’autres formes d’administration pour le traitement concomitant de maladies concomitantes pouvant être traitées par voie nasale.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du fentanyl chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Instanyl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Après un traitement à long terme, le fentanyl peut provoquer un sevrage chez le nouveau-né.

Il est conseillé de ne pas utiliser de fentanyl pendant le travail et l’accouchement (y compris la césarienne) car le fentanyl traverse le placenta et peut causer une dépression respiratoire chez le fœtus. Si Instanyl est administré, un antidote pour l’enfant devrait être facilement disponible.

Allaitement maternel

Le fentanyl passe dans le lait maternel et peut provoquer une sédation et une dépression respiratoire chez l’enfant allaité. Le fentanyl ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent et l’allaitement ne doit pas être repris avant au moins 5 jours après la dernière administration de fentanyl.

La fertilité

Il n’y a aucune donnée humaine sur la fertilité disponible. Dans les études animales, la fertilité des mâles et des femelles était altérée aux doses sédatives (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée. Cependant, on sait que les analgésiques opioïdes altèrent la capacité mentale et / ou physique requise pour conduire ou faire fonctionner des machines. Les patients doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules ou de faire fonctionner de la machinerie s’ils éprouvent de la somnolence, des étourdissements, des troubles visuels ou d’autres réactions indésirables pouvant nuire à leur capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables typiques des opioïdes sont à prévoir avec Instanyl. Fréquemment, la plupart d’entre elles cesseront ou diminueront d’intensité avec l’utilisation continue du médicament. Les réactions indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant conduire à l’apnée ou à l’arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l’hypotension et le choc et tous les patients doivent être étroitement surveillés.

Les essais cliniques d’Instanyl ont été conçus pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement de la douleur paroxystique. Tous les patients prenaient également des opioïdes concomitants, tels que la morphine à libération prolongée ou le fentanyl transdermique, pour leur douleur persistante. Ainsi, il n’est pas possible de séparer définitivement les effets d’Instanyl seuls. Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement dans les essais cliniques d’Instanyl sont inclus dans le tableau ci-dessous.

Liste tabulée des effets indésirables

Les catégories suivantes sont utilisées pour classer les effets indésirables par fréquence d’occurrence: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées avec Instanyl et / ou d’autres composés contenant du fentanyl pendant les études cliniques et l’expérience post-marketing:

Classe d’organe de système

Commun

Rare

Pas connu

Troubles psychiatriques

Insomnie

Hallucination, toxicomanie (toxicomanie), abus de drogues

Troubles du système nerveux

Somnolence, vertiges, maux de tête

Sédation, myoclonie, paresthésie, dysesthésie, dysgueusie

Convulsion

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Mal des transports

Troubles cardiaques

Hypotension

Troubles vasculaires

Flushing, bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Irritation de la gorge

Dépression respiratoire, épistaxis, ulcère nasal, rhinorrhée

Perforation du septum nasal

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées Vomissements

Constipation, stomatite, bouche sèche

La diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose

Douleur de la peau, prurit

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Syndrome de sevrage néonatal

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Fatigue, malaise œdème périphérique, syndrome de sevrage *

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Tomber

* Des symptômes de sevrage aux opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et transpiration ont été observés avec le fentanyl transmuqueux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les symptômes du surdosage de fentanyl devraient être une extension de ses actions pharmacologiques, par exemple léthargie, coma et dépression respiratoire sévère. D’autres symptômes peuvent être une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une bradycardie et une hypotension. Les signes de toxicité sont la sédation profonde, l’ataxie, le myosis, les convulsions et la dépression respiratoire qui est le symptôme principal.

Traitement

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, des contre-mesures immédiates doivent être mises en place, y compris une stimulation physique ou verbale du patient. Ces actions peuvent être suivies par l’administration d’un antagoniste opioïde spécifique tel que le naloxone. La dépression respiratoire après un surdosage peut durer plus longtemps que la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes. La demi-vie de l’antagoniste peut être courte, par conséquent une administration répétée ou une perfusion continue peut être nécessaire. L’inversion de l’effet narcotique peut entraîner un début aigu de douleur et la libération de catécholamines.

Si la situation clinique le justifie, une voie aérienne devrait être établie et maintenue, éventuellement avec une voie oropharyngée ou une sonde endotrachéale, et de l’oxygène devrait être administré et la respiration devrait être assistée ou contrôlée, selon le cas. Une température corporelle et un apport hydrique adéquats doivent être maintenus.

En cas d’hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et la condition doit être prise en charge par un traitement par fluide parentéral approprié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Analgésiques, opioïdes, code ATC: N02AB03

Mécanisme d’action

Le fentanyl est un analgésique opioïde interagissant principalement avec le récepteur μ opioïde en tant qu’agoniste pur ayant une faible affinité pour les récepteurs δ et κ-opioïdes. L’action thérapeutique primaire est l’analgésie. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l’hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l’euphorie.

Sécurité clinique et efficacité

L’efficacité et la tolérance d’Instanyl (50, 100 et 200 microgrammes) ont été évaluées dans deux études pivots randomisées, en double aveugle, croisées et contrôlées par placebo chez 279 patients cancéreux adultes tolérants aux opioïdes (âgés de 32 à 86 ans) présentant douleur percée (BTP). Les patients ont eu en moyenne 1 à 4 épisodes par jour en prenant un traitement opioïde de maintenance. Les patients de la deuxième étude pivot avaient déjà participé à l’étude de pharmacocinétique Instanyl ou à la première étude pivotale.

Les études cliniques ont démontré l’efficacité et la tolérance d’Instanyl. Aucune corrélation distincte n’a été établie entre la dose d’opioïde et les doses d’Instanyl, mais dans la deuxième étude pivotale, les patients ayant une faible dose d’opioïdes avaient tendance à soulager la douleur avec une force d’Instanyl plus faible que les patients recevant des doses plus élevées d’opioïdes. . C’était le plus distinct pour les patients se terminant par Instanyl 50 microgrammes.

Dans les études cliniques chez des patients cancéreux, les concentrations les plus fréquentes étaient de 100 et 200 microgrammes; Cependant, les patients doivent être titrés à la dose optimale d’Instanyl pour le traitement du BTP dans le cancer (voir rubrique 4.2).

Les trois concentrations d’Instanyl ont montré une différence d’intensité de la douleur statistiquement significative (p <0,001) plus élevée à 10 minutes (PID 10 ) par rapport au placebo. De plus, Instanyl était significativement supérieur au placebo dans le soulagement du BTP à 10, 20, 40 et 60 minutes après l’administration. Les résultats du résumé de PID à 60 minutes (SPID 0-60 ) ont montré que toutes les concentrations d’Instanyl avaient des scores SPID 0-60 significativement plus élevés que le placebo (p <0,001) démontrant un meilleur soulagement de la douleur d’Instanyl par rapport au placebo pendant 60 minutes .

L’innocuité et l’efficacité d’Instanyl ont été évaluées chez des patients prenant le médicament au début d’un épisode douloureux paroxystique. Instanyl ne devrait pas être utilisé de manière préventive.

L’expérience clinique avec Instanyl chez les patients ayant un traitement opioïde de fond équivalent à ≥ 500 mg / jour de morphine ou ≥ 200 μg / heure de fentanyl transdermique est limitée.

Instanyl à des doses supérieures à 400 microgrammes n’a pas été évalué dans les essais cliniques.

Les opioïdes peuvent influencer les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien-gonadique. Certains changements qui peuvent être observés comprennent une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du taux de cortisol plasmatique et de testostérone. Les signes cliniques et les symptômes peuvent être manifestes à partir de ces changements hormonaux.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le fentanyl est hautement lipophile. Le fentanyl présente une cinétique de distribution à trois compartiments. Les données chez l’animal montrent qu’après absorption, le fentanyl est rapidement distribué dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, suivi d’une redistribution plus lente vers les muscles et les graisses. La liaison aux protéines plasmatiques du fentanyl est d’environ 80%. La biodisponibilité absolue d’Instanyl est d’environ 89%.

Les données cliniques montrent que le fentanyl est absorbé très rapidement par la muqueuse nasale. L’administration d’Instanyl en doses uniques allant de 50 à 200 microgrammes de fentanyl par dose chez les patients cancéreux tolérants aux opiacés produit un taux rapide de C max de 0,35 à 1,2 ng / ml. La T max médiane correspondante est de 12-15 minutes. Cependant, des valeurs plus élevées de T max ont été observées dans une étude de dose-proportionnalité chez des volontaires sains.

Distribution

Après administration intraveineuse de fentanyl, la demi-vie de distribution initiale est d’environ 6 minutes et une demi-vie similaire est observée après l’administration nasale d’Instanyl. La demi-vie d’élimination est d’environ 3 à 4 heures pour Instanyl chez les patients cancéreux.

Biotransformation

Le fentanyl est métabolisé principalement dans le foie par l’intermédiaire du CYP3A4. Le principal métabolite, le norfentanyl, est inactif.

Élimination

Environ 75% du fentanyl est excrété dans l’urine, principalement sous forme de métabolites inactifs, avec moins de 10% de substance active inchangée. Environ 9% de la dose est récupérée dans les fèces principalement sous forme de métabolites.

Linéarité

Instanyl montre une cinétique linéaire. Une linéarité de dose de 50 microgrammes à 400 microgrammes d’Instanyl a été démontrée chez des sujets sains.

Une étude d’interaction médicamenteuse a été réalisée avec un vasoconstricteur nasal (oxymétazoline). Les sujets atteints de rhinite allergique ont reçu une pulvérisation nasale d’oxymétazoline une heure avant Instanyl. Une biodisponibilité comparable (ASC) du fentanyl a été atteinte avec et sans oxymétazoline, tandis que la C max du fentanyl a diminué et la T max a augmenté d’un facteur deux lorsque l’oxymétazoline a été administrée. L’étendue globale de l’exposition au fentanyl chez les sujets atteints de rhinite allergique sans traitement préalable par vasoconstricteur nasal est comparable à celle observée chez les sujets sains. L’utilisation concomitante d’un vasoconstricteur nasal doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Bioéquivalence

Une étude pharmacocinétique a montré que les vaporisateurs nasaux Instanyl à dose unique et multi-doses sont bioéquivalents.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, un effet à médiation masculine a été observé à des doses élevées (300 μg / kg / jour, sc) et est compatible avec les effets sédatifs du fentanyl dans les études animales. De plus, des études chez des rats femelles ont révélé une fertilité réduite et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Des études plus récentes ont montré que les effets sur l’embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non aux effets directs des substances sur l’embryon en développement. Dans une étude sur le développement pré et postnatal, le taux de survie de la progéniture a été significativement réduit à des doses qui ont légèrement réduit le poids maternel. Cet effet pourrait être dû à une altération des soins maternels ou à un effet direct du fentanyl sur les petits. Les effets sur le développement somatique et le comportement de la progéniture n’ont pas été observés. Les effets tératogènes n’ont pas été démontrés.

Des études de tolérance locale avec Instanyl chez les mini-porcs ont démontré que l’administration d’Instanyl était bien tolérée.

Les études de cancérogénicité (essai biologique dermique alternatif de 26 semaines sur des souris transgéniques Tg.AC, étude de cancérogénicité sous-cutanée de deux ans sur des rats) avec le fentanyl n’ont révélé aucun résultat indiquant un potentiel oncogène. L’évaluation de lames de cerveau provenant de l’étude de cancérogénicité chez des rats a révélé des lésions cérébrales chez des animaux ayant reçu de fortes doses de citrate de fentanyl. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Phosphate disodique dihydraté

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Instanyl 50 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

23 mois

Instanyl 100 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

36 mois

Instanyl 200 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

42 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

Gardez la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur. Garder stocké à la verticale.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Récipient unidose constitué d’un flacon (verre transparent de type I) intégré dans un flacon pulvérisateur en polypropylène, emballé dans une plaquette thermoformée résistante aux enfants.

Conditionnement: 2, 6, 8 et 10 récipients unidoses.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque récipient à dose unique contient une seule dose. Le récipient à dose unique ne doit pas être testé avant utilisation.

En raison de la mauvaise utilisation possible du fentanyl, les flacons unidoses non utilisés doivent être systématiquement et systématiquement retournés dans la plaquette résistante aux enfants et éliminés conformément aux exigences locales ou retournés à la pharmacie.

7. Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma A / S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Instanyl 50 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

EU / 1/09/531 / 010-013

Instanyl 100 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

EU / 1/09/531 / 014-017

Instanyl 200 microgrammes spray nasal, solution dans un récipient unidose

EU / 1/09/531 / 018-021

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 juillet 2009

Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014

10. Date de révision du texte

8 mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.