Injection de treosulfan (medac uk)


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Injection de Treosulfan

2. Composition qualitative et quantitative

Flacons contenant 1 g ou 5 g de treosulfan.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable / perfusion.

Une poudre cristalline blanche inodore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le treosulfan est indiqué pour le traitement palliatif du cancer de l’ovaire épithélial.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose de treosulfan en monothérapie est de 8 g / m 2 chez les patients n’ayant pas subi de chimiothérapie antérieure.

La dose doit être réduite à 6 g / m 2 ou moins chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’un prétraitement avec des agents myélosuppresseurs ou une radiothérapie et un état de performance réduit.

La thérapie devrait être répétée toutes les trois à quatre semaines.

En association avec le cisplatine, le treosulfan doit être dosé à 5 g / m 2 , avec des cycles répétés toutes les 3 à 4 semaines.

Durée du traitement

En général, 6 cours de traitement avec le treosulfan sont donnés.

En cas de maladie évolutive et / ou d’apparition d’événements indésirables non tolérables, le traitement doit être arrêté.

Modification de dose

Si, après l’administration de treosulfan, le nombre de globules blancs tombe en dessous de 1000 / μl et / ou si le nombre de plaquettes tombe en dessous de 25 000 / μl, la dose suivante doit être réduite de 1 g / m 2 .

Le traitement ne doit pas être administré si la numération des globules blancs est inférieure à 3 500 / μl ou si le nombre de thrombocytes est inférieur à 100 000 / μl après trois semaines. Une numération sanguine répétée doit être faite après une semaine d’intervalle, lorsque le traitement peut être repris si les paramètres hématologiques sont satisfaisants.

Si les valeurs après cela restent inchangées, la dose de treosulfan doit être réduite à 6 g / m 2 en cas de monothérapie et à 3 g / m 2 en association avec le cisplatine.

Si, pendant le traitement, le nombre de globules blancs ne descend pas en dessous de 3 500 / μl et / ou si le nombre de plaquettes ne descend pas en dessous de 100 000 / μl, la dose peut être augmentée de 1 g / m 2 .

Patients âgés et patients avec insuffisance rénale

Le treosulfan est excrété par voie rénale. La numération sanguine doit être surveillée attentivement chez les personnes âgées et les insuffisants rénaux et la dose ajustée en conséquence.

Population pédiatrique

L’injection de Treosulfan n’est pas recommandée chez les enfants.

Méthode d’administration

Le treosulfan doit être administré par perfusion intraveineuse pendant 15 à 30 minutes.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active.

Dépression de la moelle osseuse sévère et durable.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque d’infections

Le risque d’infections (mycotiques, virales, bactériennes) est augmenté.

Effets hématologiques et surveillance de la numération globulaire

L’effet secondaire limitant la dose du treosulfan est la myélosuppression, qui est habituellement réversible. Il se manifeste par une réduction des leucocytes et des plaquettes et une diminution de l’hémoglobine. Les leucocytes et les plaquettes atteignent généralement leur niveau de base après 28 jours.

Comme l’inhibition de la fonction de la moelle osseuse est cumulative, la numération sanguine doit être surveillée à intervalles plus rapprochés à partir du troisième cycle de traitement.

Ceci est particulièrement important si le treosulfan est combiné avec d’autres formes de thérapie qui suppriment la fonction de la moelle osseuse comme la radiothérapie.

Risque de malignité

Au cours d’un traitement à long terme par des doses de treosulfan par voie orale, huit patients (1,4% des 553 patients) ont développé une leucémie aiguë non lymphocytaire. Le risque dépendait de la dose cumulative de treosulfan. Des cas isolés de myélome, de syndrome myéloprolifératif et de syndrome myélodysplasique ont également été signalés.

La toxicité cardiaque

Il ne peut être totalement exclu qu’un cas de cardiomyopathie soit lié au treosulfan.

Toxicité pulmonaire

Si une alvéolite allergique ou une fibrose pulmonaire se développe, le treosulfan doit être définitivement arrêté.

Risque de cystite

En raison du développement possible d’une cystite hémorragique, il est conseillé aux patients de boire plus de liquides pendant 24 heures maximum après la perfusion intraveineuse.

Insuffisance rénale

Comme le tréosulfan est excrété par voie rénale, la numération sanguine doit être surveillée attentivement chez les patients présentant une insuffisance rénale et la dose doit être ajustée en conséquence (voir rubrique 4.2).

Utiliser avec des vaccins vivants

La thérapie cytostatique peut augmenter le risque d’infection généralisée après la vaccination en utilisant des vaccins vivants. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant du treosulfan.

Extravasation

Pendant la perfusion, il faut prendre soin d’utiliser une technique sans défaut, car des réactions inflammatoires douloureuses peuvent survenir à la suite de l’extravasation de la solution de treosulfan dans le tissu environnant.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Chez un patient, l’administration concomitante de treosulfan a réduit l’effet de l’ibuprofène / chloroquine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse et l’allaitement

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du treosulfan chez la femme enceinte et on ne sait pas si le treosulfan est capable de pénétrer dans le lait maternel.

Ce produit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes qui allaitent à moins d’être considéré comme absolument essentiel par le médecin.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

La fertilité

Aucune donnée disponible

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’est connue sur l’effet du treosulfan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de nausée et de vomissement, l’aptitude à conduire ou à faire fonctionner des machines peut être influencée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la myélosuppression et les troubles gastro-intestinaux. Ils sont généralement légers et disparaissent après le traitement par le treosulfan. La suppression de la moelle osseuse est l’effet secondaire limitant la dose de treosulfan.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence

Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’orgue

La fréquence

Infections et infestations

Commun:

Infections (mycotiques, virales, bactériennes)

Très rare:

État septique

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare:

Malignités secondaires liées au traitement (leucémie aiguë non lymphocytaire, syndrome myélodysplasique, myélome, trouble myéloprolifératif)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Myélosuppression (leucocytopénie, thrombocytopénie, anémie)

Rare:

Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réactions allergiques

Troubles endocriniens

Très rare:

La maladie d’Addison

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare:

Hypoglycémie

Troubles du système nerveux

Très rare:

Paresthésie

Troubles cardiaques

Très rare:

Cardiomyopathie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare:

Fibrose pulmonaire, alvéolite, pneumonie

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Vomissements, nausées

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Alopécie (généralement légère), pigmentation bronzée

Très rare:

Sclérodermie, déclenchement du psoriasis, érythème, urticaire

Troubles rénaux et urinaires

Très rare:

Cystite hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rare:

Plaintes de type grippal, réactions inflammatoires douloureuses locales (en cas d’extravasation)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience de surdosage aigu avec le treosulfan, mais on s’attend à ce que des effets indésirables comme des nausées, des vomissements et une gastrite puissent survenir. Des doses thérapeutiques prolongées ou excessives peuvent entraîner une dépression médullaire parfois irréversible. Le médicament doit être retiré et une transfusion sanguine ainsi que des mesures de soutien générales doivent être prises.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, agents alkylants, alkylsulfonates

Code ATC: L 01 AB 02

Mécanisme d’action

Le treosulfan est un agent d’alkylation bifonctionnel dont on a montré qu’il possédait une activité antinéoplasique dans un criblage de tumeur animale et dans des essais cliniques. L’activité du treosulfan est due à la formation de composés époxydes in vivo .

Le treosulfan est transformé in vitro en conditions physiologiques (pH 7,4; 37 ° C) par voie non enzymatique via un monoépoxyde en diépoxyde (diépoxybutane) avec une demi-vie de 2,2 heures.

Les époxydes formés réagissent avec les centres nucléophiles de l’ADN et sont responsables par des mécanismes biologiques secondaires de l’effet antinéoplasique. Il est important que, in vivo, le monoépoxyde formé en premier puisse déjà alkyler un centre nucléophile de l’ADN. Ceci fixe le composé à ce centre par réaction chimique avant la formation du second cycle époxyde.

Effets pharmacodynamiques

Le Treosulfan a une large activité antinéoplasique et antileucémique. L’activité antinéoplasique a été démontrée contre des lymphomes / leucémies de souris et de rat transplantés, des sarcomes et des hépatomes, des xénogreffes de tumeurs humaines, des biopsies de tumeurs humaines et des lignées cellulaires. Le treosulfan est efficace in vivo lorsqu’il est administré par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou orale.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité clinique du treosulfan en association avec le cisplatine chez les patients atteints de cancer de l’ovaire a été démontrée dans un vaste essai clinique randomisé. Au total, 519 patients ont été randomisés pour recevoir du cisplatine (70 mg / m 2 ) combiné avec du treosulfan (5 g / m 2 , régime PT) ou du cyclophosphamide (1 g / m 2 , régime PC).

Les deux régimes ont été administrés à des intervalles de 4 semaines. Après un suivi médian de 5 ans, 366 patients (PC: 179, PT: 187) pourraient être évalués pour l’efficacité et 290 patients (PC: 135; PT: 155) pour la sécurité.

Le délai médian jusqu’à la progression (critère principal) était plus long avec l’association cisplatine / treosulfan (20,6 versus 15,1 mois); cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative (P = 0,3).

Aucune différence dans les taux de réponse n’a pu être détectée entre les deux schémas thérapeutiques.

La survie globale n’a pas différé entre les bras de traitement (29,4 contre 33,5 mois, p = 0,8). Dans le bras PC, une perte de cheveux plus importante a été observée (P = 0,0001), dans le bras PT plus de leucocytopénie (P = 0,01). La qualité de vie était meilleure pour les patients traités avec le régime contenant du treosulfan.

L’efficacité de l’administration intraveineuse de monothérapie au thirosulfan (5 – 7 g / m 2 , toutes les 4 semaines) a été démontrée dans une étude de phase II chez 88 patients prétraités (80 évaluables pour l’efficacité) atteints d’un cancer de l’ovaire avancé. Il y avait 2 réponses complètes et 13 réponses partielles, donnant un taux de réponse objective de 19%. Parmi les patients répondeurs, le temps de survie médian était de 41 mois. Trente-quatre pour cent des patients avaient une maladie stable avec une survie médiane de 18 mois.

Chez 48 femmes présentant une maladie évolutive dans les 12 mois suivant le traitement primaire, un taux de réponse de 19% et une maladie stable dans 31% des cas pourraient être atteints. Les effets secondaires toxiques étaient rares et d’intensité modérée. Une myélosuppression menaçant le pronostic vital, des vomissements résistants à la thérapie et une alopécie n’ont pas été observées.

Population pédiatrique

L’efficacité et l’innocuité du treosulfan chez les patients atteints de tumeurs pédiatriques n’ont pas été établies.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption orale du treosulfan est excellente avec une biodisponibilité proche de 100%.

Distribution

Après l’administration intraveineuse, le treosulfan est rapidement distribué dans le corps. Le Treosulfan ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 ° C), le treosulfan est transformé spontanément (non enzymatiquement) du treosulfan pharmacologiquement inactif en un intermédiaire monoépoxyde actif et finalement en L-diépoxibutane.

À des concentrations allant jusqu’à 100 μM, le treosulfan n’a eu aucun effet sans équivoque sur les activités CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 in vitro .

Élimination

La demi-vie terminale moyenne (± 1 ET) (t 1 / 2β ) du treosulfan administré par voie intraveineuse (8 g / m 2 ) est de 1,94 ± 0,99 heures, avec une élimination rénale cumulative du treosulfan inchangé d’environ 25% (5-49% ).

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë

Chez la souris, la DL 50 orale est de 3 360 mg de treosulfan / kg de poids corporel et la DL 50 intraveineuse de plus de 2 500 mg de treosulfan / kg de poids corporel.

Chez le rat, la DL 50 orale est de 2 575 mg de treosulfan / kg de poids corporel et la DL 50 intrapéritonéale de 2 860 mg de treosulfan / kg de poids corporel.

Toxicité subaiguë

Chez les singes recevant une dose subaiguë (56 – 111 mg / kg / jour), le système hématopoïétique a été endommagé. À des doses plus élevées (de 222 à 445 mg / kg / jour), on a également noté une diarrhée, une anorexie et une perte de poids marquée.

Toxicité chronique

L’administration de treosulfan à des rats pendant sept mois a entraîné une réduction de la spermiogenèse chez les mâles et des perturbations du cycle chez les femelles. Tous les autres organes étaient inchangés.

Potentiel tumorigène et mutagène

Dans le traitement à long terme avec des doses de treosulfan par voie orale, une leucémie aiguë non lymphatique a été observée chez 1,4% des patients.

Le Treosulfan, comme d’autres agents cytostatiques ayant des propriétés alkylantes, a un potentiel mutagène. Par conséquent, les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Toxicité pour la reproduction

Le triosulfan n’a pas été testé pour la toxicité sur la reproduction lors d’expérimentations animales. Cependant, lors d’essais de toxicité chronique chez le rat, une spermiogenèse retardée et l’absence de corps jaune et de follicules ont été déterminées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Médicament tel que conditionné pour la vente:

5 années

Solutions reconstituées / diluées

Les solutions préparées doivent être utilisées immédiatement.

Ne pas stocker le produit reconstitué ou dilué dans un réfrigérateur (2 – 8 ° C) car cela pourrait provoquer une précipitation. Les solutions présentant des signes de précipitations ne devraient pas être utilisées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 100 ml en verre pour perfusion incolore (verre type I ou II) avec bouchon en caoutchouc butyle et bouchon en aluminium complété par des étiquettes avec dispositif de suspension intégré.

Flacon de 100 ml en verre injecté incolore (verre type III) avec bouchon en caoutchouc butyle et bouchon en aluminium complété par des étiquettes avec dispositif de suspension intégré.

Chaque flacon contient 1 g ou 5 g de treosulfan.

Les flacons sont emballés dans des boîtes de 5.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Injection de treosulfan 1 g ou 5 g est utilisé pour la perfusion intraveineuse après avoir été dissous dans 20 ou 100 ml d’eau pour injection.

La solution reconstituée est une solution limpide et incolore.

Inspectez visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées.

Toute solution reconstituée présentant des signes de précipitations ne doit pas être utilisée et doit être détruite conformément aux exigences légales en matière d’élimination des déchets dangereux (voir ci-dessous).

Pour usage unique seulement, jeter tout contenu inutilisé.

Comme pour toutes les substances cytotoxiques, des précautions appropriées doivent être prises lors de la manipulation du treosulfan.

Directives pour la manipulation sûre des agents antinéoplasiques:

1. Le personnel formé doit reconstituer le médicament.

2. Cela devrait être effectué dans une zone désignée.

3. Des gants de protection, des masques et des vêtements adéquats doivent être portés.

4. Des précautions doivent être prises pour éviter que le médicament n’entre accidentellement en contact avec les yeux. Dans le cas où la solution entre en contact avec la peau ou les yeux, la zone affectée doit être lavée avec de grandes quantités d’eau ou de solution saline normale. Une crème douce peut être utilisée pour traiter la piqure transitoire de la peau. Des conseils médicaux devraient être recherchés si les yeux sont affectés.

5. Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par le personnel susceptible d’être enceinte.

6. Des précautions et des précautions adéquates doivent être prises lors de l’élimination des articles (seringues, aiguilles, etc.) utilisés pour reconstituer les agents cytotoxiques.

7. La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant à endos plastique jetable.

8. Utilisez des raccords Luer-lock sur toutes les seringues et ensembles. Des aiguilles de grand diamètre sont recommandées pour minimiser la pression et la formation possible d’aérosols. Ce dernier peut également être réduit par l’utilisation d’une aiguille de ventilation.

Instructions pour la reconstitution de l’injection de Treosulfan

Pour éviter les problèmes de solubilité pendant la reconstitution, les aspects suivants doivent être considérés.

1. Le solvant, eau pour injection, est chauffé à 25 – 30 ° C (pas plus haut!) En utilisant un bain-marie.

2. Le treosulfan est soigneusement retiré de la surface interne de la bouteille d’infusion en le secouant.

Cette procédure est très importante, car l’humidification de la poudre qui adhère à la surface entraîne l’agglomération. En cas d’agglomération, la bouteille doit être secouée longtemps et vigoureusement.

3. Un côté de la canule à double face est placé dans le bouchon en caoutchouc de la bouteille d’eau. La bouteille de treosulfan est ensuite placée à l’autre extrémité de la canule avec le fond sur le dessus. L’ensemble de la construction est converti et l’eau passe dans la bouteille inférieure tandis que la bouteille est secouée doucement.

Suivant ces instructions, toute la procédure de reconstitution ne devrait pas prendre plus de 2 minutes.

7. Titulaire de l’autorisation

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

11587/0002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20/01/1992

Date du dernier renouvellement: 25/04/2002

10. Date de révision du texte

02/12/2016